小儿原发型肺结核

(一)发病原因

原发性结核病是结核杆菌首次侵入机体所引起的疾病，结核杆菌有4型：人型，牛型，鸟型和鼠型，而对人体有致病力者为人型结核杆菌和牛型结核杆菌，我国小儿结核病大多数由人型结核菌所引起，结核杆菌的抵抗力较强，除有耐酸，耐碱，耐酒精的特性外，对于冷，热，干燥，光线以及化学物质等都有较强的耐受力，湿热对结核菌的杀菌力较强，在65℃ 30min，70℃ 10min，80℃ 5min即可杀死，干热杀菌力较差，干热100℃需20min以上才能杀死，因此干热杀菌，温度需高，时间需长，痰内的结核菌在直接太阳光下2h内被杀死，而紫外线仅需10min，相反在阴暗处可存活数月之久，痰液内的结核菌如用5%的石炭酸(苯酚)或20%漂白粉液消毒，则需24h方能生效。

(二)发病机制

1.传染途径

(1)呼吸道感染：又称飞沫感染，是最常见的一种传染途径，主要是以吸入结核杆菌的飞沫或浮游于空气中带有结核菌的尘埃进入肺内，产生肺部原发病灶。

(2)消化道感染：多因饮用未消毒的患结核病牛的牛奶或吃入被结核杆菌污染的食物或与结核病人共用食具等都可使结核杆菌进入消化道，引起咽部或肠道原发灶，目前我国的鲜牛奶均经消毒处理，因此牛型结核杆菌感染很少。

(3)经胎盘及皮肤黏膜感染：经胎盘传染可致宫内感染结核病，多在产后发现，其母亲在产前有活动性肺结核或粟粒型肺结核，先天性肺结核虽已很罕见，但我们曾见到2例均在出生时发现血行播散性肺结核，1例其母亲在产前有空洞型肺结核，1例有粟粒型肺结核。

2.发病机制

结核杆菌通过呼吸道到达肺内，在毛细支气管和肺泡内生长，引起结核性细支气管炎，继而形成结节或结核性肺炎，原发灶可发生在肺的任何部位，但大多在肺的上叶或中部，下叶的上部，以右肺为多见，常靠近胸膜，在原发感染过程中结核菌经淋巴管到达局部淋巴结，引起气管旁或支气管旁淋巴炎，当气管旁或支气管旁淋巴结病变继续发展，甚至穿破气管支气管壁而形成气管内结核，侵蚀，压迫，若淋巴结干酪物质破入气管，可引起肺部播散性病变。

3.免疫机制与发病

小儿初次接触到结核菌后是否发展为结核病，主要与机体的免疫力，细菌的毒力和数量有关，结核菌素试验阴性的小儿，初次与结核菌接触后，当结核菌侵入体内，激活了T淋巴细胞，使其大量增殖，2～10周后机体对结核菌及其代谢产物发生迟发型变态反应，此时作结核菌素试验，则可转为阳性，同时机体也产生了免疫力，体内T细胞被致敏后再遇相应抗原或与吞噬了结核菌的巨噬细胞接触后，则释出各种淋巴因子，例如巨噬细胞移动抑制因子，巨噬细胞活化因子等可使巨噬细胞聚集在结核菌周围，巨噬细胞活化因子可增强其吞噬和杀灭结核菌的能力，淋巴毒素也可杀灭结核菌，并在其他免疫机制的参与下，使病灶局限，由此可见，在结核感染过程中，有细胞免疫参与，所以感染结核后，机体既产生了变态反应，同时也获得了一定的免疫力，部分儿童，特别是婴幼儿，由于免疫力较差，如多次接触大量毒力较强的结核菌后可直接发展为原发型肺结核，甚至粟粒型结核，大多数的小儿经过初染后，机体获得了特异性免疫力，一般不易发病，但由于小儿对结核菌是普遍易感的，为提高机体对结核杆菌的特异性免疫力，较有效的措施是接种卡介苗。

