微小病变型肾病

中文名：微小病变型肾病

英文名：minimalchangenephrosis

别　名：类脂性肾病；微小病性肾小球肾炎或微小病变；激素敏感性NS；lipoidnephrosis；minimalchangenephriticdisease

病因：

MCN可分为原发性和继发性两类，原发性病因未明，起病可能与感染及变态反应等因素有关，现多认为是由异常T-淋巴细胞克隆介导的一种与免疫反应有关的疾病。继发性的发病可能与抗原和人类主要组织相容性复合体有关，患者常为特异性高敏体质如过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏性疾病的人群发病率明显增高。继发性的常见因素有花粉生物毒素药物(青霉胺、非甾体类抗炎药物)等致敏原及淋巴瘤等放射治疗也能引发MCN与本病有关的可能病因见表1。

发病机制：

MCN的发病机制仍不清楚，一般认为与免疫机制有关，但其他因素亦可能参与。有人认为异常的T-淋巴细胞群所产生的循环肾小球毒性淋巴因子引起MCN。因为MCN的患者患麻疹后病情可缓解。患者易于发生链球菌感染，对环磷胺和糖皮质激素治疗敏感。MCN可能的免疫异常见表2。

1.体液免疫患者容易感染，部分原因是由于血浆中IgG和IgA的下降。IgG的下降是由于尿中丢失IgG和CD4-淋巴细胞调节功能发生改变，导致B细胞的产生和成熟障碍所致。复发期间，血浆IgG和IgA下降IgM升高，而缓解期这些变化恢复正常MCN缓解后，IgG可持续维持低水平数年。体外研究提示MCN患者的B淋巴细胞受抗原刺激后，抗体形成障碍而且，MCN患者血液中抗链球菌和抗肺炎球菌抗体滴定度较其他肾小球损害肾病患者的抗体滴定度低补体激活试验和免疫复合物在MCN的病理过程中并不起作用，但在MCN患者体内的补体因子B、D和循环免疫复合物下降，激素治疗后上升，但仍低于正常人MCN容易感染与低补体血症有关。

2.细胞免疫MCN对于普通抗原引起的皮肤迟发性变态反应性下降当病情缓解后，机体对抗原的反应恢复正常。多数的研究表明相对于缓解病例，复发期T淋巴细胞有激活现象伴有白细胞介素2受体(IL-2R)、CD69和转铁蛋白受体表达上升，IL-1和IL-2的产物增加本病时总的T淋巴细胞(Leu4a+/DR+)及辅助性T淋巴细胞(Leu3a+CD4)下降而抑制性T淋巴细胞(Leu2a/DR+)上升。在某些患者可以发现抑制性T淋巴细胞被过度激活。本病活动期血液及尿液中激活的淋巴细胞产物-可溶性IL-2受体浓度均上升随着病情的缓解而恢复正常已知IL-2受体是作用于下调T淋巴细胞的增殖反应临床观察结果也证明在IL-2受体上调的同时，T淋巴细胞对有丝分裂原的反应下降。这说明本病时T淋巴细胞功能有缺陷在肾间质内经过复杂的细胞因子网络所激活的T淋巴细胞使肾小球的通透性增加在对激素有反应的肾病患者体内可以发现有抑制作用的可溶性免疫抑制因子(SIRS)而对激素抵抗的肾病患者体内却没有发现这种因子。SIRS由CD8+细胞产生其分子量为100～150kDa，能抑制T淋巴细胞对抗原的反应和B淋巴细胞介导的免疫球蛋白的产生激素可以抑制SIRS的产生。有报道认为尿中Ⅰ型可溶性HLA抗原(sHLA-Ⅰ一种由促有丝分裂原抗原和淋巴因子刺激T和B淋巴细胞产生的物质)是预测MCN对激素治疗是否有效的指标。

