肾上腺素能依赖性尖端扭转性室性心动过速

(一)发病原因

既往将ADTdp分为下列三种类型：

1.Jervell-Lange-Nielson综合征(JLNS) 特点是伴有先天性耳聋，Q-T间期延长，T波异常，在紧张和应激状态下出现尖端扭转性室性心动过速(TDP)或心室颤动，甚至晕厥，猝死，系常染色体隐性遗传性疾病。

2.Romano-Ward综合征(RWS) 为常染色体显性遗传性疾病，不伴有耳聋，余与JLNS相同，Ganstorp综合征为RWS的亚型，表现为无先天性耳聋，伴血清钾降低。

3.散发型 无家族史，听力正常，其余同JLNS。

(二)发病机制

近年来认识到基因突变是其遗传基础的基本动因，ADTdp具有遗传异质性，目前已知至少有6种LQTS(LQT1～LQT6)的变异位点为常染色体显性遗传，其中5种已在染色体上定位，4种已确立相关的突变基因，JLNS属于LQT1，相关突变基因为KVLQT1，当JLNS患者的父母双亲都含有KVLQT1，并从双亲遗传获得异常基因为纯合子时，KVLQT1使心脏离子通道功能异常即钾通道调控功能异常，使心肌复极明显延迟表现为Q-T间期明显延长，属常染色体显性遗传，其基因携带者也只有在低钾等条件时才发生TDP，KVLQT1还通过编码听力元件而出现先天性听力异常及耳聋,而耳聋属常染色体隐性遗传，由于形成JLNS的条件如此特殊，所以JLNS很少见，其他各型LQT即构成RWS，所以RWS是由多种遗传缺陷所致，属常染色体显性遗传，其已知的相关基因有LQT2，LQT3(HERG)，LQT4(SCN5A)，LQT5，LQT6(KCNE4)。

缺陷基因介导细胞膜离子通道调控功能异常：SCN5A编码钠通道使Na 内向电流增加，其离子介导有可能与Cl-异常有关，KVLQT1，KCNE1及HERG编码钾通道，使K 外向电流降低，因此无论哪一种或多种基因突变均可导致K 外流减少，和(或)Na 内流增加即内向电流增大，致使动作电位2相及3相时程延长及膜电位增高，产生复极延迟及不完全，心电图表现为Q-T间期延长，TU波异常，由于这种电异常产生后除极(特别是早期后除极EAD)易达阈电位而引起触发性心律失常，表现为TDP或心室颤动，EAD与TDP的形成和维持与心肌中层M细胞也有关，心律失常的维持与折返机制有关。

JLNS多在情绪激动，精神紧张，运动及劳累导致心率增快时出现TDP，表现为发作性晕厥甚至猝死，此与交感神经张力增高，儿茶酚胺增多促使钙通道开放，Ca2 内流增多有关，因其促使内向电流增大，加重了细胞膜内外离子流的失衡，更易于产生后除极特别是EAD及触发性心律失常，有的ADTdp平时不表现出Q-T间期延长，只有当交感神经张力增高，内向电流增大更为明显时才出现，因此，将JLNS与RWS及与其并发的TDP称之为肾上腺素依赖性TDP，但也有少数ADTdp患者是在睡眠或安静状态发病(为HERG及SCN5A基因缺陷类型)，属于间歇依赖性;同时肾上腺素能神经兴奋亦能促使药物所致继发性LQTS患者TDP的发作，说明在发生机制上两型均有少许交叉。

ADTdp少见，美国每年约有3000例儿童及青少年死于本病，约2/3基因携带者发生晕厥，猝死率约为15%，发病年龄从出生后数天至50岁，TDP的首发病年龄阶段多在婴儿及儿童期，主要表现为发作性晕厥及猝死，晕厥几乎都是发生在交感神经高度紧张或张力突然变化的情况下(发作呈肾上腺素能依赖性特点)，例如剧烈运动，劳累，排便，精神紧张，疼痛，恐惧，焦虑，噩梦，声光刺激等，心率逐渐加快并出现室性期前收缩，从而诱发TDP，有时可转化为心室颤动而猝死，症状轻者意识不丧失，仅出现黑矇，眩晕，可有视力模糊，忧虑，呻吟，喊叫等，重者发生晕厥，意识丧失，抽搐，尿失禁，猝死，易被误诊为癫痫，发作后24h内常有倦怠或嗜睡，TDP或晕厥发作次数多至一天数次，少则数年1次或终生仅发作1～2次，随年龄增长，Q-T间期逐渐缩短，发作次数相应减少，JLNS伴有先天性耳聋及骨骼畸形，家族成员中可见有Q-T间期延长，不明原因晕厥发作或猝死者，临床上可将肾上腺素能依赖性TDP分为下列3型：

