类风湿性关节炎的肾损害

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性、系统性炎性疾患，一般认为是遗传、感染等因素诱发机体的自身免疫反应而致病。主要表现为双侧对称性手指关节肿痛伴晨僵，病久可致关节畸形及功能障碍，主要死亡原因为感染、心血管病及肾损害。死于肾衰竭者占20%。

本病病因尚未明确。可能与感染因子(如EB病毒，支原体等)和遗传易感性有关。人类白细胞抗原(HLA)-DR4阳性者发病率较正常人高3～4倍。HLA-DR4部分氨基酸排列与病原体(EB病毒)有相似基因片段。所以HLA可作为病原体的受体或自身抗体的受体，受到免疫损伤，刺激B淋巴细胞产生类风湿因子(IgGFc段的抗体)。IgG类风湿因子与自身抗原结合形成原位或循环免疫复合物，激活细胞免疫，释放大量细胞因子(如IL-1，IL-6，肿瘤坏死因子TNF-α等)，引起关节滑膜炎，逐渐破坏关节软骨，致骨质疏松，骨质破坏，韧带硬化最终关节畸形、废用类风湿关节炎并血管炎者，其血中可查到人类白细胞胞质自身抗体(ANCA)，主要为核周型P-ANCA鶒，推测RV发病与免疫复合物及P-ANCA有关后者引起细胞免疫损伤。

Voskuy分析69例RV与138例单纯类风湿关节炎患者，提示RV的高危因素为：

1.男性。

2.血清类风湿因子阳性。

3.关节破坏。

4.皮下结节。且多数有关节外症状、指甲皱裂等1年以上才诊断RV。而Guedes从1981～1994年，共观察420例类风湿关节炎病人，66例(16%)有皮下结节，5年后易发展到眼、口干燥，易发展至血管炎，全身损害更重。但有2例长期静止的类风湿关节炎病人出现血管炎(溃疡性角膜炎)表现。多数认为血中循环复合物增加，类风湿因子升高者易发生血管炎，可侵犯大、中、小血管主要累及中、小动静脉及毛细血管，引起全层动脉炎。推测肾的系膜细胞有清除循环免疫复合物的功能，从而激发系膜损伤引起肾小球肾炎。

发病机制：

由于RA病人中可由不同原因引起多种类型不同的肾损害各型肾损害发病机制也不相同，多数机制不明了。

RA起病多样可隐匿起病，也可急性发作，多呈慢性波动经过，且为多脏器受累。常见关节损害的主要表现为对称性侵犯性关节滑膜炎。患者常有关节肿胀、疼痛、僵直、关节活动障碍。以近端指间关节、掌指关节、腕关节受累为主，其次是膝、肩、踝、髋关节。血清中类风湿因子阳性者易在起病2年内发展到关节破坏健康搜索65%～70%呈进展性关节变形、功能障碍，15%～20%为发作性，10%可长期缓解。

关节外症状主要是由于血管炎及血管周围炎引起。15%～25%的患者在关节隆突位出现大小不等的皮下结节健康搜索，黏附于骨膜、肌腱或腱鞘上，常对称出现。皮下结节可持续存在数月或数年；皮肤可出现水疱、紫癜多发性丘疹等。眼部表现主要为眼口干燥、巩膜炎葡萄膜炎、视网膜炎溃疡性角膜炎。要注意除外治疗药物毒性引起的眼部表现，如激素可引起眼压增高和白内障少数病人周围神经病变神经或肌肉组织活检示坏死性血管炎，常出现感觉减退和运动障碍，中枢神经受累时可引起急性或慢性脑梗死或出现偏瘫。

