虹膜角膜内皮综合症
概述
虹膜角膜内皮综合症（iridocorneal endothelial syndrome，ICE综合征）多单眼发病，多见于20～50岁，女性多于男性，表现为角膜内皮异常、进行性虹膜基质萎缩、广泛的周边虹膜前粘连、房角关闭及继发性青光眼的一组疾病。疾病名称是由Eagle和Yanoff提出，它代表着一组具有原发性角膜内皮异常特点的眼前节疾病。角膜内皮病变不同程度地对角膜水肿、进行性虹膜角膜角粘连闭合、显著的虹膜破坏和继发性青光眼负有直接责任。ICE综合征这个系列中，进行性虹膜萎缩、Chandlel综合征和Cogan-Reese综合征3个临床类型，主要基于虹膜变化进行区分。
进行性虹膜萎缩
早期文献曾报告若干单侧性瞳孔异位、虹膜萎缩（偶尔裂孔形成）、青光眼和角膜水肿的散在患者。直到Harms描述一种具有裂孔形成的显著虹膜萎缩特征的继发性青光眼后，才认识到上述这些患者是一型独立的疾病。当时由于发病机制不清楚，且认为虹膜异常是其主要特点，故称为“原发性虹膜萎缩或进行性原发性虹膜萎缩”。随后的临床与组织病理研究指出虹膜萎缩不是本病的原发性病变和主要特点，目前常用“进行性虹膜萎缩”这一名称。进行性虹膜萎缩属于ICE综合征系列的一个临床类型，特征性虹膜改变是它与另外2个临床类型区别的主要特点，即显著的瞳孔异位和伴随裂孔形成的极度虹膜萎缩。
Chandler综合征
Chandler于1956年描述它是一种类似进行性虹膜萎缩的单侧青光眼类型。主要区别特点是：①虹膜变化轻微，例如轻度瞳孔异位和基质萎缩，甚至无改变，②角膜水肿发生较常见、较早或较严重，且常常发生在正常眼压水平或仅仅稍微升高的情况下，随后被命名为Chandler综合征。在进行性虹膜萎缩和Chandler综合征之间或许存在中间类型，即虹膜改变较Chandler综合征广泛，但缺少像进行性虹膜萎缩的全层裂孔形成。
Cogan-Reese综合征
1969年Cogan和Reese报告2例患者具有典型虹膜色素样结节病变特点以及类似进行性虹膜萎缩和Chandler综合征的角膜虹膜改变，例如不同程度的角膜水肿、瞳孔异位和虹膜萎缩，其后这种临床类型被命名为Cogan-Reese综合征。随后的研究发现这些色素样结节病变也可发生于ICE综合征系列的所有临床类型。Scheie和Yanoff随后也描述虹膜表面具有平坦弥漫性痣（不是结节性）的类似患者，曾被命名为虹膜痣综合征。以前倾向把Cogan-Reese综合征和虹膜痣综合征一起放在ICE综合征系列内，进一步研究发现二者虹膜损害在临床和组织病理上存在显著差异，因此把虹膜痣综合征纳入ICE综合征范畴的依据不够充分。
1978年Campbell等提出上面较早期描述的3种独立临床类型，都与角膜内皮原发性异常直接有联系，并对角膜衰竭、特征性虹膜角膜角进行性闭合、虹膜破坏和继发性青光眼负有责任，这种理论得到临床和组织病理学研究的支持。其后Eagle和Yanoff提倡虹膜角膜内皮综合症这一统称，并受到普遍采纳。在一篇ICE综合征系列报告中，Chandler综合征是最常见的类型。约占56%（21/37）。
疾病名称
英文名称
iridocorneal endothelial syndrome
别名
分类
ICD号
H40.8
流行病学