1.典型性

本病初为婴儿和儿童期，也可见延迟至30岁或成年期，主要特征是发作性晕厥，其原因是TDP引起，常因突然运动，恐惧，疼痛，惊吓或情绪激动诱发，呈肾上腺素能依赖性，易误认为癫痫。

2.不典型性

此型发生率比典型性高，在运动和精神紧张时U波增大并出现TDP，临床表现轻型多，常因运动试验或因室性期前收缩接受ⅠA类抗心律失常药治疗发生TDP，激发试验如运动试验和滴注异丙肾上腺素可诱发。

3.中间型

LQTS 部分患者在肾上腺素能兴奋时发生TDP，在出现心跳长间歇时也发生TDP，前者治疗用β受体阻滞药，后者治疗可用异丙肾上腺素终止TDP，另一部分人心电图有明显U波，TDP发作时没有长间歇，与体力负荷或情绪激动亦无明显关系。

1.心电图检查特点

(1)肾上腺素能依赖性TDP发作间歇期心电图特点：

①Q-T间期延长和T，U波异常：

A. Q-T间期延长：传统诊断标准为Q-T间期及QTc≥0.44s，1993年提出的国际通用诊断标准为男性≥0.45s，女性≥0.46s，为延长，本病患者Q-T间期延长通常是长期存在的，但其程度经常变化，有时可不延长，随着年龄的增大可渐有缩短，运动可使Q-T间期延长，Q-T间期的长短与突变基因的种类有关，LQTS1，LQTS2者Q-T间期多为正常，LQTS3，LQTS4者Q-T间期多为延长，在TDP发作前数秒至数分钟内，可见Q-T间期(QTc间期)明显延长，TU波明显异常，并可逐搏表现不同，逐天改变，甚至瞬息改变，TDP发作时Q-T间期大多>0.44s，少部分患者>0.60s。

B.T，U波形态异常：T波宽大，U波波幅增加，不同类型突变基因的LQTS亚型间T波形态可有不同，可表现为增宽，变尖及降低等，可出现T波电交替(即T波正向及负向交替出现)，常出现在肾上腺素能依赖性TDT发作前，而间歇依赖型TDP无此特点，可作鉴别，它亦是识别高危患者的一个重要而客观的指标，U波亦可显著增高(>0.15mV为显著U波)，亦可呈U波电交替，尤以出现QT(U)电交替更具诊断价值，TU振幅，QT电交替，可呈波动性改变，且与患者的疾病发展程度，剧烈运动及情绪激动有密切关系，复杂的TU形态变化常是严重心律失常出现的前兆。

②在发作间歇期内或Q-T间期正常时：用促使交感神经张力增加的方法，如运动试验，冷加压试验或瓦氏动作，或静脉滴注异丙肾上腺素等增加心率的措施时，可使原有的Q-T间期延长者更延长，Q-T间期正常者发生延迟，T波增大，增宽，U波振幅增加，并可诱发TDP，Kadise(1990)提出，静息时QT正常而运动时异常延长是“潜在性LQTS”的概念，说明通过对LQTS患者家族运动试验，观察T，U波的变化，对其是否发病具有一定的预测作用。

③发作间歇期内可见室性期前收缩或R-on-T室性期前收缩：基础心律多为窦性心律。

④Q-T间期离散度大：常规导联中最长与最短Q-T间期之差值为Q-T间期离散度，反映心室复极的离散度(QTd)，正常人均为89ms，LQTS患者人均为155ms。

(2)肾上腺素能依赖性TDP发作期心电图特点：发作时频率为150～180次/min，TDP可由R-on-T型(R-on-U型)室性期前收缩诱发，也可见于心室复极时间极度延长Q-T/R-R≥1时，匀齐而正常的心搏亦可落入心室异常延缓的复极期内诱发产生ADP，本型ADP没有一长一短周期的特点，这是与间歇依赖型ADP鉴别的主要依据之一。

1993年Schwarts提出计分法LQTS诊断标准，为目前国际上通用的诊断标准。

尖端扭转型室性心动过速与其他多形性室速的鉴别甚困难，主要依据其QT间期延长，U波，常无严重的器质性心脏病，有特殊的病因，常反复发作并可自行终止等特点。

此外，须与一般室速或心室颤动相鉴别，一般室速表现为一系列形态几乎固定的宽大QRS波，ST段与T波可以辨认，发生往往不会自行停止;一般室速也可由RonT室早诱发，但室早配对间距较短，室颤时无法识别QRS波及ST段与T波，发作持续即死亡。