4.小儿原发结核病的特点

(1)组织器官对结核杆菌高度的敏感性即全身各个组织器官对结核杆菌处于高度敏感状态，表现为：

①肺内病灶周围广泛炎症反应。

②皮肤及黏膜呈非特异性反应，如疱疹性眼结膜炎，小腿结节性红斑，瘰疬病容等。

③关节可呈一过性关节炎，又称结核性风湿热。

④浆膜渗出性病变，表现为多发性浆膜炎。

⑤结核菌素试验呈强阳性反应，以上表现往往先于肺结核病变的出现，应及时加以鉴别。

(2)淋巴系统广泛被波及全身淋巴结可肿大，日久可形成粘连，质变硬或干酪坏死倾向，成为慢性结核中毒症及播散的原因之一，淋巴结穿刺或活检可发现结核病变及结核菌，胸腔淋巴结可肿大，X线检查时可发现气管旁及支气管旁淋巴结肿大，为小儿常见原发型肺结核的病型，肠系膜淋巴结也可波及发生病变。

(3)有全身播散倾向：易发生淋巴及血行播散，故血行播散型肺结核病，结核性脑膜炎等在年幼儿中多见，早期皮肤可见到粟粒疹，日久出现瘰疬也不少见。

(4)愈合方式：以钙化而告终。

起病轻重不一，轻者可无症状，常在体检做胸部X线检查时被发现，或有轻度的结核中毒症状，如低热，轻咳，纳差，消瘦，盗汗，疲乏等，也有呈急性发病，有高热，咳嗽，酷似流感，肺炎，或出现皮肤黏膜过敏表现，在年幼儿，当肿大的淋巴结压迫气管，可出现压迫症状，若压迫喉返神经引起声音嘶哑。压迫气管交叉处可出现百日咳样咳嗽。若支气管受压可出现不全性梗阻或完全性梗阻，而引起局部肺气肿或含气不良，甚至肺不张。压迫静脉可致胸部表面一侧或双侧的静脉网有怒张。当肿大的淋巴结压迫侵蚀气管引起淋巴气管瘘时也可出现刺激性咳嗽。

实验室检查

1.涂片与培养

从痰，胃液，脑脊液及浆膜腔液中找到抗酸杆菌是诊断结核病的重要手段，但阳性率低，仅20%～30%，对婴幼儿，可于清晨空腹抽吸胃液，采用厚片法或荧光染色法查结核菌，其阳性率可高于一般方法，此外，尚可将上述标本接种豚鼠作结核菌培养，结核菌生长缓慢，4～6周后才出现典型病理改变，近年来应用的Bactec460快速培养鉴定系统，采用有放射性营养物(14C棕榈酸)为底物的7H12分枝杆菌培养基，结核菌生长期可缩短至1～3周，检测结核杆菌需9天，可鉴别结核杆菌与非结核分枝杆菌，药敏试验另需3～5天，1991年应用双相培养技术Rocheseptichek-AFB系统快速分离结核杆菌，可在2～4周出报告，抗酸菌L型菌是细胞和菌落形态的一种变异，用常规方法难于培养，抗酸染色不易被发现，国内应用改良的胰胨大豆蛋白琼脂培养基(TSA-L)，快速蛋白胨琼脂牛血清培养基，羊血培养基分离培养L型结核杆菌，1998年报道在260例复治，难治肺结核病人中培养出L型结核杆菌，阳性率29.6%。

2.结核杆菌抗体检测

过去用天然抗原PPD等检测抗体(PPD-IgG，PPD- IgM)，敏感性及特异性均差，近十余年来由于制备了结核杆菌的纯化或半纯化的抗原，使结核杆菌特异性抗体检测有了显著进展，目前常用的抗原有半纯化的结核杆菌抗原5，抗原6，AOO抗原;半纯化的糖脂抗原如糖脂SAGA1，B1和C，酚糖脂(PGL-Tb1)，脂阿拉伯甘露聚糖(LAM)抗原，硫脂类(SL-Ⅰ，SL-Ⅳ)，TB-C-1抗原，脂多糖(LPS)等;纯化的抗原有结核蛋白抗原(38kDa，30/31kDa，71kDa，45kDa，14kDa，19kD3a结核杆菌抗原)，重组38kDa结核蛋白。