一般表现：虹膜角膜内皮综合症多见儿童和中年妇女，男与女之比为1∶2～1∶5。以白种人发病较多，我国亦罕见报道。无遗传倾向，家族史罕见。临床上几乎是单眼发病，尽管对侧眼常有亚临床异常，包括虹膜透光、房水流畅系数显著降低，角膜内皮细胞数目减少及多形性异常，提示本病为双侧非对称性受累。无全身合并症。进行性虹膜萎缩、Chandler综合征和Cogan-Reese综合征共同以角膜内皮细胞退行性病变为基本病变，其差异由于在虹膜改变的程度的不同，从而表现出不同类型。
虹膜角膜内皮综合症的病因
虹膜角膜内皮综合症的确切病因至今尚未明了。ICE综合征患者缺乏阳性家族史、青年或中年期发病以及组织学狄氏膜层充分发育等，提示本综合征是获得性疾病。早期提出过下列一些原因包括：虹膜基质炎症、血管异常和缺血、角膜内皮增殖性变性、进行性角膜内皮瘤病、神经嵴细胞分化异常等。在ICE综合征患者角膜标本内皮细胞层中发现淋巴细胞后，曾提出慢性炎症及病毒病原学的假设，然而淋巴细胞亦曾在角膜后部多形性营养不良或遗传性角膜疾病的内皮细胞层中被发现。前房角内皮化和虹膜周边前粘连是眼压增高、继发性青光眼的原因。
发病机制
由于很少有家族史以及角膜组织学的明显改变，而又出现在出生后，故认为系后天获得性眼病而不是遗传性或先天性眼病。根据临床及组织病理学目前的研究，有以下几种学说：
Campbell膜学说
Rochat与Mulder观察到虹膜根部与角膜周边部粘连在一起，瞳孔向粘连侧移位，与其相对的虹膜侧受到牵拉伸展变薄，与此同时又有一单层由内皮细胞组成的玻璃膜，覆盖着病变区的虹膜角膜角及虹膜。Campbell基于对82例原发性虹膜萎缩的临床观察及10例眼球摘除标本的组织学研究，提出了膜学说。指出其基本病变始于角膜内皮异常，表现为角膜水肿，并有一单层内皮细胞及类后弹力层组织组成的膜，越过开放的虹膜角膜角，向虹膜延伸，覆盖于虹膜前表面。随着此膜的收缩，导致虹膜周边前粘连、小梁网被膜遮盖、房角关闭、瞳孔变形且向周边虹膜前粘连显著的象限移位，与其相对应象限的虹膜被牵拉而变薄，重者形成虹膜裂孔，与此同时发生继发性青光眼。
缺血学说
虹膜供血不足可能为原发性进行性虹膜萎缩的发病机制。有人认为虹膜血管硬化而缺血，也有人提出系局部炎症的毒素引起虹膜缺血。还有人认为虹膜开大肌的节段性缺血引起某象限开大肌萎缩，瞳孔向其相对应象限方向移位，最后虹膜周边前粘连及膜形成而导致青光眼。
神经嵴细胞(neuralcrestcells)学说
神经嵴细胞系间叶组织，分化成角膜内皮及实质层。在角膜内皮显微镜下，早期的ICE综合征内皮细胞明显缩小，与婴儿时期的相似。因而推测由于原始的神经嵴细胞异常增生，导致各型的ICE综合征。
病毒感染学说
由于在角膜内皮细胞层观察到了淋巴细胞的存在，推测可能为病毒引起的慢性炎症。虽然对ICE综合征患者的血清学检查未证实Epstein-Barr病毒感染，但对ICE患者的角膜标本经PCR检测，发现在角膜内皮细胞层内有单纯疱疹性病毒的DNA，而正常人的角膜及其他慢性角膜病患者的标本中无此发现。
除以上学说外，尚有炎症学说和原发性虹膜缺陷学说。即认为本病由眼内的低度炎症引起，但大多数临床病例，不仅无活动性炎症反应，且组织学检查也不支持炎症；原发性虹膜缺陷学说认为与局部营养障碍、开大肌缺失等虹膜缺陷有关。
虹膜角膜内皮综合症的临床表现
一般表现
ICE综合征基本为单眼受累，常见于中年人，且多为女性，男女之比为1∶2～1∶5，无遗传倾向，罕有家族史，无全身合并症或合并其他眼病，虽多为白人，但我国亦屡见报道。原发性进行性虹膜萎缩、Chandler综合征及Cogan-Reese综合征，虽为3个不同的病，实际上代表一个疾病的不同变异，由于病变的轻重程度不一，而表现出不同类型。三者中以Chandler综合征较多见，均共同以角膜内皮细胞退行性变为基本，三者间的区别主要是虹膜改变。
