RH血型不合

Rh 血型系统有6 种抗原，即C、c、D、d、E、e，其中d 抗原目前尚无抗血清，故能测出的只有5 种。6 种抗原中以D 抗原最强，致病率也最高，占Rh 因子中的80%以上，故临床上常以抗D 血清来定Rh 血型。

发病原因

Rh血型不合同时伴有ABO血型不合 （30%）：

由于进入母体的胎儿红细胞受到ABO抗体的作用后，很快被中和而来不及产生Rh抗体，故不易发生Rh溶血病，即使发病病情也较轻，Douohoe等(1964)发现，母儿AO不合(母O，子A)的中和力比母儿BO(母O，子B)强，前者能保护90%的妇女不致敏，后者只能保护55%的妇女不致敏。

红细胞的抗原量 （30%）：

这决定于进入母体的胎儿红细胞量及Rh阳性红细胞抗原簇量，Rh阳性杂合子红细胞比Rh阳性纯合子红细胞的抗原簇少一半，但这点对Rh溶血病的发病并不重要，因为患Rh溶血病的新生儿都是Rh阳性杂合子(因其母是Rh阴性纯合子)，同为Rh阳性杂合子，但抗原簇量不同，例如CDe/cde红细胞与CDE/cde红细胞，前者比后者的抗原簇多1/3，故CDe/cde新生儿易于发病，其病情也比CDE/cde者为重，由于存在着各种影响Rh溶血病发病的因素，故Rh阴性妇女，虽然孕育着Rh阳性胎儿，其发生溶血者亦仅占1/10左右。

发病机制

1.血型不合：带有Rh(+)抗原的红细胞通过胎盘进入Rh(-)母亲的血液，产生相应的血型抗体，此抗体又经胎盘进入胎儿循环，作用于红细胞而导致溶血，有核红细胞因而过度增生，显露于胎儿血中，因而名曰胎儿成红细胞增多症(erythroblastosis fetalis)。

经胎盘失血(transplacental blood loss)即胎儿血液入母体，并不少见，经酸洗脱法可检出HbF，由此可证明确实有胎盘失血，唯血中含胎儿血量只0.1～0.2ml，尚不足以使母体致敏，但反复多次小量经胎盘失血仍可以致敏，已知引起Rh系统免疫致敏仅需累计量1ml，许多产科因素增加经胎盘失血的机会，例如妊娠期高血压疾病，剖宫产，臀产，前置胎盘，胎盘早期剥离，外倒转术或羊膜穿刺，流产，尤其人工流产亦会发生较大的经胎盘失血。

Rh血型不合时，胎儿红细胞经胎盘失血进入母体循环中，被母体脾脏的巨噬细胞所吞噬，需要经相当时间才能释放出足够量的Rh抗原，该抗原抵达脾脏淋巴细胞的相应抗原受体而产生Rh抗体，这种初发免疫反应发展缓慢，常历时2个月以上甚至长达6个月，且所产生的抗体常较弱并系IgM，不通过胎盘，由于胎儿红细胞进入母体较多发生在妊娠末期或临产时，故第1胎胎儿分娩时仅处于原发免疫反应的潜伏阶段，即使经胎盘失血发生得较早，但因前述原因，一般第1胎的发病率很低，当发生原发免疫反应后再次怀孕，即使经胎盘失血的血量很少亦能很快地发生次发免疫，IgG抗体迅速上升，通过胎盘与胎儿的红细胞结合导致溶血。