肠血管炎的腹部表现为肠缺血、腹绞痛、血便，甚至肠穿孔。有时误诊为阑尾炎但术后病情仍恶化，阑尾病理显示肌活检示系统性血管炎，经用免疫抑制剂后病情可缓解。1例15岁男孩，类风湿性关节炎1年后出现多发性单神经炎、皮下梗死肺渗出、胰腺炎、小肠出血，死于弥散性血管内凝血(DIC)。肾脏的表现为镜下血尿、蛋白尿可伴高血压，15%有肾功能损害。用敏感的放射免疫法检测44例类风湿关节炎健康搜索的24h尿蛋白、IgGα微蛋白，55%有蛋白尿定量异常，其中药物治疗和血管炎引起占25%余75%无原因早期肾穿刺是鉴别血管炎及原发类风湿关节炎肾损害淀粉样变、药物性间质性肾炎的有力指标。肺部表现为胸膜炎肺泡炎肺间质纤维化、肺结节胸腔积液检查显示蛋白增加，糖下降，LDH升高，PH呈酸性，发现单核细胞及中性白细胞心脏表现为心包炎、心肌炎心内膜炎，冠状动脉炎及栓塞可引起急性心肌梗死。

临床分类

RA伴有肾脏损害的确切发生率还不清楚，据估计约50%的病人尿常规异常和(或)肾小球滤过率下降。RA病人中可见多种不同的肾脏损害，即可以是疾病本身所引起也可以是治疗疾病的药物所引起最常见的肾脏损害可以有以下几种类型：

1.免疫复合物性肾炎 由于RA是健康搜索一免疫复合物介导炎症疾病，故可以引起免疫性肾小球损害。主要有：(1)系膜增生性肾炎：较常见常表现为RA伴轻度血尿和(或)蛋白尿肾活检可见系膜损伤和增生性肾炎系膜区有IgMIgA、IgG、C3沉积。(2)膜性肾炎：可由治疗药物引起，但也有作者发现RA患者在接受治疗前已有膜性肾炎的临床、病理损害(3)弥漫增生性肾炎：不常见。(4)坏死性新月体性肾炎：此型肾炎可以发现IgGIgA和C3仅在坏死部位沉积，或全部阴性但可见新月体形成临床表现有血尿、蛋白尿肾功能迅速减退。

2.坏死性血管炎 系统性坏死性血管炎系RA严重合并症，多见于有明显关节畸形皮下结节血清C3下降及类风湿因子高滴度的患者。其中15%病人伴有肾损害。临床表现有血尿、蛋白尿、严重的高血压和进行性肾功能衰竭。病理检查可见中、小动脉有坏死血栓和单核细胞浸润。肾脏损伤主要有肾小球坏死新月体形成和免疫复合物沉积。

3.肾淀粉样变长期、严重的类风湿关节炎(RA)病人中伴发淀粉样变性病占20%～60%。主要病变为肾小球和肾间质有AA淀粉样物质沉积临床表现可有蛋白尿、肾病综合征和慢性肾衰竭，以肾小管受累为主者，可出现肾小管酸中毒、肾性尿崩症。

4.治疗药物引起肾损害(1)金制剂和青霉胺在治疗HLA-DR3阳性的RA病人时易引起肾损害，较常见的肾损害为膜性肾炎。此外，金制剂尚可引起微小病变型肾病及急性肾小管坏死；青霉胺可引起微小病变型肾病及新月体肾炎。(2)非甾体抗炎药(NSAIDs)可引起急性肾小管坏死、急性间质性肾炎微小病变型肾病，长期、大剂量使用可致慢性间质性肾炎和肾乳头坏死。 流行病学： 类风湿关节炎健康搜索是一种确切病因未明的自身免疫失调疾病我国发病率0.32%～0.34%，低于欧美国家，白人发病率为1%～2%。表现为慢性侵犯性滑膜炎。类风湿关节炎合并血管炎(rheumatoid arthritis vasculitis RV)，是类风湿关节炎的严重并发症，也称为恶性类风湿关节炎。国外统计RV年发病率为12.5/100万。临床类风湿性关节炎患者诊断RV者4.3%，但尸检高达22.4%有系统性血管炎。血管炎累及全身，有多系统损害表现健康搜索，在肾脏主要表现为局灶节段坏死性肾小球肾炎伴新月体形成。