3.其他体液因子鉴于肾小球炎症的组织学改变以及对淋巴瘤进行治疗后蛋白尿自行消失的事实很多工作的重点放在寻找体液因子方面(表3)。人们研究了很多体液因子，如白介素、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素。一些报道认为MCN患者体内，这些因子的含量上升。其他的研究发现了一些新的因子，其抑制作用与疾病的活动相一致。用促有丝分裂原刺激患者的中性粒细胞能产生一种叫做血管通透因子(VPF)的物质。将这种因子注射到豚鼠的皮下，可引起毛细血管通透性增加在病情缓解期中性粒细胞产生的VPF量较少。作为肿瘤细胞产生的相关蛋白血管内皮细胞生长因子(VEGF)在体外具有促有丝分裂作用，在体内促进血管生长。在正常肾脏上皮细胞可检测到该因子。向动物体内注射VEGF能引起蛋白尿，在发作期用促有丝分裂原刺激患者的中性粒细胞产生一种分子量为29kDa的蛋白因子，该因子能增加肾小球基底膜含硫成分的分解含硫成分如硫酸多糖肝素在肾小球基底膜含量非常丰富，从而发挥其电荷屏障作用肾小球基底膜含硫成分的分解使其阴电荷下降屏障作用减弱导致肾小球通透性发生改变而出现蛋白尿MCN缓解期，这种由中性粒细胞产生的介质并不具有活性故尚未确定这种介质是否会导致动物产生蛋白尿用MCN患者的淋巴细胞形成的T细胞杂交瘤能产生肾小球通透因子(GPF)，能直接增加肾小球基底膜的通透性将GPF注射到大鼠体内，可诱导出蛋白尿造成足突细胞的足突消失。GPF能引起上皮细胞来源的肿瘤细胞坏死，其分子量在60～160kDa，与TNF相似因此推论是肿瘤坏死样因子。

MCN发病年龄以儿童和青少年多见，常发生于1～6岁儿童高峰在2岁。本病约占5岁以下儿童原发肾病综合征病因的90%，成人只占30%MCN发病率随年龄增加而降低国外资料表明，人群的发病率约为15/10万，而每年出现儿童新患者为2/10万～7/10万MCN男女均可发病，男女比例儿童约为2：1成年人为1∶1除一部分病例一直持续到成年外大多数儿童青春期病情完全缓解。

本病亚裔人群发病率高黑色人种发病少见，但肾病综合征的临床症状严重且对糖皮质激素治疗敏感性差，可能与遗传及环境有关。在糖皮质激素敏感的MCN患者中HLA-A1、B8、DR3DR7、DRw52出现的频率明显增高并有家族性的表现。在欧洲除外先天性肾病综合征人们发现有3.35%儿童患者，其家族成员的患病几率高于整体人群，且绝大多数是同胞患病。