2.Rh血型不合引起的同种免疫性溶血的机制如下(以抗D为例)：

(1)母为Rh阴性。

(2)胎儿为Rh阳性。

(3)胎儿红细胞经胎盘入母体循环。

(4)母体被胎儿红细胞的D抗原致敏，使母体产生IgM抗体。

(5)再次妊娠又有少量细胞进入母体。

(6)迅速产生大量的IgG抗体。

(7)母体产生抗D，IgG抗体进入胎儿循环。

(8)母体的抗D抗体使胎儿的红细胞被致敏。

(9)致敏的胎儿红细胞被破坏。

有少数(约1%)的Rh溶血病发生在第1胎，这是由于部分孕妇曾接受过Rh血型不合的输血，或另有少数Rh阴性孕妇当她尚为胎儿时，由于她的母亲是Rh阳性，因此存在血型不合，若此时(孕妇)母亲的血有少量经胎盘进入胎儿体内而使之发生了初发免疫反应，这样当孕妇在第1次妊娠她的胎儿是阳性时，只要有少量胎儿血进入孕妇体内即可发生次发免疫反应，产生足够量的IgG抗体引起发病，这就是所谓的“外祖母学说”。

Rh血型不合溶血病主要发生在母为Rh阴性，胎儿Rh阳性即抗D抗原阳性时，是由抗E(母为ee)，抗C(母为cc)或抗e，c等引起，其中以抗E较多见，因为在我国汉族人群中RhCCee或CcDee几乎占半数，且RhE抗原性仅次于RhD，我国上海市18年中诊断Rh溶血病122例，其中47例(38.5%)母为Rh阳性，而由抗E引起溶血病者42例。

不同Rh 抗原引起的新生儿溶血病的临床表现及严重程度大致相仿。最严重的是死胎和水肿胎儿。主要症状是黄疸，几乎发生在每个患儿。贫血可发生在出生后1～2 天内，但大部分在出生后5 天才逐渐苍白。其他症状有精神萎靡，表现为嗜睡、少吃、少哭。有的因贫血而发生心力衰竭，表现为气促、呻吟及发绀。黄疸严重的婴儿可能发生胆红素脑病(核黄疸)，而出现抽搐、凝视或震颤，最后死亡。

本病的临床症状是由溶血引起，症状的轻重程度和母亲抗体的量，胎儿红细胞被致敏程度和胎儿代偿能力等因素有关。

1.胎儿水肿 ：多见于病情重者，患儿全身水肿，苍白，皮肤瘀斑，胸腔积液，腹水，心音低，心率快，呼吸困难，肝脾大，活产的水肿儿中多数为早产，如不及时治疗常于生后不久即死亡，不少胎儿水肿者为死胎，水肿的发生与低血浆蛋白有关，因髓外造血与缺氧影响肝功能，部分患儿尚发生心力衰竭亦加剧水肿，这类患儿胎盘水肿重量与新生儿体重之比可达1∶(3～4)(正常为1∶7)。

2.黄疸： 胎儿由溶血而产生的胆红素都由母肝代为处理，故新生儿脐血一般无黄疸，重者可以有0.3mg胆红素，出生后处理胆红素责任全在于胎儿自己，再加之肝功能也还不够健全，出生后4～5h即见黄疸，并迅速加深，于出生后3，4天达到峰值,超过340μmol/L(20mg/dl)者不少见，出现早，上升快，是Rh溶血症患儿黄疸的特点，胆红素以未结合胆红素为主，但有少许患儿在病程恢复期结合胆红素明显升高，出现胆汁淤积综合征，是因为肝内有广泛髓外造血灶，巨细胞形成，胆管增殖，淤积胆汁肝区纤维化，胆小管中心坏死等，还有部分严重贫血的胎儿水肿，髓外造血造成毛细管阻塞，亦可有阻塞性黄疸。

黄疸开始时出现在脸部(血清胆红素为68～102μmol/L)，如胆红素值上升则四肢和躯干也出现黄疸，最后波及手心及足底，胆红素>256.5～307.8μmol/L (15～18mg/dl)时，面部躯干均呈橙黄但手足心仍为淡黄，但如胆红素>324μmol/L(20mg/dl)手足底也转为橙黄，10天新生儿高胆红素在231μmol/L时肝功能均无损害，血糖降低43.5%应注意肝功能。