ICE综合征具有慢性、进行性的病程，由早期进入晚期需10多年。早期可出现视力模糊及间歇性虹视，在晨起时多见。开始多为角膜异常及虹膜萎缩，后因角膜水肿，虹膜周边前粘连加重而导致眼压升高。因此，在不同的病程阶段视力有不同程度受累，从轻度的雾视到显著减退，到病程晚期因角膜水肿加剧及青光眼性视神经损伤，往往有严重视功能损害，以清晨起床时视力更差些，因为经过夜间闭眼睡眠后角膜水肿加剧，而在白天角膜暴露于空气后方可脱水。与此同时常伴有眼痛、头痛等继发性青光眼症状。早期多在偶然的机会下作眼科检查时被发现，第1个体征多为虹膜异常，表现为瞳孔变形、多瞳症或虹膜出现暗斑样小点状结节。
三型共有表现
（1）角膜病变
角膜内皮改变是ICE综合征的主要特征，以Chandler综合征更为常见，多伴有角膜水肿，而青光眼的严重性比其他两型较低。裂隙灯检查见中央区角膜后部有细小银屑样特征性改变，类似Fuchs角膜营养不良，但颗粒较细些。在高倍率显微的角膜内皮照相或分光显微镜检查下，可见到角膜内皮细胞的特征性改变，内皮细胞弥漫性异常，表现为不同大小、形状、密度的细胞以及细胞内的暗区存在，细胞丧失清晰的六角型外观，故称这些细胞为“ICE细胞”。这些细胞可慢慢的弥散并遮盖于全角膜。
广泛的虹膜周边前粘连是ICE综合征的另一特征。周边前粘连可达到或超越Schwalbe线。可由初起细小锥状周边前粘连逐渐加剧，发展到具有宽基底的或桥状的前粘连，最终达到整个房角，引起眼压升高。大约有一半的ICE综合征患者出现青光眼，出现在进行性虹膜萎缩及Cogan-Reese综合征，比Chandler综合征严重。虽然青光眼的发生与前粘连引起的房角关闭程度相关，但亦有报道全房角均开放的病例。虹膜角膜角的组织病理学研究揭示有由一单层内皮细胞及类似后弹力层的基底膜，覆盖在开放的房角区及已形成周边前粘连的房角区。
（3）虹膜病变
3种类型的ICE综合征的不同表现，基于虹膜异常状态的不一。进行性虹膜萎缩以显著的虹膜萎缩合并不同程度的瞳孔移位及色素膜外翻为特征。后者出现在周边前粘连最显著的对侧象限区，虹膜进行性萎缩以虹膜伸张及溶解形成的虹膜孔洞为特征。因为孔洞的拉伸使其相反方向的瞳孔变形，同时伸拉区的虹膜变薄可形成孔洞。
经荧光素血管造影研究指出，如果溶解的孔洞不伴有瞳孔变形或虹膜变薄，非膜形成引起的周边虹膜前粘连所致，那么与合并虹膜缺血有关。
三型不同的表现
虹膜病变是区别3种类型的ICE综合征的基本点，但3型均有以下的各自特征。
病程的初期虹膜角膜角宽、眼压正常，以后中周边部虹膜基质呈斑块状萎缩，并逐渐累及色素上皮层，最终形成虹膜孔洞。瞳孔向虹膜周边前粘连方向移位而变形；同时虹膜周边前粘连的牵拉常合并瞳孔缘区色素上皮层外翻。当虹膜基质萎缩溶解变薄时，在裂隙灯检查下难查见虹膜血管。临床上可见到两种形式的虹膜裂孔：
①牵引性裂孔：由于膜的收缩，被牵引的虹膜伸展处变薄，基质萎缩撕裂，色素上皮溶解而形成裂孔。
②溶解性裂孔：裂孔处无明显色素层外翻或虹膜变薄，作荧光虹膜血管造影证实此种裂孔由缺血所致。临床上，溶解性裂孔比牵引性裂孔少见。
（2）Chandler综合征
继发于角膜内皮营养不良的角膜水肿，伴轻微的虹膜萎缩、瞳孔移位，有些病例尚检查不出虹膜改变。病程中期改变出现一定程度的虹膜基质萎缩及瞳孔移位，但无虹膜基质萎缩而引起的虹膜孔洞。因虹膜色素上皮层保持相对的完整性，虹膜色素层不显外翻或仅轻度外翻。眼压可正常或仅中等升高。经长期追踪观察，周边前粘连多不进展，病程进展非常缓慢。因角膜水肿可造成虹膜角膜角镜检查困难，偶误诊为原发性开角型青光眼。
