特发性血小板减少性紫癜

疾病简介

慢性ITP多发病于20~50岁之间，女性发病率较男性高2~3倍，绝大多数慢性ITP患者缺乏前驱症状或病因。本病起病隐袭、症状多变，有些病例除发现血小板减少外，可无明显临床症状和体征，多数病例的临床表现为皮肤瘀点和瘀班。

发病机制

慢性ITP起病隐袭，多数患者病因不清少数与感染有关。感染发生时，巨噬细胞上的Fc受体和C3b受体数量增多，亲和力增高，使裹有PAIgG的血小板更易被破坏。同时，细菌可直接损害巨核细胞，使血小板的产生减少。

1．免疫因素 ITP患者中，NK细胞的数目正常但其活性降低，它与ITP患者T细胞免疫功能的异常一起，导致了B细胞分泌抗体，从而引起了血小板的破坏。

慢性ITP患者血清中存在抗血小板抗体。若将慢性ITP患者的血浆输给正常人，可在1~3h内使受血者的血小板减少，如将正常人的血小板输给本病患者，结果在12~24h内遭到破坏（正常人血小板在体内存活期为8~10天）。妊娠期本病患者分娩的婴儿的血小板亦减少。多数ITP患者的血小板表面可检测到抗体，称为血小板相关抗体（PAIg），ITP患者的相关抗体的类型有IgG、IgM、IgA，大多数为PAIgG。在ITP患者，PAIgG值均明显高于正常对照者及非免疫性血小板减少性紫癜患者。PAIgG增高的阳性率可高达80%~90%，甚至100%。PAIgG增高值与血小板数及血小板寿命呈负相关。多数人报道ITP治疗后，原来减少的血小板数有所回升，而升高的PAIgG则降低或甚至降至正常，也有并不下降的。PAIgG增高的原因尚不清楚，可能为非特异性的现象。绝大多数ITP血小板表面相关免疫球蛋白为IgG，其中单为PAIgG约占70%以上，另有PAIgG与IgA或IgM同时存在。ITP患者的PAIgG亚型中以PAIgG1为多见，约94%；有些病例为PAIgG1与 PAIgG3同时存在（49%），或PAIgG1或 PAIgG4同时存在（31%），有少数病例与PAIgG2同时存在（2%），而PAIgG3或PAIgG4单独存在者甚少见。30%~70%的ITP患者有血小板相关补体PAC3的增高。一般情况下，PAC3的增高与PAIgM的增高相关。还有循环免疫复合物（CIC）与细胞免疫因素及血小板减少也有一定关系。

ITP患者的相关抗原有两类：①血小板膜分子（自身抗原）以血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb和Ⅲa为多见 ，GPⅠb较少见；②与血小板膜紧密粘附的循环分子（外来抗原）。

血小板破坏的机制是由于血小板抗体与其相关抗原结合后引起的。当血小板抗体以其Fab片段与血小板相关抗原结合后，抗体分子的Fc片段暴露，并与巨噬细胞的Fc受体结合，导致血小板被吞噬破坏。通过激活补体系统如C3裂解产物C3b附着血小板表面，与巨噬细胞C3b受体结合也导致血小板吞噬。另外，血小板破坏还与巨噬细胞的活性水平有关，所以病毒感染时血小板更易破坏。

2．遗传因素ITP曾在单精合子的双胞胎和几个家族中发现，同时还发现在同一家族中有自身抗体产生的倾向。ITP的组织相容性抗原的研究表明，ITP尤其好发于伴有HLA-DRw2抗原和HLA-DRB1*0410者，并且与治疗反应密切相关，HLA-DR4型患者对肾上腺皮质激素疗效较好，而HLA-DRB1*0410型患者对肾上腺皮质激素疗效不佳，HLA-DRB1*1501型患者对脾切除效果不佳。但是目前的研究还没有确凿的证据表明ITP的发病与特异性主要的组织相容性抗原的多态性有关。