Rh与ABO溶血症比较，Rh有较多病例在24h内出现黄疸，而ABO多在出生后2，3天，重庆报告全部Rh溶血病的黄疸在24h内出现，12h内出现15例。

3.贫血 ：程度不一，轻度溶血者脐带的血红蛋白>140g/L;中度溶血者脐带血<140g/L，重者则可低于80g/L，且常伴有胎儿水肿，出生后溶血继续进行，贫血较刚出生时明显，部分Rh溶血病患儿在出生后2～6周发生明显贫血(Hb<80g/L)，称为晚期贫血，这是由于部分患儿早期症状并不严重，勿需换血治疗，但Rh血型抗体却在体内持久(超过1～2个月)存在，继续溶血而导致晚期贫血，即使早期症状较重而作了交换输血的患儿中仍有部分小儿发生晚期贫血，因为交换输血只能换出部分血型抗体，此外换入的成人红细胞氧离曲线较新生儿的右移，较易释氧，能减轻组织缺氧，但红细胞生成却减少。

1.血抗体测定： Rh阴性的孕妇应检查其丈夫的Rh血型，若不合，测产妇抗体，第1次测定一般在妊娠第16周进行，这可作为抗体的基础水平，然后于28～30周再次测定，以后隔2～4周重复1次，抗体效价上升者提示小儿很可能受累，当抗体滴度达1∶16时宜作羊水检查，血浆内抗体多是IgG抗体，有人测定证实，有IgG1及IgG3抗体的比只有IgG1重，胎儿水肿出现在20周，而只有IgG1的出现在27周，只有IgG1抗体的4/5得病，而同时有IgG1及IgG3的都发病，IgG2及IgG4不能免疫，还有测血中红细胞吞噬作用证明50%阳性则为重症，20%阳性则为轻症。

2.聚合酶反应(PCR)： 检测胎儿RhD型，1991～1996年文献中PCR检测结果被胎儿或新生儿血清学所证实者共500例，其敏感性和特异性分别为98.7%和100%，阳性，阴性预测值分别为100%和96.9%，与脐带穿刺和血清学比较，羊膜穿刺PCR技术鉴定胎儿RhD可降低4倍围生病死率，2001年经验又证实PCR不仅能探测RhD有无，而且对通过父母周边血，羊水和脐带血全面检查可鉴定出8/14杂合子父亲传D基因给婴儿而26/26纯合子父亲传D基因给婴儿而26/26纯合子父亲传D基因给婴儿，此法能对抗D型患儿做全面鉴定以便对妊娠作出正确的处理。

3.羊水检查： 正常的羊水透明无色，重症溶血病羊水呈黄色，胎儿溶血程度愈重羊水胆红素就愈高，羊水也愈黄，故羊水检查结果对进一步处理方法的决定有参考价值，450nm处的光密度与羊水中胆红素含量有关，该处光密度增加可出现胆红素膨出部(bilirubin bulge)，此膨出部的高度与胎儿疾病的严重程度有一定关系，但羊水在450～460nm处光密度膨出部的光密度读数在妊娠不同阶段并不是一致的，故同一450nm处光密度膨出部的读数在妊娠不同阶段有不同意义，凡膨出部值在Ⅰ区者提示胎儿未发病或病情为轻度，在Ⅱ区病情属中等度，在Ⅲ区则表明病情严重，用分光度计测450nm，仪器设备要求较高，亦用测定胆红素法，羊水胆红素<8.55μmol/L者，估计胎儿红细胞破坏不严重，可视为孕妇健康，考虑等待自然分娩，大于此值，如L/S值≥2.0应考虑终止妊娠，如>17.1μmol/L者L/S≥2.0即应终止妊娠。

红细胞及血红蛋白下降，网织红细胞增高(出生后第1天网织红细胞可超过0.06)，有核红细胞增高(出生后1～2天周围血可以找到超过核红细胞2～10个/100个白细胞)等仅提示患儿可能存在溶血，不能凭此而确诊，出生后诊断的主要依据是血清特异性免疫抗体的检查。

(1)检查母，婴的Rh血型是否不合。

(2)检查婴儿红细胞是否被致敏，抗人球蛋白试验直接法阳性说明婴儿红细胞被血型抗体致敏，并可作释放试验以了解是哪种Rh血型抗体。

(3)检查婴儿血清中有无血型抗体存在及其类型，将婴儿血清与各标准细胞(CCDee，ccDEE，ccDee，Ccdee，ecdEe，ccdee)做抗人球蛋白间接试验。