(1)酶联免疫吸附试验(ELISA)：用于检测结核病人血清，脑脊液及浆膜腔液中的抗结核抗体，可作为辅助诊断指标，应半纯化抗原的ELISA的敏感性为65%～85%，对痰涂片阴性的肺结核敏感性为53%～62%，对肺外结核病敏感性为34%～40%，特异性95%，应用38kDa纯化抗原的ELISA检测抗体，敏感性为73%，对痰涂片阴性的肺结核敏感性为70%，特异性98%，应用抗原5的ELISA检测结核性脑膜炎患者脑脊液中特异性抗体，敏感性70%，特异性100%。

(2)酶联免疫电泳技术(ELIEP)：是将ELISA与电泳结合起来的一项免疫技术，是各种结核病辅助诊断的血清学方法。

3.结核杆菌抗原检测

应用ELISA，乳胶凝集试验，反向被动血凝试验等方法检测体液中的结核杆菌抗原，如应用ELISA方法检测脑脊液中的结核杆菌34kDa细胞浆蛋白(抗原5)以诊断结核性脑膜炎，敏感性80%，特异性100%，用双抗体夹心ELISA方法检测脑脊液，腹腔积液，胸水中的结核杆菌43kDa免疫显性抗原，敏感性100%，特异性96%，应用协同凝集试验测定脂阿拉伯甘露聚糖抗原，敏感性85%～90%，特异性93%，应用免疫印迹技术(Western blot)检测结核杆菌抗原，敏感性89.7%，特异性95.7%，对肺外结核，痰涂片阴性肺结核病有诊断意义。

4.结核杆菌结构成分测定

应用气相色谱-质谱分析的方法，检测血清，脑脊液中结核杆菌的菌体结构成分，即结核硬脂酸(10-甲基十八烷酸)，具有较高的特异性及敏感性，应用频率脉冲电子捕获气相色谱法测定脑脊液中结核杆菌的羧酸，敏感性 95%，特异性91%，但所需设备及技术复杂，昂贵。

5.分子生物学检查

(1)DNA探针分子杂交：DNA探针方法检测临床标本的敏感性不高，标本中细菌数1万/ml时才呈阳性，用吖啶酯(acridinium ester)标记的基因探针技术及化学发光测定系统取代酶标显色系统，可提高敏感性，能鉴定多种分枝杆菌，快速检测结核杆菌，应用细菌荧光酶检测杂交信号，可提高敏感性100倍。

(2)聚合酶链式反应(PCR)：选择性地扩增对结核杆菌复合物有特异性的MPB64蛋白质的编码基因片段，能将此极微量的DNA样品放大几十万倍以上，数小时可得结果，快速，敏感，特异性强，但较易产生假阳性和假阴性结果，应用PCR扩增结核杆菌特异性插入序列IS6110，检测痰标本，阳性率93%，假阳性率2.9%，国内马路应用巢式PCR测定病理标本，痰标本等的结核杆菌DNA，无假阳性，有人应用巢式PCR检测结核病人外周血单个核细胞中结核杆菌的特异性重复插入序列IS6110，阳性率64%，高于痰涂片的32%与痰培养的35%。

(3)DNA指纹技术：分析细菌染色体的限制性内切酶酶切片段的特异性带谱如DNA插入序列IS6110，以鉴定菌株，用于流行病学研究。

(4)结核杆菌耐药基因检测：应用PCR-单链构象多态性(PCR-SSCP)分析，PCR-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析，PCR-DNA序列测定，研究结核杆菌耐药基因。