3．肝和脾的作用 血小板来源于骨髓巨核细胞，离开骨髓腔后1/3被滞留于脾。脾也是产生血小板抗体的器官，体外培养证实慢性ITP患者脾能产生血小板特异性IgG。患者脾脏组织中的IgG量比正常对照者多5～55倍，约有0.5%～3.5%的ITP脾脏的IgG可与自身血小板或同种血小板相结合。患者脾脏每日平均所产生的抗体良比每日血小板最大结合的需要量高许多倍。目前研究结果认为，抗血小板抗体的合成首先在脾脏，骨髓和其他淋巴组织也有产生；皮质激素能抑制骨髓产生 IgG，但不能抑制脾细胞产生IgG。被抗体结合的血小板也主要是在脾破坏，其次是肝，肝破坏受体作用较重的血小板，破坏也较急剧，正常血小板平均寿命为 7～11天，患者发病期间血小板寿命明显缩短（约仅1～3天），急性型更短。血小板更新率加速4～9倍。

4．其他因素 1）雌激素的作用：慢性型多见于女性，青春期及绝经期前易发病，妊娠期有时复发，可能是由于雌激素抑制血小板生成及刺激单核-巨噬细胞对抗体结合血小板的清除能力所致；对小鼠的研究发现雌激素可明显刺激单核巨噬细胞系统的吞噬能力。2）毛细血管脆性增高可加重出血。

综上所述，本病的发生主要是由于患者血清中存在着免疫性抗体，使血小板存活期缩短，血小板破坏增加，血小板减少。在部分患者，巨核细胞也可能受到抗体的影响而发生量和质的改变。大量研究结果已证实，抗体与血小板结合后与抗原提呈细胞（树突状细胞）的Fc受体结合，后者在共剌激分子CD40与CD154的协同作用下活化，释放多种细胞因子促进CD4+T细胞增殖，同时B细胞的Ig受体识别血小板抗原并合成大量的抗血小板抗体。

临床表现

1．起病 慢性ITP以中青年女性为多见，男﹕女为1﹕3，一般起病缓慢或隐袭。急性型常见于儿童，男女比例相近，以秋冬季发病多见。约80%病人在起病前1～3周有上呼吸道感染特别是病毒感染史如：风疹、水痘、麻疹等。起病急骤，可有畏寒、发热。慢性型以中青年女性为多见，男﹕女为1﹕3，起病较隐袭、缓慢。

2．出血 出血症状相对较轻，常呈持续性或反复发作，持续发作是血小板减少，可持续数周或数月。缓解时间长短不一，可为一月、数月或熟年。主要表现为皮肤、粘膜大小不等的瘀点、瘀班，分布不均，可发生于任何部位，常先出现于四肢，尤以四肢远端多见。粘膜出血程度不一，以鼻及齿龈为多见，口腔粘膜出血、血疱次之，血尿及胃肠道出血也可见到。女性患者常以月经过多为主要表现。本病在搔抓皮肤或外伤后，可发生皮肤瘀斑，但关节和视网膜出血少见。出血症状一般与血小板计数相关。当外周血小板计数〈20×109/L，可并发严重的出血症状。在老年患者（>60岁），当外周血小板计数相同条件下，其出血严重程度明显高于年轻ITP患者。本病出血原因主要为血小板减少，此外，血小板功能障碍也可能起作用。

慢性型出血症状相对较轻，常反复发作，每次发作持续数周或数月，甚至迁延数年，很少自然缓解者，经治疗后能达长期缓解者仅10%～15%。

3．其他 出血过多、病程持续过久者可有贫血。本病一般脾不大，但反复发作者可有轻度脾肿大。

诊断

本病应根据出血症状、多次化验检查血小板减少、出血时间延长、体格检查脾不增大或轻度增大，骨髓巨核细胞增多或正常，伴有成熟障碍，抗血小板抗体增高，排除继发性血小板减少症为主要诊断标准。1986年中华血液学会全国血栓与止血学术会议对本病的诊断标准如下；

1）多次化验检查血小板减少。

2）脾脏不增大或仅轻度增大。

3）骨髓检查巨核细胞增多或正常，并有成熟障碍。

具备下列5项中任何一项者：①泼尼松治疗有效。②脾切除治疗有效。③血小板相关IgG增多。④血小板相关C3增多。⑤血小板寿命测定缩短。

对诊断是否必须有骨髓检查争议很大，美国血液学协会认为如果患者年龄小于60岁，临床表现典型就不必行骨髓检查，但对要行脾切除、或对肾上腺皮质激素治疗效果不佳者，应行骨髓检查。许多儿科医生都主张患儿在接受肾上腺皮质激素治疗前必须进行骨髓检查以排除急性白血病。另外，对临床表现不典型的患者，如表现为倦怠、无力、持续性发热、骨关节疼痛，不能解释的大红细胞症或中性白细胞减少症则必须行骨髓检查。