(4)检查母体血清中有无血型抗体存在，做间接抗人球蛋白试验可以证实，由于Rh血型抗体只能由人类红细胞引起，故存在母体内存在Rh血型抗体对新生儿Rh溶血病的诊断有一定参考意义，但要确诊，上述第(2)点检查应阳性，只有婴儿红细胞被致敏才发病。

4.B超检查： 重度胎儿水肿并发腹水时B超可检出胎儿腹部有液性暗区，其中间可见飘动肠曲，肝等脏器;胎儿水肿时则胎儿周身皮肤包括头皮厚度增加，呈双线回声。

5.用正常血液对患者红细胞作血单核细胞分层试验其阳性的敏感性是91%，而阳性的准确率是100%，而对照羊水450在0至Ⅱ氏层的准确率为60%，用单核细胞分层还省了做B超或羊水穿刺，可做初筛试验。

6.呼气末一氧化碳：是监测内源性CO产生的很好的指标，从衰老的红细胞和血红蛋白产生的血红素，经血红素氧化酶将血红素转化成胆绿素过程中释放C0，每代谢一个克分子的亚铁血红素就会产生等克分子数的CO，在临床上对严重高胆红素血症的新生儿，监测内源性CO的生成可以更直观地预测血清胆红素的生成。

产前及产后主要根据病史、临床表现、实验室检查、B 超检查即可诊断。

核黄疸是本病的主要并发症，早在1904年，Schmorl对1例因重症黄疸而死亡的新生儿进行尸解就发现其脑基底核被黄染，并首次命名为核黄疸(kernicterus)，此种黄染物质经分析确定为未结合胆红素，它能导致神经细胞的中毒性病变，故又称胆红素脑病(bilirubin encephalopathy)。

胆红素脑病最明显处是脑基底核，呈鲜亮黄色或深黄色;其他部位如海马沟，视丘，视丘下核，苍白球，壳核，顶核，尾状核，脑室核，小脑小叶和脊髓前角等均呈淡黄色;小脑，延脑，大脑半球的白质和灰质也可受影响，但更轻淡些。

基底核神经细胞在新生儿期在生理及生化代谢方面最活跃，耗氧量及能量均需要最大，故基底核最易受损，胆红素进入脑细胞后可能使脑细胞的线粒体氧化的偶联作用脱节，因此脑细胞的能量产生受到抑制，使脑细胞损害。

1.新生儿胆红素脑病与血-脑屏障的成熟度 ：完整的血-脑屏障具有栅栏作用，可限制某些物质(如胆红素等)进入中枢神经系统，所以对脑组织有保护作用，但当缺氧，感染，低血糖及酸中毒等的影响，其通透性有所改变，屏障作用就受到破坏，即所谓血-脑屏障开放，此时不仅游离胆红素可进入脑组织，而且与白蛋白联结的未结合胆红素也可进入，某些药物可影响血-脑屏障，尤当新生儿期血-脑屏障不够成熟，胎龄不足的早产儿更是如此，生后头几天新生儿血-脑屏障的通透性较大，胆红素易于透过，因此可认为新生儿血-脑屏障未成熟而易于发生核黄疸。

2.游离胆红素梯度： 未结合胆红素(UCB)系脂溶性，它与富有脑磷脂的神经细胞有亲和力，当UCB与白蛋白联结成为复合物后，因分子量大，一般情况下不能通过血-脑屏障，但不与白蛋白联结的UCB可通过，进入中枢神经细胞引起胆红素脑病，凡能使血清游离胆红素浓度增高的因素，如：①UCB浓度过高;②白蛋白含量过低;③存在竞争夺取白蛋白上联结点的物质均可导致胆红素脑病，血与脑游离胆红素梯度愈高，则其进入脑的量愈多，胆红素脑病的发生率也愈高。

