不稳定血红蛋白病

不稳定血红蛋白病（unstablehemoglobindisease）是一类以血红蛋白空间构象改变及分子不稳定性为特征的血红蛋白病，呈常染色体显性遗传。分子病理学基础是基因突变。已知下列突变可造成不稳定血红蛋白：涉及血红素囊构象的突变、αβ二聚体结合部位的氨基酸替代、妨碍珠蛋白a螺旋化的氨基酸替代以及血红蛋白内部的极性氨基酸插入。80％以上累及l3链。上述任一种突变的最终结果是受累肽链不能折叠，导致发生珠蛋白变性和沉淀，形成胞内包涵体，称为海因小体（Heinzbody）。海因小体附着于细胞膜，造成红细胞变形性降低和膜通透性增加，易于在脾内破坏。

目前已发现约200种不稳定血红蛋白，但多半无临床意义。本病是一种较少见的血红蛋白病，中国有报道。 不稳定血红蛋白症溶血程度变化较大，轻者可无贫血。一般表现为慢性溶血或发作性溶血危象，后者多由发热或摄人氧化性药物诱发。除贫血外，患者还可有黄疸和脾大，如有高铁血红蛋白形成则可出现发绀。实验室检查除溶血的一般特征外，异常血红蛋白电泳检出率不高。

海因小体生成试验、热变性试验和异丙醇沉淀试验阳性有助于诊断。 治疗取决于溶血程度，轻症患者除非发生溶血危象，平时毋须治疗。重症患者可能需要长期输血支持。脾切除术仅对某些特定变异型有效，而对氧亲和力增高的不稳定血红蛋白症则非适应证，因切脾可能加重病情。脾切除后病情减轻，但海因小体数量可增加。患者应避免使用磺胺类及其他具有氧化作用的药物。

不稳定血红蛋白（UHb）是由于α或β珠蛋白肽链与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或缺失，损害肽链的立体结构或减弱血红素的结合力，形成分子结构不稳定的异常血红蛋白。这类不稳定血红蛋白易受氧化而丢失血红素，在红细胞内聚集沉淀形成变性珠蛋白小体（Heinz小体），使红细胞膜变僵硬，易被脾脏破坏，导致溶血性贫血。以往曾称为先天性变性球蛋白小体贫血。本病属常染色体共显性遗传，但不少患者无家族史。迄今已发现90种以上不稳定血红蛋白，种类虽多但总发病率较低。

各种不稳定血红蛋白的临床表现轻重不一，按其贫血程度可分为四组；

①重度溶血性贫血：常为β链氨基酸替代或缺失引起，1岁内起病，表现为慢性溶血性贫血，血红蛋白40～80g／L，网织红细胞20％～75％，切脾不能改善贫血；

②中度溶血性贫血：儿童或青春期起病，脾大，发作性黄疸，血红蛋白60～100g/L，切脾可使贫血减轻或消失；

③轻度贫血或无贫血：网织红细胞轻度增高，感染及服用氧化剂药物均可引起急性溶血发作，甚至发生溶血危象，较常见的不稳定血红蛋白如HbZürich，HbKhn属此组；

④无贫血及任何临床症状，但实验室检查可有不稳定血红蛋白检出。 多数患者在溶血发作时尿液呈深褐色或黑色，为血红素与珠蛋白肽链解离后产生的二吡咯色素尿。同时伴有高铁血红蛋白血症的患者可出现紫绀。脾切除或急性溶血期患者红细胞内可见变性珠蛋白小体，用甲紫或煌焦油蓝染色后即可显示，呈单个球形染蓝色。G6PD缺乏患者本试验也可阳性。

未切除脾脏及非急性溶血期病人，变性珠蛋白小体生成试验高于正常（新鲜血加入乙酰苯肼37℃温育2～4小时后，可诱发红细胞内生成变性珠蛋白小体）。

热变性试验（新鲜溶血液，加热50℃2小时后，如沉淀血红蛋白＞5％，提示UHb存在）及异丙醇试验（新鲜溶血液加入异丙醇37℃40分钟，UHb可产生绒毛状沉淀）是诊断本病简便、敏感并具有一定特异性的试验。血红蛋白电泳对不稳定血红蛋白检出率不高，仅HbKhn，HbSydney，HbZürich等少数不稳定血红蛋白可与HbA分开而被检出。UHb氧离解曲线异常伴有紫绀症状者，溶血液经37℃温育后高铁血红蛋白可达20％～30％。本病应与G6PD缺陷及其它血红蛋白病鉴别。对本病患者应注意防止感染和避免服用磺胺类及其它氧化型药物。急性溶血时应积极对症治疗。脾切除可使红细胞寿命延长，溶血减轻，对中度贫血患者效果较好，但对重型患者可能无效。

血红蛋白的四级结构对其运氧功能有重要意义。它能从肺携带氧经由动脉血运送给组织，又能携带组织代谢所产生的二氧化碳经静脉血送到肺再排出体外。

现知它的这种功能与其亚基结构的两种状态有关，在缺氧的地方（如静脉血中）亚基处于钳制状态，使氧不能与血红素结合，所以在需氧组织里可以快速地脱下氧；在含氧丰富的肺里，亚基结构呈松弛状态，使氧极易与血红素结合，从而迅速地将氧运载走。亚基结构的转换使呼吸功能得以高效进行。