(5)基因芯片(gene chip)技术：将许多DNA探针以一定顺序及排列方式固定于固相载体上，构成探针矩阵，与待测DNA杂交，可同时获得大量基因信息，1999年美国研制了测定分枝杆菌种间多态性的16SrRNA基因芯片，用于鉴定结核杆菌与其他非结核分枝杆菌，另一种为分析耐药结核菌株rpoB基因型的基因芯片，用于分析rpoB基因突变。

6.血沉

结核病活动期血沉可以加快，抗结核治疗后，血沉逐渐下降，则更说明原来有活动性病变，血沉检查无特异性，血沉正常不能除外活动性结核。

7.通过纤维支气管镜做下列检查

可采集下呼吸道分泌物或灌洗标本做细菌学检查，也可对支气管，肺内病灶进行活组织病理检查，可在B型超声，X线或CT引导下进行细针穿刺吸引法活组织检查，纤维支气管镜检查本身有“激惹”作用，在术后3～4天内连续查痰，可使痰涂片的细菌检出率提高。

原发复合征在肺内可见原发病灶和气管，支气管旁淋巴结肿大，它们之间的淋巴管炎影像往往不明显，有时可见叶间胸膜反应影，见图1，原发灶可为圆形或片状阴影，可占一个肺段甚至一个肺叶，密度多不均匀，有时原发灶与肺不张影重合，当气管或支气管旁肿大的淋巴结其边缘锐利密度均匀呈团块状时，称肿瘤型，若其周围有炎性浸润影时，称为浸润型或炎症型，气管结核时，可致肺不张或局部代偿性肺气肿。

影像学检查

1.X线检查

进行胸部正位和侧位X线摄片，侧位片对发现肿大的淋巴结或肺门附近病灶有重要意义。

(1)原发复合征：典型表现为肺内原发病灶，肺门淋巴结肿大，连结前两者之间的淋巴管炎线状阴影，构成哑铃状双极影，肺内原发病灶大小不一，局部炎性淋巴结相对较大而肺部原发病灶较小是原发性肺结核的特征，婴幼儿的肺部病灶范围可较广，可占据一肺段甚至一肺叶;年长儿肺部病灶范围较小，多为小片状或小圆形阴影，部分病例可见局部胸膜病变，许多患儿由于肺部病灶炎症较轻，范围较小，X线胸片无法查出，或在就诊时肺部病灶已吸收，仅留下肺门淋巴结肿大，因此，目前小儿原发型肺结核在X线胸片上表现为典型的哑铃状双极影者已少见。