3.胆红素浓度： 足月新生儿当无其他并发症时，其总胆红素浓度在307.8～342.0μmol/L(18～20mg/dl)以下时很少会发生胆红素脑病，当总胆红素>342.0μmol/L(20mg/dl)时就有可能导致部分新生儿发生胆红素脑病，未成熟儿的总胆红素浓度为256.5μmol/L(15mg/dl)或更低时就可能发生胆红素脑病。

4.胆红素脑病与其他因素： 某些高危因素可能直接或间接地促成胆红素脑病，如早产儿脑底神经核需氧多，代谢率高，当胆红素通过血-脑屏障后就易受影响，早产儿血清白蛋白含量偏低，致使胆红素与白蛋白的联结点减少;又如窒息缺氧，感染性脑膜炎，酸中毒及低蛋白血症等可减少胆红素与白蛋白的联结量;药物，饥饿及低血糖等可夺取联结点而降低血-脑屏障的保护作用，在处理新生儿高胆红素血症时，应及时考虑这些因素对血-脑屏障功能的影响。

溶血病的发病需母体先后两次接触抗原才产生足够量的抗体使胎儿受累发病。因此，预防Rh阴性妇女发生致敏，必须在第1次分娩Rh阳性新生儿后立即进行。故在第1次接触Rh阳性时即应注射抗D球蛋白。于第1次分娩Rh阳性新生儿后72小时内肌内注射抗Rh（D）IgG。对未致敏的Rh阴性妇女，在孕28周时可加注Rhogam，分娩Rh阳性新生儿后72小时再次加注。对有ABO溶血病史的孕妇，用活血化淤中药可取得一些预防效果。

通过给Rh阴性孕妇注射Rh（D）IgG来预防Rh（抗D）溶血病已取得满意的效果。溶血病发病率可降至80%，而胎儿宫内输血儿的成活率可达49%。

Rh 溶血病是较重的疾病。上海病死率是20.5%，重度5.8%，美国出生缺陷监测资料证明，Rh 溶血病在一度下降之后，1970 年进入高发期。在1986 年每1 万名分娩中有10.6 名，现虽已有Rh(D)的预防方法，但发病率及死亡率仍高。关于Rh 溶血症脑损伤说法不一，德国123 名换血的孩子，16 岁时多次与正常儿对照说明其学校作业情况落后于正常儿，听觉诱发电位在我国已有多家用于观察新生儿黄疸对神经系统影响，多数证明有高级神经改变。

溶血病的发病，需要母体先后两次接触抗原，才能产生足够量的抗体使胎儿受累发病。首先了解孕妇是怎样致敏的，当母亲是Rh 阴性时，胎儿的Rh 阳性红细胞主要是在分娩过程中，由于胎盘的损伤孕期胎儿红细胞通过胎盘渗漏进入母体，不过机会少，数量小，进入母体的Rh 阳性红细胞逐渐聚集在脾脏中，被该处的吞噬细胞所吞噬，但需要相当长时间才能释放足够的Rh 抗原，刺激免疫活性细胞产生抗体。开始产生的抗体是IgM，不能通过胎盘，但不久即产生IgG抗体，可以通过胎盘至胎儿。第1 次产生抗体的速度慢，数量少，且经过一段时间后即停止增长。但在产生抗体的同时出现免疫记忆细胞，且永久存在，整个过程至少需要8～9 周或6 个月，此时该妇女已致敏。一旦致敏，就不能再恢复到未致敏状态，至该妇女第2 次再怀孕Rh 阳性胎儿时，抗原再次进入母体后则引起强烈反应，此时产生抗体速度快，数量多，这种情况多发生在第2 次怀孕分娩过程中，即母亲需二次接触抗原才会使新生儿发生溶血病。因此，预防Rh 阴性妇女发生致敏，必须在第1 次分娩Rh 阳性新生儿后立即进行。故在第1 次接触Rh 阳性时即应注射抗D 球蛋白。于第1 次分娩Rh 阳性新生儿后72h 内肌内注射抗Rh(D)IgG 300μg，输血时抗Rh(D)IgG 剂量可按20μg/ml 血计算。产前预防剂量一般主张300μg，若为流产，孕龄不满12 周注射50μg，＞12 周注100μg，28 周200μg，然后按照每毫升胎儿血液完全被中和需注射抗D 抗体10～25μg计算，以求合适的剂量。对未致敏的Rh 阴性妇女，在孕28 周时可加注Rhogam300μg，分娩Rh 阳性新生儿后72h 再加注300μg。对有ABO 溶血病史的孕妇，用活血化瘀中药可取得一些预防效果。