治疗

慢性ITP常呈间歇性反复发作，各种感染都可加重血小板的破坏，使外周血血小板计数进一步降低，出血症状加剧，因此慢性ITP患者应注意感染的预防。治疗应考虑病人的年龄、严重程度、预期的自然病程。血小板明显减少、出血严重者应绝对卧床休息，防止外伤，避免应用降低血小板数量及抑制血小板功能的药物。治疗的目的是控制出血症状，减少血小板破坏，提高血小板数量。治疗原则：①血小板数>50×10^9/L ，或>30～50×10^9/L ，无症状或仅有轻微紫癜，罕见发生重度出血，常规不需要治疗，不宜用糖皮质类固醇或静脉注射大剂量丙种球蛋白；②血小板数20～30×10^9/L 或<50×10^9/L，伴有明显的黏膜出血或潜在出血的危险因素（如高血压，胃溃疡等）者，有治疗指征，可用糖皮质类固醇；③血小板数<20×10^9/L，有明显黏膜出血或有严重威胁生命的出血患者应该立即住院，行重危护理，应用大剂量静脉糖皮质类固醇治疗，静脉注射大剂量丙种球蛋白和输注血小板；④经内科治疗4～6周，血小板数仍<30×10^9/L，有出血症状，可行脾切除治疗，亦根据血小板数作必要的术前准备；⑤ 经初步治疗（糖皮质类固醇）或脾切除后，血小板数<30×10^9/L，有活动性出血，最常推荐的治疗为静脉注射大剂量丙种球蛋白，糖皮质类固醇，副脾切除和其他适当的药物。

ITP患者的治疗选择为：第一线治疗包括口服强的松，静脉注射大剂量丙种球蛋白，抗-D免疫球蛋白及脾切除；第二线治疗为长春新碱、硫唑嘌呤、环磷酰胺、达那唑及氨苯砜。处于调研性的治疗有蛋白A免疫吸附、α-干扰素、肝素、他莫西芬、环孢菌素及联合化疗。目前常用的治疗方法如下。

（一）一般支持治疗 对急性出血严重，应注意休息，防止各种创伤及颅内出血。可用一般止血药物如安络血、氨甲环酸、止血敏、立止血等。出血严重时可输新鲜血。采血后6小时内输入为宜，可保持80%～90%血小板活力，而采血后24小时者，其活力明显下降，一般不应采用。

（二）肾上腺糖皮质激素 是治疗本病的首选药物，其作用机理为：①可能减少血小板抗体生成，抑制抗体与血小板结合和（或）阻滞单核-巨噬细胞对结合抗体的血小板清除作用，减少血小板的过多破坏和在脾脏内的阻留，使血小板寿命延长；②降低毛细血管脆性，改善出血症状；③刺激骨髓造血。对急性型和慢性型急性发作的出血症状均有一定疗效，近期有效率达70%～90%，但停药易复发。强的松常用剂量为每日1～2mg/Kg 30～60mg，分3次口服，肝功能较差或长期对强的松无效者可改用强的松龙。症状严重者可短期应用地塞米松或甲基强的松龙静脉滴注，多数患者用药后数天出血停止，约80%患者血小板数在2周内有所上升，待血小板恢复至正常或接近正常后逐渐减量，小剂量（每日5～10mg）维持治疗约3～6个月。本病用激素治疗后长期缓解者约在10%～30%，大多数病例仍反复发作。肾上腺皮质激素的疗效与血小板抗体的浓度有一定关系；抗体浓度不甚高者疗效好，浓度较高或阴性者疗效较差。

