卟啉病

一、症状体征：

1.皮肤征状群：

多在婴儿期也可在成人出现(迟发性皮肤血卟啉病)。为光照后，在皮肤暴露部出现红斑、疱疹、甚至溃烂。结痂后遗留瘢痕，引起畸形和色素沉着。皮疹可为湿疹、荨麻疹、夏令痒疹或多形性红斑等类型。口腔粘膜可有红色斑点，牙呈棕红色。同时可并发眼损害如结膜炎、角膜炎及虹膜炎等。部分病人皮肤过敏炎症后期萎缩、黑色素沉着及类似硬皮病或皮肌炎的现象。严重者可有鼻、耳、手指皮肤结瘢变形。可有特殊紫色面容。红细胞生成性血卟啉病和迟发性皮肤型，可有多毛症。肝性血卟啉病除皮肤症状外，可同时或在病程演进中伴有腹部或神经精神症状，即为混合型。

2.腹部征状群：

特征为急性腹痛，伴恶心、呕吐。

3.神经精神征状群：

表现为下肢疼痛、感觉异常;亦可为脊髓神经病变、出现截瘫或四肢瘫痪;也可表现为大脑病变，产生神经、精神、植物神经症状，如腹痛、高血压等。

二、检查：

可行血常规检查。

三、诊断：

根据检查和相关体征能明确诊断。

四、分类：

卟啉病可根据特异酶缺乏来准确分类。其他根据临床特征来分类，有临床实用性但互相有重叠交叉。急性卟啉病引起神经症状，往往是间歇性的;皮肤卟啉病引起皮肤光敏感。急性间歇性卟啉病，ALA脱水酶缺乏卟啉病，遗传性粪卟啉病和肝卟啉病组成急性卟啉病。迟发性皮肤卟啉病，遗传性粪卟啉病，肝卟啉病，红细胞生成性原卟啉病，先天性红细胞生成性卟啉病和肝红细胞生成性卟啉病组成皮肤卟啉病。肝性卟啉病，过多的血红素前体主要来自肝脏；红细胞生成性卟啉病，过多的血红素前体主要来自骨髓。

一、病因：

血红素生物合成途径中的8个酶已全部被克隆，定序和染色体定位。某些X连锁铁粒幼红细胞性贫血已被发现有红细胞系特异形式的ALA合成酶的突变。卟啉症和相关疾病和其他7个酶的缺乏有关，这些酶的突变基因已被确定。虽然各种类型的遗传性卟啉病和特异的酶缺乏有关，但是有一定量酶缺乏的病人来源于同一家庭，似乎酶有不同的突变基因。因此，这些疾病在分子水平上有不均一性。

二、发病机制：

当血红素生物合成途径的酶缺乏时，其底物和血红素前体可积聚在骨髓或肝脏。血液中这些血红素前体增多，并被转运至其他组织，随尿和粪排出体外。

某些卟啉病，尤其是早期卟啉前体ALA，PBG升高的卟啉病，可损害神经，出现多种症状，如腹痛，肌无力，后者可发展为肌麻痹。推测神经症状的发病机制有过多血红素中间产物在神经系统作用，或神经系统缺乏血红素合成。但ALA和其他血红素代谢产物未证明有神经毒性，病人神经组织未发现有血红素缺乏。确切发病机制还不清楚。

引起组织和血浆中卟啉(如尿卟啉，粪卟啉，原卟啉)升高的卟啉病可有光敏感性。在有O2条件下，当这些卟啉在波长400nm光线照射下可产生带电不稳定氧，称为单线态氧(singletoxygen)，可引起组织损伤。因为皮肤是暴露在光线下最多的组织，故皮肤特别敏感。

应与以下病症相鉴别：

一、迟发性皮肤性卟啉病

常染色体显性遗传病，男性多于女性，多40岁以后发病。肝中尿卟啉原脱羧酶缺乏，可能还有尿卟啉原辅合成酶的缺陷。尿中有较多的尿卟啉排出，使尿液呈红色，并出现光敏感现象，造成皮肤损害。多数患者伴有肝脏疾病，但肝病与尿卟啉增多之间的关系尚不明。尿中尿卟啉，尤其是尿卟啉明显增多。尿中粪卟啉可稍有增多。治疗应注意保护皮肤。对伴有肝内铁负荷过多者反复静脉放血可使肝内铁贮量减少，症状得以改善。酗酒者必须戒酒。可试服氯喹以与肝内尿卟啉结合成水溶物促其从尿中排出。