1.水肿

明显水肿常为起病首要表现，患儿多为颜面水肿，成人则下肢水肿明显，阴囊水肿、胸腔积水、腹水现象也常见。出现大量腹水或肺水肿时，病人可出现呼吸困难和呼吸窘迫等症状。

2.蛋白尿

大量蛋白尿，常可为高选择性蛋白尿，以白蛋白为主，尿蛋白每天可多达10g以上。

3.低蛋白血症

血浆白蛋白常明显下降，个别病人（常见儿童）可达10g/L以下，低蛋白血症与蛋白丢失量密切相关。

4.高血脂

MCN病人可出现脂质代谢紊乱，血浆胆固醇及三酰甘油明显升高，血清可呈乳糜色，伴随高脂血症的病人往往有脂质尿。

5.血压改变

明显的低蛋白血症、有效循环血容量降低的病人可出现直立性低血压、脉搏细弱等，同时，部分病人可出现暂时性高血压。

6.血尿

约20%病人可出现镜下血尿。

7.肾脏功能改变

病人肾功能多正常，少数病人因水肿明显时可伴有肾前性氮质血症，个别病人无明显诱因可出现较严重的急性肾衰竭，称之为特发性急性肾衰竭。

实验室检查

实验室检查异常主要原因是由于尿中大量的蛋白丢失及蛋白丢失后的代偿所致，也是并发症如高凝状态继发于丢失后的代偿机制。

1.低蛋白血症本病患者血浆白蛋白通常低于25g/L少数可达10g/L以下，当血浆白蛋白降到20g/L以下时水肿更明显。血浆白蛋白的浓度是肝脏合成白蛋白与白蛋白代谢以及从胃肠道中丢失量取得平衡的结果。MCN白蛋白滤出量增加推测白蛋白漏出后，被近端肾小管重吸收、代谢。正常情况下作为肝窦状隙胶体渗透压和黏滞度下降的反应，肝脏合成白蛋白的量可增加300%，大概12g/d，而患者白蛋白的代谢率增加绝对代谢率却是下降的不过，肝脏合成白蛋白的速度赶不上从尿中丢失的蛋白量加上肾脏对白蛋白的代谢量之和。部分是因为蛋白的摄入量不足。

2.蛋白尿尿液检查可用试纸法检测粗略估计尿蛋白的量：＋相当于30mg/dl，(++)相当于100mg/dl，(+++)相当于300ml/dl，(++++)相当于1000mg/dl有人用IgG(分子量为170kD)和铁蛋白(分子量为88kD)清除比率来判断其选择性比率＜0.1为选择性蛋白尿提示小分子量的蛋白被优先漏出比率＞0.2说明肾小球的分子屏障损害明显，导致大分子的蛋白漏出。高度选择性蛋白尿是儿童MCN的特征。成人患者与其他类型的NS有重叠现象其价值不及儿童近年来的工作证实，蛋白选择性并不具有肯定的临床价值，对治疗的反应以及对预后的判断并无指导意义，故临床上已少用对于肾小球通透性来说虽然尿中的视黄醛结合蛋白和β2微球蛋白无特异性但在对激素抵抗的NS中尿中这两种蛋白的排出量较对激素敏感的NS为高尿中这两种蛋白排出量的增多，是近端小管受损害的标志提示显著的肾实质损伤，从而对激素不敏感。23%的儿童MCN会出现镜下血尿。

3.高脂血症和脂尿MCN复发期可出现高脂血症病情缓解并停用激素后高脂血症仍可持续一段时间血脂可发生一系列紊乱(表4)。尿中丢失高密度脂蛋白和性质未明物质以及肝脏门静脉胶体渗透压下降，使肝脏合成β脂蛋白增多导致高脂血症。MCN总是伴有高胆固醇血症血浆白蛋白明显降低时，才会出现高脂血症肾病患者常常有低密度脂蛋白(LDL)和级低密度脂蛋白(VLDL)的增高，有时中密度脂蛋白(IDLS)也增高。高密度脂蛋白(HDL)水平可正常但其所含有的脂类及载脂蛋白成分也不正常。或由于产生脂尿而降低卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)的活性，使HDLs成熟障碍。溶血性卵磷脂一般结合在白蛋白上抑制LCAT尿中也丢失LCAT，这样，LCAT活性降低使HDLs酯化、转移胆固醇减少，游离胆固醇增多，使脂蛋白脂酶活性降低。HDL/LDL比率下降。LDL和VLDL中脂化和非脂化的胆固醇含量增多，胆固醇合成增加胆固醇血浆浓度与白蛋白及渗透压成反比，与肾脏白蛋白的除率成正相关。胆固醇生物合成过程中的限速酶-羟甲基戊二酰COA合成酶被诱导输注白蛋白和葡聚糖能一过性增加渗透压降低胆固醇水平。MCN缓解时胆固醇逐渐正常。并不是所有的患者均有高三酰甘油血症。载脂蛋白蛋白A、B和E的合成增加。实验性肾病中，这些载脂蛋白的mRNA含量增加乳糜微粒和VLDL中三酰甘油与白蛋白的比率增高。外周组织对乳糜微粒VLDLs、IDLs和LDLs的清除率下降VLDLs转化为LDLs发生障碍。由于抑制因子(自由脂肪酸)的增加和激活因子(糖胺聚糖、ApoCⅡ)的减少脂蛋白脂酶活性下降。脂尿时尿中出现双折光脂肪体可能系含有胆固醇成分的上皮细胞或脂肪管型。