（三）脾切除 脾切除可减少血小板抗体的产生，消除血小板破坏的主要场所，是本病的有效治疗方法之一。适应症：①糖皮质激素治疗3～6个月无效；②糖皮质激素治疗虽有效但发生对激素依赖性，即在停药或减量后复发或需较大剂量（10mg/d以上）维持者；③对糖皮质激素有禁忌者，怀孕6个月以内有严重出血者；④51Cr标记血小板体表扫描脾区放射指数较高或脾与肝的比值增高者；⑤有颅内出血倾向者。目前国外有主张慢性型患者经糖皮质激素治疗2～3周血小板数不能维持正常者宜选折性脾切除。约70%病例脾切除后1周内血小板恢复正常，必须维持2个月以上者方为有效，其中2/3可达不同程度的缓解，其余病例无效。无效或复发的病例术后可再用激素治疗，部分病例仍可有效。影响脾切除疗效的因素有：术前患者血小板抗体浓度较高，留有副脾，或用51Cr标记血小板体表扫描破坏血小板主要部位不在脾脏者，老年患者。出血严重者手术死亡率高。年龄小于2岁切脾可影响免疫功能（易发生不易控制的感染）。心脏病不能耐受手术或妊娠期均不宜手术。为了保证手术顺利进行，防止术中出血，手术前后仍可用激素治疗。

（四）免疫抑制剂治疗 因非激素类免疫抑制剂除了非特异性抑制免疫反应外，还有抑制细胞生长和阻止细胞分裂的作用，所以目前一般不作首选治疗。治疗适应症：①长期使用糖皮质激素疗效不明显；②脾切除后无效或复发；③对糖皮质激素禁忌，又不适宜切脾者；④初治后数月至数年后复发的病例。通常与糖皮质激素合用。

1．长春新碱（VCR） 1.5～2mg/次，每周1～2次，静脉滴注维持6～8小时对难治型病例较好，疗效需4～6周。一般用药后1～2周血小板即回升，停药后约2～3周大多数病例又可复发；也有间歇性给药而可维持血小板不下降的报告。该药副作用为周围神经病变。

2．环磷酰胺 口服量为每日50～200mg；或静脉注射，每隔3～4周一次，每次400～600mg，一般需3～6周才获效果，血小板回升后再维持4～6周。

3．硫唑嘌呤1.5～3.5mg/Kg·d，分3次口服。一般需治疗数月后才见疗效，该药较为安全，可以长期维持治疗，但完全缓解者不多见。临床上与强的松合用，疗效更佳。

最近有人报告用西艾克（硫酸长春新碱vindestine）治疗ITP，并认为疗效优于VCR。这些药物可能有效，但都有严重的副作用，应慎用。

（五）大剂量丙种球蛋白静脉滴注 （IVIG） 主要用于对糖皮质类固醇或其他化疗无反应或有禁忌的患者，血小板<20×109/L或有潜在出血危险的患者。作用机理：阻断Fc受体；IgG制剂中抗独特型抗体阻断自身抗体结合到循环的血小板；免疫调节作用。用量为静脉滴注0.2～0.4g/Kg·d，连续5天。75%患者有血小板数增加，半数患者达到正常水平。一般3～4周内血小板数回到治疗前水平。

（六）抗-（Rh）D免疫球蛋白 作用机理：①可逆性Fc受体阻断，抗体包被的红细胞与抗体包被的血小板与脾巨噬细胞竞争性结合，减少了抗体包被血小板的清除。②免疫调节作用。③抗体包被的红细胞对脾脏的直接作用，产生脾切除样作用。用药剂量为20～75μg/Kg·d，用药后一般10天内有血小板增加反应。可用于急慢性ITP患者的起始治疗（诱导治疗3次），也用于维持治疗（7～10次），可长期应用（一年）推迟或免除脾切除，争取得到自发缓解的机会。

（七）输新鲜血及输血小板悬液 主要用于抢救危重出血、外科手术或有严重并发症。血小输入后存活时间短，且反复输注不同抗原血小板，患者体内可产生相应的同种抗体，结果可血小板输注反应与输入血小板迅速破坏而无效。