1.尿液检查

仔细的尿检分析也是区分不同类型肾脏损害的另一重要手段。膜性肾病及继发性淀粉样变为非炎症性典型呈中至重度蛋白尿伴不很活跃的尿沉淀物及相对正常的血肌酐浓度。相比较，局灶性肾小球肾炎及类风湿血管炎通常会出现较活跃健康搜索的尿沉淀物(红细胞、白细胞及其他细胞颗粒管型)而镇痛药所引起的肾病通常与较温和血尿沉淀物，肾乳头坏死所引起的肋腹痛及慢性肾衰相关。肾小球基底膜变薄通常与无症状性镜下血尿相关。然而临床与病理的关联并不是绝对的，为了明确诊断有些病人仍需进行肾活检。

2.血液检查

(1)血清类风湿因子(RF)：有IgG、IgM、IgA3种RF。目前所用的乳胶凝集法，检测的是IgMRF，活动期50%～80%阳性，缓解期阳性率低(2)活动期C反应蛋白阳性血沉增快。(3)血清ANCA：部分RV患者可有P-ANCA阳性，靶抗原为MPO或其他抗原。(4)关节液检查：细胞数2000～75000/mm3以中性粒细胞为主，黏度低，糖可下降。

1.关节X线片 Ⅰ期：骨质疏松；Ⅱ期：关节间隙狭窄；Ⅲ期：骨质齿样破坏；Ⅳ期：关节半脱位，纤维性和骨性强直鶒。

2.组织活检皮肤肌肉神经活检示坏死性全层血管炎伴单核细胞浸润，管腔狭窄、阻塞。

3.动脉造影 可显示狭窄或阻塞的血管，但无特异性。4.肾穿刺病理 局灶节段坏死性肾小球肾炎(FSNGN)伴新月体形成，可有免疫复合物IgGIgM、IgA沉着。另外可有与类风湿免疫反应有关的微小病变、系膜增生、膜性肾病以及炎症相关淀粉样变。药物相关间质性肾炎应当除外 >免疫球蛋白A >免疫球蛋白G >免疫球蛋白M >抗细胞胞质抗体 >残气量 >类风湿因子 >血沉

本病常导致多脏器受累其主要并发症是关节破坏变形，关节隆突位出现大小不等的皮下结节，中枢神经受累引起急性或慢性脑梗死或出现偏瘫。肠血管炎引发肠缺血、腹绞痛、血便，甚至肠穿孔。患者出现多发性单神经炎皮下梗死肺渗出、胰腺炎、小肠出血，严重肾功能不全鶒，多死于弥散性血管内凝血(DIC)。

1.有类风湿关节炎表现。2.出现更严重系统性损害 皮下结节、皮肤溃疡、溃疡性角膜炎心包炎、心肌炎、胸膜炎、肺炎、小肠梗死、多发性单神经炎、肾损害等。3.皮肤活检显示 坏死性全层血管炎伴单核细胞浸润。4.肾病理显示局灶节段坏死性肾小球肾炎(FSNGN)伴新月体形成鶒，免疫荧光可有IgG、IgM、IgA沉着。

1.原发性血管炎(结节性多动脉炎、微型多动脉炎、韦格纳肉芽肿) 临床表现及肾病理与RV相似但肾病理免疫荧光阴性。ANCA阳性率高，韦格纳肉芽肿为CANCA，抗PR3阳性，微型多动脉炎为P-ANCA，抗MPO阳性。2.系统性红斑狼疮 除有多系统损害之外，还有血清免疫学异常：C3下降，抗核抗体阳性，抗ds-DNA、抗smith抗体阳性鉴别不难3.痛风 可有关节肿痛，多侵犯跖趾关节，高蛋白饮食后易发作，自限性。侵犯肾脏早期为间质性肾炎，晚期为肾硬化可表现蛋白尿、血尿、尿毒症。可伴痛风石、肾结石。但无多系统损害