(2)支气管淋巴结结核：是小儿原发型肺结核在X线胸片上表现最多见者，分为3种表现类型：

①炎症型：也称为浸润型，淋巴结周围肺组织有渗出性炎症浸润，在X线胸片上表现为从肺门向外扩展的高密度阴影，边缘模糊，此为肺门淋巴结肿大的阴影。

②结节型：也称为肿瘤型，肿块型，淋巴结周围肺组织有渗出性炎症较少或已吸收，在X线胸片上表现为肺门区域圆形或卵圆形致密阴影，边缘清楚，由肺门突向肺野。

③微小型：是易于忽略，应予以重视的一型，表现为肺门周围小结节状及小点片状阴影，肺门阴影及肺纹理紊乱，应结合病史，临床表现，结合菌素试验综合分析判断。

2.纤维支气管镜检查

结核病变蔓延至支气管内造成支气管结核，纤维支气管镜检查可见到以下病变：

(1)肿大淋巴结压迫支气管致管腔狭窄，或与支气管壁粘连固定，以致活动受限。

(2)黏膜充血，水肿，炎性浸润，溃疡或肉芽肿形成。

(3)在淋巴结穿孔前期，可见突入支气管腔的肿块。

(4)淋巴结穿孔形成淋巴结支气管瘘，穿孔口呈火山样突起，色泽红而有干酪样物质排出。

诊断

1.有结核病接触史：有密切的结核病接触史。

2.X线表现特别是当肺部大片病变而体征不明显，也就是体征与X线表现不一，此是本病的特点。

3.结核菌素试验或PPD试验呈较强阳性。

4.找到病原菌：痰或胃液找到或培养出结核菌，有助诊断。

5.纤维气管镜检查：纤维气管镜检查或淋巴结活检有助确诊。

鉴别诊断

在做X线检查前应与上呼吸道感染，流行性感冒，气管炎，伤寒，风湿热等鉴别，在做X线检查后浸润型气管淋巴结结核应与气管支气管周围炎及各种肺炎相鉴别，肿瘤型气管淋巴结结核应与肺，气管，支气管肿瘤和支气管囊肿，肠原性囊肿，畸胎瘤，肺错构瘤，霍奇金病，淋巴肉瘤等相鉴别，除既往病史，目前临床表现，结核菌素试验检查外，正，侧位X线片及纵隔断层检查有助鉴别;肿块阴影位于前，后纵隔时应考虑为肿瘤，支气管淋巴结结核位于中纵隔;中纵隔常见肿瘤为霍奇金病，淋巴肉瘤或淋巴细胞性白血病，然而它们均各有其特殊临床表现，此外支气管镜检查及胸部的CT，检查也很有帮助，有报道原发性结核淋巴结炎，CT检查诊断正确率为90%。

可有局部肺气肿或含气不良，甚至肺不张;可发生淋巴气管瘘;淋巴结肿大明显压迫气管时，可有气短缺氧表现。

1.进展

年龄幼小，反复感染，有大量细菌侵入或免疫力低下时，病变可进展，恶化，引起一系列后果：

(1)结核性胸膜炎。

(2)原发病灶扩大，产生空洞及干酪性肺炎。

(3)支气管淋巴结周围炎，形成淋巴结支气管瘘，支气管内膜结核，肺段性病变或干酪性肺炎。

(4)支气管淋巴结肿大，造成阻塞性肺不张或肺气肿。

2.恶化

细菌由血行播散，导致粟粒性肺结核，结核性脑膜炎或其他脏器粟粒性结核。

1.控制传染源，减少传染机会

结核菌涂片阳性病人是小儿结核主要传染源，早期发现和合理治疗涂片阳性结核病人，是预防小儿结核病的根本措施，婴幼儿患活动性结核，其家庭成员应作详细检查(摄胸片，PPD等)，对小学和托幼机构工作人员应定期体检，及时发现和隔离传染源，能有效地减少小儿感染结核的机会。

2.普及卡介苗接种

实践证明，接种卡介苗是预防小儿结核病的有效措施，卡介苗为法国医师Calmette和Guerin在1921年所发明，故又称B.C.G，我国规定在新生儿期接种卡介苗，按规定卡介苗接种于左上臂三角肌上端，皮内注射，剂量为0.05mg/次，划痕法现已很少采用，卫生部1997年通知取消7岁和12岁的卡介苗复种计划，但必要时，对该年龄结素试验阴性儿童仍可给予复种，新生儿期卡介苗可与乙肝疫苗分手臂同天注射。

接种卡介苗禁忌证：阳性结素反应;湿疹或皮肤病患者;急性传染病恢复期(1个月);先天性胸腺发育不全症或严重联合免疫缺陷病患者。

3.预防性化疗

主要用于下列对象：

(1)3岁以下婴幼儿未接种过卡介苗而结素试验阳性者。

(2)与开放性肺结核病人(多系家庭成员)密切接触者。

(3)结素试验新近由阴性转为阳性者。

(4)结素试验呈强阳性反应者。

(5)结素试验阳性小儿需较长期使用肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂者。

用于化学预防药物主要为异烟肼，剂量为10mg/(kg·d)，疗程6～9个月，父母新患肺结核家中之6岁以下儿童和患结核病产妇所娩出的新生儿，不管结素试验结果如何，均应给予异烟肼治疗，剂量同上，用药3个月后再做结素试验，若呈阳性，则持续用异烟肼到9个月;若结素试验阴性(<5mm)，则停用异烟肼。