二、急性间歇性卟啉病

较多见，常染色体显性遗传。家族中能发现无症状的隐性患者。两性均可罹患，发病年龄多在20～40岁。肝内缺乏尿卟啉原合成酶，卟胆原转变为尿卟啉原的量减少。因此血红素合成障碍，血红素对ALA合成酶的反馈抑制作用减弱，ALA合成酶活性增强，结果ALA和卟胆原合成过多，尿中排泄量明显增加。典型发作时尿液呈咖啡色，但尿色亦可正常，将此种无色尿液置日光下，由于卟胆原转变为尿卟啉和卟胆素，尿液遂转变为暗红色或棕色。卟胆原与二甲氨基苯甲醛可呈红色反应，此即卟胆原定性试验(沃森-施瓦茨二氏试验)，用以诊断该病。也可用定量方法测定尿中的卟胆原和 ALA。临床表现以神经系统症状为特征。常表现急性发作性腹痛，但腹部检查多无阳性发现，易误诊为神经症或癔病。有的则因伴有腹胀、呕吐、便秘、低热、白细胞增多等被误诊为急腹症而行手术。还可有肌肉疼痛、肌无力甚至麻痹。部分患者出现性格改变、喜怒无常、幻觉等精神症状。常见窦性心动过速，与迷走神经受损有关。治疗以发作时的支持疗法和对症处理为主。由于巴比妥类、苯妥英钠、麻醉药、雌激素、避孕药、磺胺药、灰黄霉素等可增强ALA合成酶的作用，故须禁用。腹痛时可选用氯丙嗪、水合氯醛等。有精神躁狂者可试用利血平、奋乃静等。发作与月经有关者，可口服雄激素防止发作。

三、混合性卟啉病

有类似急性间歇性卟啉病的神经系统表现，又有皮肤损害表现，这表明体内不仅产生ALA和卟胆原过多，而且有过多的光敏感性卟啉。发病机理未明。可能与肝脏中ALA合成酶活性增高有关，也可能是原卟啉原氧化酶的缺陷所致。患者粪便中有大量粪卟啉和原卟啉排出，急性发作时尿中ALA和卟胆原亦增加。治疗与急性间歇性卟啉病相同。另外，应注意保护皮肤。

四、遗传性粪卟啉病

临床表现似混合性卟啉病。粪中虽有大量粪卟啉排出，但原卟啉含量正常或轻度增多。该病可能是粪卟啉原氧化酶缺陷所致。治疗原则同混合性卟啉病。

五、获得性卟啉病

也称症状性卟啉病。常见于铅中毒和六氯苯(即六六六)中毒。铅中毒时因抑制血红素合成酶，故红细胞内原卟啉浓度增高，但其原卟啉与球蛋白结合较牢固，不易透过红细胞进入血浆，故光敏感现象不明显。六六六中毒可引起尿卟啉原脱羧酶活性降低，故可出现与迟发性皮肤性卟啉病相似的临床表现。

六、肝红细胞生成性卟啉病

它是由于尿卟啉原脱羧酶缺乏引起的一种罕见的，通常严重的常染色体隐性遗传性卟啉症。尿卟啉原脱羧酶缺乏可发生于所有组织，在红细胞中很方便证实。残留酶活性较多的病例症状并不严重。

至今全世界报道的肝红细胞生成性卟啉病(HEP)不足20例。皮肤水泡，红色尿和贫血是常见的。医学教育网，收集。整理虽然HEP的临床和先天性成红细胞性卟啉病相当，但是它们卟啉积聚的分布是不同的。

诊断特点

包括粪或尿中异粪卟啉和红细胞锌卟啉增加。放血术对轻度HEP是有效的。严重病例的治疗和先天性成红细胞生成性卟啉病相似。

1.尿卟胆原日晒检测

患者尿中无色的卟胆原经光照可转变为有色卟啉类化合物，因此将患者新鲜尿液置于阳光下数小时可呈棕红色，这是AIP患者特征性的表现。

2.尿卟胆原测定

采用Watson-Schwanz或Hoesch法。AIP急性发作期尿PBG增高。发作间期患者指标可能正常。遗传性粪卟啉病（HCP）和混合性卟啉病（VP）发作时，尿PBG和ALA升高可能没有AIP显著。