1、治疗

本病主要是针对RA本身的治疗。对用药前有肾损害者，应及时、合理地应用抗风湿药物治疗；用药后导致的肾损害，应及早停药，调整治疗方案；对严重肾损害者，则行血液净化治疗。

1.类风湿性关节炎的治疗 目前尚无根治RA的良策，但早期诊断、早期治疗、合理用药有可能控制病情的进展，改善患者的生活质量。关于RA的治疗药物主要分为三大类。

(1)非甾体类抗炎药(NSAIDs)：为一线药物，通过抑制环氧化酶、减少前列腺素合成来减轻关节肿痛，但不能抑制病程的进展。常用的一线药物有：

①阿司匹林：2～6g/d，每隔4～6小时1次，饭后服用。

②吲哚美辛：25mg/次，3次/d，口服。

③布洛芬：0.8g/次，3次/d，口服。

④萘普生：0.2～0.3g/次，2～3次/d，口服。

⑤吡罗昔康(炎痛喜康)：每次20mg，1次/d口服。

(2)慢作用抗风湿药：为二线药物，能抑制病程的进展，但作用较缓慢。

①改变病情药：

A.金制剂：有口服和注射两种，最常见的口服金制剂为金诺芬，用法：初始剂量3mg/d，于早饭后服，2周后增至6mg/d。如服6个月后疗效不明显，可增至9mg/d，分3次口服，若此量连服3个月效果仍不明显，应停用。金诺芬起效后可以长期使用。

B.青霉胺：一般开始时1次/d，125～250mg，口服；然后每个月增加125mg，直至500～750mg/d，甚至1000mg/d。多数用药3个月左右见效，症状改善后，用小剂量维持。

C.柳氮磺吡啶：初始1次/d，0.5g，口服；每周加量0.5g，逐渐加至1.5～3.0g/d，分3次口服。一般用药后1～2个月即可起效，若连续6个月无效，则停用。

D.抗疟药：最常用的抗疟药有两种，即氯喹和羟氯喹，常用剂量为：羟氯喹6mg/(kg•d)，氯喹4mg/(kg•d)。若服用4～6个月无效，应停用。

②细胞毒药：

A.甲氨蝶呤：是当今治疗RA疗效最满意的慢作用药，尤其是在与另一慢作用药物联合应用时。常用剂量：5～10mg，每周1次，口服或注射。一般在用药1～3个月后即可起效，可持续应用5～6年以上。

B.环磷酰胺：常用剂量为口服100～150mg，1次/d，或静脉注射，每周2次，200mg/次。一般用药累积总量不超过8～12g。

C.硫唑嘌呤：初始1～1.5mg/(kg•d)，口服；以后增至2～2.5mg/(kg•d)。一般3～6个月起效。

D.环孢素：初始剂量为2.5mg/(kg•d)，渐增至5mg/(kg•d)。

③中药：雷公藤总甙片20mg，3次/d；昆明山海棠片3～6片，3次/d。

(3)糖皮质激素：为三线药物，具有抗炎、控制症状的作用，但不能阻断RA的病程进展和破坏。值得指出的是，所有的抗类风湿药物都有一定的毒副作用，长期应用会出现较严重不良反应。有人分析RA病人死亡原因中12.5%～25%是与药物毒性有关。

目前主张RA一旦确诊，应立即使用慢作用抗风湿药。对用药前有肾损害者，可考虑开始即予联合疗法，具体联合方案的设计必须合理，其原则是选择作用机制不同的药物使其疗效相同或相加，而毒副作用无相加或放大。目前国内使用较多、效果较满意的药物组合是甲氨蝶呤+金诺芬、甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤+雷公藤、甲氨蝶呤+羟氯喹。关节肿痛较明显者，可加用非甾体类抗炎药(NSAIDs)，待症状控制、慢作用药物起效后停用。要避免两种NSAIDs并用。有下列情况者避免使用NSAIDs：