（八）其他 ①最近用达那唑（danazol）治疗难治性ITP获得某些成效。该药是一种人工合成的无男性化副作用的蛋白同化激素，其作用可能是对抑制性T细胞作用，使血小板抗体产生减少，提高血小板数量，剂量为每日200～400mg，可与皮质激素合用，1～6周出现疗效。；②血浆置换可清除抗体或免疫复合物，可在短期内迅速减少大量抗血小板抗体，提高血小板数量，适于新发作的急性型病人或严重出血病例，对慢性型可获暂时疗效。③氨肽素：成人口服量为1g每日3次，连续2个月。④脾区放射治疗。⑤氨苯砜（DPS）治疗老年ITP。其诱导缓解的机制尚不清楚，可能影响巨噬细胞介导的细胞毒性。单独应用剂量为75mg/ 日。⑥小剂量肝素 已经证实肝素可中和血小板第4因子（PF4）对巨核细胞的抑制作用，使巨核细胞的生长发育得以恢复。⑦抗CD40L单克隆抗体：能特异性抑制ITP患者自身抗体的产生，美国1997年已用于治疗SLE和ITP。⑧美罗华（抗CD20抗体）其作用机理可能是干扰了免疫发病机制，使产生血小板抗体的B细胞明显减少。应用剂量375mg/m2静脉滴注，每周一次，共4周。用药后3周血小板开始上升。用于治疗难治性ITP有效率可达50%，作用持续>6个月。⑨联合治疗：仅适用于单用类固醇、IVIG、IV抗-D无效的难治性ITP患者，治疗措施为CHOP联合化疗、长春新碱+IVIG+甲基强的松龙，对于血小板数极低的高危严重出血患者可联合用IVIG和IV抗 –D。

疾病简介

急性特发性血小板减少性紫癜（ITP）是儿童中较多见的出血性疾病。发病年龄以2～5岁之间为多，成人少见，无性别差异。通常在冬春季节病毒感染高峰期发病较多。

发病机制

急性ITP的病因未明，一般发病前1～3周常有急性上呼吸道感染或其他诱发因素，常见的有病因不明的病毒感染、水痘、风疹、麻疹、细菌性感染或新近预防接种等。

急性型多发生在病毒感染恢复期，认为是由病毒抗原引起，其发病机制可能为：①病毒抗原与相应抗体形成免疫复合物与血小板膜的Fc受体结合，促进血小板破坏；②病毒组分结合于血小板后改变了血小板结构，使其抗原性发生改变，导致自身抗体形成。直接测定血小板相关抗体（PAIg），表现急性型PAIgG含量明显增高，且大多尚有血小板相关补体C3的增高，两者呈平行关系。自身抗体也可能影响巨核细胞，导致巨核细胞生成血小板的功能受到损害。

急性ITP患者血小板表面相关的免疫球蛋白或称血小板相关抗体（PAIgG和PAIgA、PAIgM）常增高，这种增高多呈一过性。当其血小板数开始回升时，PAIg迅速下降。目前认为PAIg可能是加速血小板破坏的重要因素。

临床表现

急性ITP起病急骤，可有发热、畏寒。出血严重，通常为全身性皮肤黏膜出血。起病时先在肢体出现瘀点和瘀斑，尤以下肢为多见，瘀班大小不一，分布不均，病情严重者部分瘀班可以融合成片或形成血疤。瘀班也可以发生中心坏死性改变。口腔黏膜可发生血疱和出血。急性型严重者可突然发生广泛的皮肤粘膜出血致皮肤大片瘀班、血肿或消化道、泌尿道出血，偶因视网膜出血而失明，甚至因颅内出血而危及生命。轻型病例一般仅见皮肤散在瘀点和瘀班。急性ITP并发颅内出血者 3%～4%，其中因颅内出血死亡者约占1%。急性型病程多为自限性，一般4～6周，痊愈后很少复发。

鉴别诊断

本病一般起病急骤，病前有感染史。血小板明显减少伴出血症状。骨髓检查巨核细胞正常或增多，伴成熟障碍。血小板相关Ig增高，尤其是PAIgM。多数患者病情可自行缓解。

预后

儿童ITP大多是急性型（65%～90%），通常在3周内可以好转，病程短的数天，长的可达半年。临床上认为病程超过半年以上仍不能恢复者，应考虑为慢性型。少数ITP在自然恢复后，因某些感染性疾病而诱使本病再发。本病的死亡率约为1%，多数因颅内出血而死亡。

治疗

急性ITP的治疗效果与慢性者有明显的差异。目前已知肾上腺皮质激素对慢性型有较好的疗效；静脉注射免疫球蛋白对急性型有很好的疗效，而对成人慢性型较差；血浆置换疗法对急性型的疗效也比慢性型为好。因而急性型与慢性型的治疗方案有所不同。根据临床经验，急性ITP大多可自然缓解，病情较严重的仍应采取积极的治疗措施，争取短期内获得疗效。