氰化高铁法：手指血20微升；自动血细胞分析仪：静脉血1～2毫升，EDTAK2抗凝；生理情况下，人体每天均约有1/120红细胞衰亡，同时，又有1/120的红细胞产生，使红细胞的生成与衰亡保持动态平衡。多种原因可使这种平衡遭到破坏，导致红细胞和血红蛋白数量减少或增多。

不稳定血红蛋白病是由于血红蛋白分子中珠蛋白基因突变使α或β链上的氨基酸发生替代或缺失而导致分子结构不稳定的Ｈｂ。目前已发现的不稳定血红蛋白已超过１３０种，其中除极少几种外，绝大多数发生轻重不同的溶血性贫血。β地中海贫血中的α链聚合体，α地中海贫血中的ＨｂＨ（β4）和ＨｂBart's（γ4），也是不稳定血红蛋白。

本病发生贫血的原因是由于珠蛋白链中氨基酸的替代或缺失发生在能影响血红素与珠蛋白正常连结的关键部位，使珠蛋白与血红素连结减少或不能连结。失去血红素连结的珠蛋白在３７℃时很不稳定，能发生变性和沉淀，形成不溶解的包涵体，即变性珠蛋白小体，附着于红细胞膜内面。这种红细胞的变形能力差，当流经单核-巨噬细胞系统微循环时，则被扣留，附着的变性珠蛋白小体连同一部分细胞膜被吞噬掉，红细胞由于细胞膜减少而变为球形，球形红细胞和变形能力差的红细胞均易被脾脏破坏，寿命减短，发生溶血性贫血。以上为不稳定血红蛋白的常见成因。此外，在珠蛋白螺旋段上的氨基酸发生替代；α1β1接触面上氨基酸的替代和珠蛋白链上氨基酸的缺失均可使血红蛋白分子变得不稳定。

不稳定血红蛋白病为常染色体显性遗传，通常所见病例均为杂合子，纯合子者可能不能存活。有些病例没有家族史，这是由于基因自发突变的结果。

血红蛋白病的主要临床表现如下：

1.患病者面色苍白，半数左右有黄疸及肝、脾肿大，继发性者有原发疾病表现。还可能出现急性溶血，休克，血红蛋白尿，少尿等现象。

2.患病者周围血片红细胞呈小球型，表面凹凸不平，可见红细胞自身凝集、碎片，偶见红细胞被吞噬现象，常见有核和嗜多色性红细胞。

3.红细胞疾病轻者可无症状，但在服用某些药物、氧化剂、感染而诱发溶血；重者可有贫血、黄疸、肝脾肿大；

4. 部分类型可伴有紫绀。

红细胞疾病的诊断依据，可以参照以下几个方面：

1.有遗传因素，父母可为杂合子；

2.血红蛋白电泳可发现异常区带；

3.慢性溶血性贫血，网织红细胞增多，红细胞大小不均，有异形及靶形红细胞；

4.热变性试验及异丙醇试验阳性；

5.血片中可见变性珠蛋白小体；

6.弄清病因，清除病因，如疟疾引起的红细胞破坏需待根治疟疾后才能纠正；

7.诊断诱因，去除诱因：如冷抗体型AIHA病人应特别注意防寒保暖。

治疗注意事项：

1.遗传性疾病无根治疗法；

2.反复溶血者，可给予口服叶酸；

3.有感染源者，应及时控制感染；

4.急性 溶血发作时，需要输血治疗；

5.避免服用氧化性药物。

用药原则：遗传性疾病无根治疗法，根据病情可以给予对症和支持疗法，应避免使用能诱发生成自由基的氧化性药物。

辅助检查：

1.基本检查一般可以确诊，为排除其他有关疾病可 选检查框限“Ｂ”、“Ｃ”；

2.遗传性疾病应进行家系调查，亲属中有同样表现对诊断有极大帮助； 3.对将来开展产前诊断和优生优育，可推荐到专门实验室做进一步检查。

疗效评价：

1.完全缓解：临床症状消失，Ｈｂ达到正常或接近正常水平；

2.有效：临床症状改善，Ｈｂ含量升高； 3.无效：治疗前后临床症状及血象均无明显变化。

异常血红蛋白不下数百种，在人群中每千人中都会发现几例，其中多数并无任何病状，有些类型病情也较轻微，仅有极少一些类型病情严重，甚至可以危及生命。

正常血红蛋白参考值为成年男性：120～160g/L；成年女性则为：110～150g/L；新生儿：170～200g/L；儿童：110～160g/L

很多异常血红蛋白病患者经过治疗都能恢复到以上标准，因此，对于大多数异常血红蛋白症患者，应该尽量减少其心理负担，鼓励患者正确对待人生。

对于有严重临床表现的患者，应该劝告避免生育，如病人坚持要求生育，应推荐到专门不稳定血红蛋白病实验室进一步检查，鉴定变异类型，进行产前诊断，以确保真正做到优生。