我国汉族妇女绝大多数均为Rh 阳性，Rh 阴性者仅占0.34%，故新生儿溶血病极为少见。但我国维吾尔族妇女Rh 阴性者占4.9%，塔吉尔族妇女则高达15.7%；欧美各国Rh 溶血达15%，故母儿Rh 血型不合问题也就相应较为突出。母亲为Rh 阴性，父亲为Rh 阳性，其子女有65%的可能为Rh 阳性，其中约有10%可能发生Rh 溶血病。

除D 抗原可致新生儿溶血病外，其他Rh 抗原也可使母亲致敏，同样可引起新生儿溶血病，只是其抗原强度较弱，发病较少而已。Rh 抗原性的强弱次序是D＞E＞C＞c＞e＞d。我国人Rh 血型以CCDee 为多，因此由抗E、抗c 所致的新生儿溶血病就相对较多。然而，由于D 抗原的抗原性强，容易产生抗D 抗体，故绝大多数仍以抗D 抗体引起者占首位，但与其他民族比较，E、c 的作用在我国汉族妇女则比较重要。一般所谓Rh 阳性血型，是指具有D 抗原者，因此由抗E 或抗c 所致的新生儿溶血病，其母亲可能为Rh 阳性，故而Rh 溶血病不一定都发生于Rh 阴性的母亲。

Rh 血型系统亦有不同亚型，其中以DU 亚型在新生儿溶血病方面较为重要，它对某些抗D 血清能起凝集反应，而对另一些抗D 血清则不起反应。如果孕妇具有DU 亚型，接受Rh 阳性红细胞刺激可产生抗D 抗体，这时DU抗原具有Rh 阴性的特点；但如果孕妇为Rh 阴性，胎儿具DU 抗原，这时孕妇又可接受DU 抗原刺激，产生DU 抗体，这时DU 抗原又具Rh 阳性的特点。由于Rh 抗体绝大多数都由免疫反应产生(虽有个别报告天然存在Rh 抗体)，且刺激Rh 抗体的一定是Rh 阳性细胞，故而孕妇如何产生Rh 抗体，就成为理论和实践两方面的问题。胎次与发病的关系，RhD 溶血病很少发生在第一胎时，因为Rh 致敏主要发生在分娩过程中。但仍有约1%的第一胎发病率。

首先了解孕妇是怎样致敏的，当母亲是Rh 阴性时，胎儿的Rh 阳性红细胞主要是在分娩过程中，由于胎盘的损伤孕期胎儿红细胞通过胎盘渗漏进入母体，不过机会少，数量小，进入母体的Rh 阳性红细胞逐渐聚集在脾脏中，被该处的吞噬细胞所吞噬，但需要相当长时间才能释放足够的Rh 抗原，刺激免疫活性细胞产生抗体。溶血病的发病需母体先后两次接触抗原才产生足够量的抗体使胎儿受累发病。故在第1 次接触Rh 阳性时即应注射抗D 球蛋白。适用于下列几种情况

①第1 次分娩Rh 阳性婴儿后，于72h 内应用；

②若第1 次预防成功，孕妇未产生抗体，则在下一次分娩Rh 阳性婴儿时应再次预防；

③流产后(不论为自然或人工流产)；

④在羊膜腔穿刺后；

⑤产前出血、宫外孕、妊娠期高血压疾病；

⑥由于胎儿经胎盘失血至母体亦可发生在妊娠早、中、晚期，故有人主张产前预防；

⑦输入Rh 阳性血。