临床上亦可见到介于原发性虹膜萎缩与Chandler综合征间的变异型，其虹膜病变较明显，但无虹膜裂孔形成。
（3）Cogan-Reese综合征
虹膜虽可有不同程度萎缩，但本病以虹膜表面呈现弥散的色素性小结节及痣为主要特征。因弥漫性角膜内皮细胞增生，并累及房角与虹膜，形成周边前粘连，导致继发性闭角型青光眼。瞳孔向周边前粘连处移位，可伴有瞳孔缘色素层外翻，但虹膜裂孔少见。裂隙灯检查：初期虹膜面有细小稀疏浅黄色结节，以后转变成深棕色，围绕着结节的虹膜基质很平坦，但失去其正常虹膜的结构。有些ICE综合征病例患病多年后在虹膜表面才出现结节。虹膜病变有两种类型：其一为虹膜面的结节如小岛状隆起，由高密度含色素性实质组织组成，结节的周围被覆盖在虹膜面及越过虹膜角膜角的内皮层与类似后弹力层结构的基底膜样组织包绕；另一类型表现为虹膜表面如天鹅绒样的漩涡状，虹膜隐窝消失。以上两种类型的虹膜病变，出现在同一眼上是罕见的。
虹膜角膜内皮综合症的并发症
实验室检查
无特殊实验室检查。
辅助检查
角膜内皮镜面反射显微镜检查
角膜内皮镜面反射显微镜检查可了解内皮细胞的数量和形态，并可与其他角膜内皮类疾病相鉴别。
房角镜检查
超微结构
虹膜角膜内皮综合症患者角膜标本后部超微结构研究，发现部分异常细胞覆盖着正常后弹力膜后方的胶原组织，包括后弹力膜前非带状层、后弹力膜后带状层、异常致密胶原和松散胶原等4层胶原结构。细胞层超微结构报道差异较大并且是复杂的，也许与本病的角膜内皮细胞反应不同有关。一些细胞呈现代谢活性和分化特征，一些细胞具有游走迁移细胞属性（丝状伪足突和胞浆内肌动蛋白丝），另外一些细胞呈现破坏或坏死。关于细胞性质的争议焦点在于细胞层属于内皮细胞还是上层细胞，近期研究支持存在两种细胞成分：正常内皮细胞和ICE细胞（上皮样细胞），尚发现成纤维细胞样细胞及慢性炎症细胞（淋巴细胞）。在细胞密度上，一些标本发现为多层细胞，然而多数表现为单层细胞。密度显著减少甚至细胞剥落裸露其下后弹力膜胶原组织。虹膜角膜角组织学研究发现由一层稀疏单层异常细胞和后弹力样膜组成的细胞膜，此膜与角膜后部的内皮细胞和后弹力膜胶原层连续，从周边角膜向下延伸覆盖在虹膜角膜角周边前粘连区域或房角开放的小梁网上。虹膜表面的类似细胞膜，最常位于瞳孔异位和葡萄膜外翻区域，源自虹膜角膜角细胞膜的延伸并围绕虹膜基质组织形成结节。
虹膜角膜内皮综合症的诊断
鉴别诊断
有些角膜与虹膜疾病合并青光眼，可能与不同类型的ICE综合征相混淆，应与其鉴别。
角膜内皮疾病
Fuchs角膜内皮上皮营养不良（Fuehsendothelial-epithelial dystrophy）
Fuchs角膜内皮上皮营养不良系角膜内皮原发性营养不良，与ICE综合征较为相似，但无虹膜角膜角及虹膜改变，此点可与ICE综合征鉴别，且其角膜基质水肿系继发性。为双眼发病，具有家族遗传性倾向，女性多见，年龄多在40岁以上。裂隙灯检查见后部角膜面呈银屑状外观，易与ICE综合征相混淆。组织病理学检查见后角膜弹力层增厚，有赘生物向其后方突出，因角膜水肿，基质层浸泡在液体中，而松解呈板片状，有时液体与细胞碎屑可将前弹力层与实质层分开，上皮层水肿形成大泡。有10%～15%病例合并青光眼。
后部多形性营养不良（posterior polymorphous dystrophy，PPMD）