本病应与发作性晕厥和猝死的疾病鉴别，例如应与间歇依赖性TDP，预激综合征伴极速性心房颤动，特发性心室颤动，Brugada综合征，病态窦房结综合征及癫痫等相鉴别，应除外继发性Q-T间期延长。

可出现晕厥，抽搐，阿-斯综合征及心脏性猝死等严重并发症。

(一)治疗

1.药物治疗

(1)β受体阻滞药：由于本型TDP的触发因素是交感神经性活动增高所致，肾上腺素能抑制剂可获最佳疗效。对于长期治疗或对急性发作治疗，β受体阻滞药是首选药物，常用能耐受的大剂量普萘洛尔(心得安)治疗，剂量为：1～2mg用5%葡萄糖液20ml稀释后缓慢静脉推注，若无效，再用0.5～0.75mg，每2分钟静脉推注1次，总量<5mg。注意普萘洛尔可致心衰加重、低血压、心动过缓、心脏停搏等，应在心电监护下密切观察。静注有效后口服，剂量从10mg，3次/d，逐渐增加到足量为3mg/kg。一般主张长期服用，减量时应逐渐减，不能突然停药。有报告在突然停药后可发生反跳，个别可发生猝死。大剂量普萘洛尔的耐受性个体差异较大，必须注意个体化。当耐受不了，而又未达到足量、TDP仍在发作的患者，可选用美托洛尔(Metoprolol或称美多心安，倍他乐克)，先以5mg稀释(5%葡萄糖液20ml)后缓慢静脉推注，如无效，5min后可重复1次。或用萘羟心安(Nadolol)等。普萘洛尔用后可减少本型TDP的发作次数或完全控制发作，TU异常可恢复正常，QTc间期缩短。但有的Q-T间期仍延长。用普萘洛尔治疗后病死率由73%可降低至6%。在应用β受体阻滞药时，由于剂量较大，必须很好地监测，注意不良反应的出现，及时纠正。

(2)苯妥英钠：可用于经β受体阻滞药治疗无效的本型TDP。剂量为50～100mg，用注射用水稀释后缓慢静脉推注，每5～10分钟重复1次，直至心律失常消失或累积剂量达1000mg，改口服维持量，首日1000mg，第2、3天500mg，以后300～400mg/d。严重低血压、心力衰竭、心动过缓及高度房室传导阻滞者禁用。有主张苯妥英钠(35mg)与普萘洛尔(150mg)，3次/d交替口服，也可控制发作，比单用一种药效果好。

(3)其他药物：少数病例对普萘洛尔(注射)无效，而用利多卡因或硫酸镁有效。维拉帕米、普罗帕酮仅个别有效。禁用儿茶酚胺类及延长复极的药物。

2.左侧颈交感神经切断术

对足量药物治疗无效者，可行左侧颈交感神经切断术。切除左侧星状神经节的下部及前3～5个胸节(保留星状神经节的上部，以避免发生Horner综合征)，可使病死率降低7%。手术后仍应长期服用普萘洛尔。

3.植入心脏复律除颤器(ICD)

在上述两种方法治疗无效时可用此方法。疗效显著，应及早安装。

4.同步直流电击复律

当患者TDP持续发作，药物治疗无效或有可能发展为心室颤动、猝死者，应及时行电复律终止发作。

5.对缺陷基因分类进行治疗

对LQT1、LQT2型(即KXLQT、MINK及HERG缺陷基因)患者，应以钾通道为“靶点”进行治疗，如用Nicorandil(系钾通道开放剂)、补钾、补镁治疗。螺内酯也有效。对LQT3型(相关基因为SCNSA和部分HERG)患者，应以钠通道为“靶点”进行治疗，如美西律(Mexiletine)。治疗后，LQTS3组Q-T间期、QTc显著降低，而LQTS2组无效。对于LQTS2患者，因其与细胞外钾浓度升高激活HERG钾离子通道有关，此时补充钾盐可使复极异常得到纠正。

(二)预后

当QTc间期>0.60s、心动过速、有猝死病史、普萘洛尔治疗无效等指征为LQTS的高危指征，患者预后差，年死亡率为9%，首次发病即有30%～40%的患者死亡。未接受治疗的肾上腺素能依赖性TDP有症状患者的病死率可高达71%。治疗后可显著降低。

与未治疗者相比，β受体阻滞药长期治疗者显著减少晕厥发作和降低病死率，虽然其Q-T间期并不一致地缩短。经β受体阻滞药治疗的患者，以及做过左侧颈交感神经切断术的患者，总的晕厥发生率已下降到9%，猝死率已下降到1.5%。