①年龄大于60岁。

②应用利尿剂、β受体阻滞药、氨基糖苷类抗生素时。

③动脉硬化。

④肾脏低灌注状态。

对症状明显、NSAIDs无效而慢作用药未显效时可短期(2～3个月)、小剂量(强的松7～10mg/d)使用糖皮质激素，慢作用药一旦起效即减少激素用量并逐渐撤除。对大量蛋白尿、肾病综合征者，用环磷酰胺和中等剂量激素[泼尼松0.5～1mg/(kg•d)]治疗，可获得较好的疗效。对坏死性血管炎、坏死性新月体肾炎的治疗详见有关章节。

2.继发肾淀粉样变的治疗 应积极治疗原发病。细胞毒药物如甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢素等对RA合并肾淀粉样变治疗有效，秋水仙碱、抗疟药也有一定效果。有报道二甲亚砜(DMSO)治疗(口服或静脉注射5g，3次/d)对部分RA所引起的继发性淀粉样变可明显减轻关节肿痛，使关节活动好转，血中SAA及C反应蛋白浓度降低；研究还显示可减轻肾间质炎症反应，改善肾功能。另有报道，大防风汤治疗RA伴全身淀粉样变及肾功能障碍有效。在上述药物治疗同时，亦可进行血浆置换治疗。糖皮质激素对肾淀粉样变疗效不佳，要慎用。

3.药物性肾损害的治疗

(1)金制剂治疗中，一旦出现蛋白尿，伴或不伴血尿，应立即停药，大部分患者可以缓解。金制剂诱导的膜性肾炎病程不一，有可能停药数月后，蛋白尿才消失。有肾病综合征者，可以用糖皮质激素治疗。

(2)继发于青霉胺治疗的蛋白尿常出现在开始治疗后的4～18个月，当其用量大于500mg/d时。更易出现蛋白尿。及时停药，蛋白尿可以消失，少数病人可以持续1年以上。出现肾病综合征者，用糖皮质激素治疗。

(3)对长期、大量使用NSAIDs者，应定期检查尿常规和肾功能，并注意询问夜尿情况，以便早期发现肾损害，及时停药，纠正水电解质酸碱失衡，病情可望得到改善。

4.严重肾功能不全的治疗 可以行血浆置换、血液透析、肾移植，但肾移植成功率低于其他原因引起的肾衰竭，感染率高，且移植1年后，移植肾又可再发淀粉样变性，故临床上需慎重考虑。

2、预后

本病预后差。并有神经系统损害者5年生存率为57%。完全缓解53%，复发率25%。

类风湿关节炎是一种以关节炎症为主的全身性的疾病，类风湿关节炎肾脏损害主要有慢性炎症和治疗类风湿关节炎的药物毒性所致；虽然目前类风湿关节炎确实的病因不明，不过应该具备预防胜于治疗的概念，有效预防类风湿关节炎即可防止本病肾损害的发生。

1、加强运动、锻炼体魄 经常做体操、练气功、打太极拳或散步等有氧运动，就能增强抵抗力减少生病。

2、避免受到风寒、防止潮湿环境 尽可能不要受凉、淋雨或受潮，例如不要穿已湿的衣服、鞋子或袜子，不要住太过潮湿的地方，不要暴饮冰水等。

3、避免过度疲劳除了饮食有节之外，应当尽量让自己不要太过劳累，使身体产生疾病，懂得适度的工作和休闲。

4、保持心情愉悦 类风湿关节炎的患者有时候是因心理上或精神上受到刺激、过度悲伤而罹患此症，所以调节心情十分重要。

5、预防和控制感染 类风湿关节炎常于患有扁桃体炎、鼻窦炎或是龋齿等感染后发生，所以应预防各种疾病感染，一旦出现应早期治愈。

有些食物则益于缓解关节炎症状，如蔬菜、水果可以满足人体对维生素、微量元素和纤维素的需求，同时具有改善新陈代谢的功能，可起到清热解毒、消肿止痛作用，从而有助于缓解关节炎症状。譬如山药、扁豆、豆腐、芹菜、苦瓜、丝瓜和香菇、黑木耳等食物，均有助于缓解局部的红肿热痛等症状。