4.其他水潴留会造成血钠浓度降低。长期限钠或获得性肾上腺功能不全也会导致血钠浓度降低。高脂血症会造成假性低钠血症，应用新的实验方法后，由于高脂血症所造成的假性低钠血症已不多见，由于血小板能在体外释放钾离子，所以，血小板增多时也会造成假性高钾血症。由于甲状旁腺功能亢进和骨病有些患者离子钙浓度与低白蛋白血症不成比例转运25(OH)维生素D3浓度可正常，也可下降MCN骨病发生与否，与维生素D3-甲状旁腺(PTH)轴发病年龄病程长短复发频率及使用激素有关成人NS患者血浆甲状腺结合蛋白(FBG)甲状腺素(thyroixine，T4)、三碘甲酰原氨酸(T3)促甲状腺激素(FSH)一般是正常的。儿童患者较成人丢失更多的TBG和T3，血浆TBG和T4浓度降低，TSH浓度升高，但并不发生甲状腺功能减退有1/3的儿童会出现一过性血尿素氮肌酐升高血管内容量的减少可造成血细胞比容上升白细胞及分类正常。血小板轻度增高。肾小球滤过率(GFR)轻度下降一般较正常下降20%～30%。

其它辅助检查

肾活检：

1.光镜下肾小球很少有形态学改变毛细血管腔可扩大，但无细胞增生。反复发作病例可有系膜细胞及基质的轻度增加偶见个别废用的肾小球但不伴明显的肾小管萎缩，间质或血管改变不明显肾小管上皮细胞内可见双折光的脂肪滴，近曲小管上皮细胞可见空泡样改变。

2.电镜电镜下脏层广泛上皮细胞肿胀，足突失去原有的散在栅形融合成片状，滤孔闭塞伴上皮细胞空泡变性、微绒毛形态、蛋白吸收滴及溶酶体增加这些改变并非本病所特有，且缓解期可以完全恢复正常。研究证实皮细胞足突消失或突融合，是本病惟一的肾小球病理改变这种改变是蛋白质大量滤出造成的。如给动物注射大量能通过基底膜的蛋白质也可产生相同的足突改变其他类型的肾脏疾病，如有大量蛋白尿同样可见足突消失。

3.免疫荧光免疫荧光检查多为阴性偶见IgG和(或)IgM、IgAC3沉着。多见于少数系膜扩张，而临床表明为激素依赖型的患者。

MCN是病理学诊断。MCN常有典型肾病综合征的临床表现，即大量尿蛋白（≥3.5g/d），低蛋白血症（≤30g/L），常有高度水肿和高脂血症。病理特点有：光镜下肾小球基本正常，近曲小管上皮细胞可见脂肪变性；免疫病理检查阴性；电镜下有广泛的肾小球脏层上皮细胞足突消失，肾小球内无电子致密物沉积为主要诊断依据。

MCN病人、特别是成人MCN病人务必仔细寻找和排除如药物性、肿瘤性、感染性和过敏性等原因造成的继发性微小病变型肾病，才能诊断为原发性MCN。

MCN的明确诊断有赖于肾活检标本的病理诊断。依据病人临床表现及实验室检查（包括肾病理）结果，MCN诊断并不困难。儿童肾病综合征病人可不首先进行肾活检，即按MCN进行糖皮质激素正规治疗，但对于糖皮质激素抵抗、依赖等则应进行肾活检。在成人肾病综合征，MCN并不是主要的病理类型，依据临床表现无法判断为MCN，进行肾活检是必要的。