抗HIV阳性儿童有结核接触史者不管结素试验结果如何均应接受异烟肼治疗12个月。

儿童接触之结核病人若系抗异烟肼株，则化疗药物应改为利福平，15mg/(kg·d)，6～9个月。若系耐异烟肼又耐利福平株，则建议给吡嗪酰胺加氧氟沙星6～9个月，或吡嗪酰胺加乙胺丁醇6～9个月。

(一)治疗　　

主要是抗结核治疗，其用药原则是：早期、联合、全程、规律、适量。　　

1.化学治疗　　

(1)轻症单用异烟肼(INH)，剂量为10～15mg/(kg?d)，疗程12个月。　　

(2) 异烟肼(INH)+Sm联用，Sm20～30mg/(kg?d)，1～3个月，异烟肼(INH)持续1～1.5年。　　

(3)病情较重或考虑有耐药菌感染时则在Sm+异烟肼(INH)治疗的基础上加用利福平(RFP)10mg/(kg?d)，9个月及吡嗪酰胺(PZA)20～30mg/(kg?d)，6～9个月。　　

若对利福平(RFP)有胃肠反应，可用吡嗪酰胺(PZA) 9～12个月。若肝功能不正常时不用利福平(RFP)及吡嗪酰胺(PZA)，而用乙胺丁醇(EB)10mg/(kg?d)，6个月。　　

2.合并气管结核

在全身化疗的基础上并用异烟肼(INH)0.1g+地塞米松2mg雾化吸入，能促进气管黏膜炎症和水肿的吸收，改善呼吸道的通气功能，促进淋巴气管瘘的愈合，使肺含气不良或肺不张早日恢复。　　

3.气管镜检查治疗

若气管结核引起呼吸困难或出现大叶性肺不张，除加用雾化吸入外，还宜加用泼尼松(强的松)1mg/(kg?d)，2～3周后逐渐减量而停，并考虑作气管镜检查及治疗。当气管淋巴结干酪物质突然破溃进入气管或支气管时，可作为应急抢救措施之一。　　

4.外科手术　

单纯肿瘤型支气管淋巴结结核，经强化治疗疗效不著或有干酪物质破溃之可能，宜尽早外科作淋巴结清除术，避免突然破溃窒息造成生命危险。　　

5.化疗方案　　

(1)标准疗法　　

(2)两阶段疗法　　

(3)短程疗法：疗程 6个月，可选用下列任何一种方案：①2HRZ/4HR;②2SHRZ/4HR;③2EHRZ/4HR;④2HRZ/4H3R3(注：方案中数字表示月数，小3表示每周3次，H=INH、R=RFP、Z=PZA、S=SM、E=EMB)。若无PZA，则将疗程延长9个月。　

(二)预后　　

1.原发型肺结核预后大多良好，若免疫力强，治疗合理、及时，病灶可在3～6个月后开始吸收。　　

治疗持续1年或1年以上者，大多于2年内可完全吸收愈合。　　

原发病灶的愈合主要为钙化，出现钙化表示病变至少已有6～12个月，钙化是小儿结核病的特点之一。　　

2.年龄幼小、反复感染、有大量细菌侵入或免疫力低下时，病变可进展、恶化，引起一系列后果：　　

①结核性胸膜炎。 　

②原发病灶扩大，产生空洞及干酪性肺炎。　　

③支气管淋巴结周围炎，形成淋巴结支气管瘘、支气管内膜结核、肺段性病变或干酪性肺炎。　　

④支气管淋巴结肿大，造成阻塞性肺不张或肺气肿。　　

3.恶化：细菌由血行播散，导致粟粒性肺结核、结核性脑膜炎或其他脏器粟粒性结核。　　

4.静止：病变尚未完全吸收或硬结，但无活动性症状。