3.尿ALA测定

AIP急性发作期尿ALA增高，可检测尿ALA浓度（正常小于或等于5mg/24h）。

4.血清羟甲基胆素合成酶（HMBS）测定

急性发作期HMBS活性下降（平均下降程度达50％）。

5.红细胞内原卟啉测定

红细胞生成性卟啉病红细胞内原卟啉增高。

6.血浆荧光发射峰检测

卟啉是人体唯一内源性光致敏剂，具有特殊吸收光谱。卟啉及其衍生物吸光后被激活放出红色荧光，根据荧光波长的差异可以协助判断卟啉衍生物的类型。

7.基因检测

基因测序可明确具体突变，从而确定卟啉病类型。如果生化检测提示某类卟啉病，可行相应致病基因测序。如AIP的HMBS基因位于11号染色体，对HMBS基因进行DNA测序、分析可以确定AIP的诊断。采用二代测序技术可以快速、全面地检测各种类型卟啉病的基因突变。高危家庭成员可以通过检测是否携带发病患者特定的基因突变来识别。

诊断：根据不同类型特征性的临床表现，结合家族史、实验室检查（可有贫血、黄疸或铁蛋白升高等）、血液/尿液/粪便中相应的卟啉物质增加及基因分析结果，可以明确诊断。每种类型各自有相应的诊断标准。

治疗：不同的卟啉病，治疗方案有所不同。

总体来讲，皮肤型卟啉病以保护皮肤为主，应避免光照，可服用β-胡萝卜素。同时避免可能诱发或加重病情的因素，如酒精、铁剂、雌激素等。合并铁过载者可以放血或去铁治疗，合并肝损害者可以对症治疗，严重者可以行人工肝或肝移植。有溶血者行脾切除术可减轻症状。神经症状型卟啉病在发作期主要以支持治疗为主，维持体液平衡和纠正电解质紊乱，特别是低镁血症和低钠血症，缓解腹痛，改善精神症状及神经症状，输注精氨酸血红素以及补充葡萄糖以抑制ALA合成酶。

急性间歇性卟啉病是最常见的卟啉病类型。急性发作期的治疗指征：有急性发作的临床表现，尿PBG产生增多，启动特殊治疗。轻微发作（轻度疼痛，无呕吐、无瘫痪、无低钠血症），可给予不超过48小时的高糖类饮食和支持治疗。如果出现神经系统并发症，即使没有任何其他提示病重的征象，也需要立即启动精氨酸血红素治疗。具体治疗：

1.去除诱发因素

药物，尤其是新加药物往往是发作诱因。寻找和治疗感染。

2.排除导致症状的其他病因

例如卟啉病患者出现腹痛，也可能是阑尾炎，胆囊炎或妊娠并发症。

3.静脉注射人血红素

通过抑制肝ALA合成酶活性，减少卟啉和前体物质（ALA和PBG）的产生。精氨酸血红素的应用指征：急性发作，严重或持续的疼痛，持续呕吐，低钠血症，抽搐、精神错乱或神经病变。精氨酸血红素用法：3mg/(kg·d)，缓慢静脉输注，连续4天。如果临床反应不充分还可以重复1个疗程。每日最大剂量不超过250mg或5mg/kg。精氨酸血红素治疗几天内症状就会改善，多数患者1～2周完全好转。

4.糖类使用

糖类是卟啉病急性发作能获得精氨酸血红素前的标准治疗。糖通过作用于过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活物1-α来抑制ALA合成酶活性。增加口服糖类摄入，如高糖饮料和食物，可以缓解轻度发作。

应该避免静脉输注葡萄糖，如5％或10％葡萄糖水，因为可能加重低钠血症。一旦开始血红素治疗，就不需要静脉输注葡萄糖治疗。

5.止痛

吗啡、二氢吗啡和芬太尼是安全的，但应避免哌替啶（其代谢物可能与癫痫发作有关）。反复发作的患者警惕成瘾。

6.需要注意

所有使用的药物需明确在急性卟啉病能否安全应用。

7.反复发作的患者

应注意规律饮食，避免吸烟、饮酒以及可能诱发的药物。少数患者反复急性发作。女性发作可能与月经周期相关，尤其是黄体期。反复经前发作的女性，可以采用GnRH类似物抑制排卵。

获得性卟啉病要去除引起卟啉堆积的继发因素，给予对症治疗。

2018年5月11日，《关于公布第一批罕见病目录的通知》公布，卟啉病名列其中。