1～6岁的儿童首先给予试验性治疗而不行肾活检。对足量糖皮质激素不敏感的病例，尤其是成人，考虑为其他肾病时须肾活检确诊并做出鉴别。尤其要与局灶节段硬化及膜性肾病早期相鉴别FSGS早期病变多局限于皮髓交界区，肾活检检查常因穿不到该部位而难以鉴别必要时可重复进行肾活检，连续切片检查可提高诊断率。另外诊断为MCN必须排除继发病因，要与狼疮性肾炎紫癜性肾炎糖尿病肾病淀粉样变及缩窄性心包炎等引起的肾脏损害相鉴别而中老年人患者应除外淋巴瘤及其他实体肿瘤在部分病例中MCN甚至是淋巴瘤最早出现的信号应注意鉴别。

1.一般治疗

大量蛋白尿期以卧床休息为主，但应保持适度床边活动，以防止深静脉血栓形成。水肿明显的病人应予以低盐饮食。

2.利尿治疗

对糖皮质激素治疗反应差，水肿不能消退者可给予噻嗪类利尿药，常用氢氯噻嗪（双氢克尿噻），效果不好可加用保钾利尿药，如螺内酯（安体舒通）、氨本喋啶等。效果仍不好可改用襻利尿药，一般用速尿。

3.抗凝治疗

血栓、栓塞是肾病综合征的常见并发症，当血浆白蛋白<20g/L应常规给予抗凝（如低分子肝素皮下注射或华法林口服）和抗血小板聚集药物（如双密达莫或阿司匹林口服）。如证实有血栓栓塞合并症病人应尽快给予抗凝治疗（如尿激酶）。

4.急性肾衰竭治疗

少数MCN不能找到急性肾衰竭病因，可称之为MCN合并特发性急性肾衰竭。该类病人若及时给予正确处理，多数病人可望得到完全和较好的恢复。可采取以下措施：①襻利尿剂：对襻利尿剂仍有效者应予以较大剂量，以冲刷阻塞的肾小管管型；②血液透析：利尿无效，并已达到透析指征者，应给血液透析以维持生命，并在补充血浆制品后适当脱水，以减轻肾间质水肿；③原发病治疗：因其病理类型多为微小病变型肾病，应予以积极治疗；④碱化尿液：可口服碳酸氢钠碱化尿液，以减少管型形成。

5.特殊治疗

（1）糖皮质激素微小病变型肾病应用糖皮质激素治疗绝大多数病人有效且反应快，但随着病人年龄增加，糖皮质激素的有效性有下降趋势。糖皮质激素治疗MCN有效但易复发，为了减少复发，国内一般采用起始足量、缓慢减药和较长时间维持的治疗方案。近年来国内外也多采用糖皮质激素联合细胞毒药物（免疫抑制剂）治疗方案。

（2）环磷酰胺（CTX）可采用口服或静脉注射治疗方法。该类烷化药可诱导复发性肾病获得较长时间或完全缓解、并减少复发。要注意和及时治疗CTX的副作用，如白细胞总数减少、脱发、胃肠道反应、出血性膀胱炎、性腺损害等，更要避免大剂量CTX造成性腺毒性，引起男性不育和诱发肿瘤等严重的毒副作用。

（3）环孢素A（CsA）适用于激素依赖型和激素抵抗型病人。

（4）其他免疫抑制剂吗替麦考酚酯、他克莫司（FK506）也有治疗有效的报道。

与肾病综合征的其他病理类型相比，预后较好。儿童病人70%以上进入成年后没有肾功能损伤及尿检异常，90%以上成人病人可以保持肾功能正常在10年以上。

本病预防的关键是加强锻炼增强体质提高机体免疫力，儿童要注意减少去公共场所，避免交叉感染。如有感染要及时选用有效的、敏感的且肾毒性小的抗生素治疗，如有明显感染灶要抓紧去除以免感染扩散。同时要避免接触各类有毒有害物品减少变态反应性疾病的发生。已患病人应积极治疗原发病，控制并发症的发生和发展，对已出现的并发症要积极治疗，力争使病情逆转或减缓发展。