虹膜及虹膜角膜角受累很像ICE综合征，系常染色体显性遗传的双眼性疾病，有家族遗传倾向，儿童期多见，病程为终身性极缓慢进行性，主要为角膜病变。裂隙灯检查见角膜后弹力层处有多形性地图样的不透明体聚集，后弹力层增厚，如厚带状伴赘生物，导致内皮失代偿而引起角膜水肿。少数有虹膜周边前粘连，引起瞳孔变形、瞳孔缘色素层外翻及继发性青光眼。故与Chandler综合征相似。但Chandler综合征常为单眼、无家族史，与本病比较其病程进展相对较快，同时两者的裂隙灯检查所见，亦有明显区别。组织病理学检查：房角可被角膜内皮覆盖，但异位的内皮细胞形态与Chandler综合征不同，具有上皮细胞特征。
虹膜溶解性疾病
Axenfeld-Rieger综合征
Axenfeld-Rieger综合征系一中胚叶发育不全的疾病，表现为双眼虹膜基质发育不全，具有广宽的虹膜周边前粘连、瞳孔异位、色素层外翻、虹膜萎缩及裂孔形成，偶有虹膜结节，合并闭角型青光眼者占50%。为先天性，有家族史，一般在童年后期及成年早期发病。可合并完全性或部分性无齿畸形、上颌骨发育不全等全身表现。此外尚有显著的Schwalbe线环前移。本病应与Cogan-Reese综合征鉴别，后者为单眼，常见于中年女性，并有虹膜色素性结节的特征。
无虹膜（aniridia）
无虹膜双眼发病的多为常染色体显性遗传，有家族史，常合并其他眼部先天异常，如小眼球、小角膜、晶状体缺损、小视盘、脉络膜缺损及晶状体中有先天性细小的不透明体。亦可有全身先天异常，如智力发育不全、四肢及外耳畸形、多指（趾）畸形等。裂隙灯检查见残留的虹膜根部组织。虹膜角膜角镜检查偶见条索状残留的虹膜根部组织，或异常的中胚叶组织，覆盖在小梁上或残留在虹膜根部组织上。无虹膜需与罕见的大部分虹膜缺失的原发性进行性虹膜萎缩相鉴别。
虹膜劈裂（iridoschisis）
虹膜劈裂双眼发病，见于老年人，表现为自发性虹膜前基质层分裂及松解。但无虹膜孔洞，亦偶有角膜水肿及继发性闭角型青光眼。
晶状体及瞳孔异位（ectopia lentis et pupillae）
晶状体及瞳孔异位系外胚叶发育不良性疾病，累及双眼，常染色体隐性遗传，多有血缘婚姻家族史。眼部表现为晶状体小、晶状体及瞳孔移位而变形、瞳孔不易散大及括约肌萎缩。可有单眼复视。晶状体脱位是引起继发性青光眼的原因。
虹膜结节及弥漫性色素病变
神经纤维瘤病系神经外胚叶发育不良、多为单眼，亦可双眼的常染色体显性遗传病。因神经元、Schwann细胞、神经纤维及色素细胞增生，导致色素膜增厚。眼组织可广泛受累，如眼睑、眼眶、葡萄膜、视网膜、角膜、睑结膜及球结膜。裂隙灯检查见虹膜面有色素性结节，其形态与Cogan-Reese综合征不同，较扁平且无茎。伴有虹膜异色及虹膜新生血管。若虹膜角膜角或虹膜根部被侵犯，可形成周边前粘连，引起继发性青光眼。
临床上常将虹膜痣综合征误诊为恶性黑色素瘤，而行眼球摘除，故两者鉴别颇为重要。本病表现为虹膜组织较厚且色较暗，少有瞳孔变形、周边前粘连及青光眼。房水中可查出游离的瘤细胞，可伴有轻度虹膜炎。
结节病为一病因不明的良性慢性全身疾病，有10%～50%患者眼部受累。虹膜面及瞳孔缘可散在灰白色或黄灰色小结节，多有前部葡萄膜炎症表现（羊脂状KP、房水闪光），往往合并视网膜、脉络膜及玻璃体病变。因小梁网炎症肿胀、被渗出物阻塞或周边前粘连形成，可引起继发性青光眼。
虹膜角膜内皮综合症的治疗
ICE综合征时应针对角膜水肿与继发性青光眼进行治疗。早期用药物治疗，由于此类继发性青光眼的房水引流道，被膜状组织及虹膜周边前粘连阻塞，故宜采用减少房水生成的药物治疗，比改善房水流畅度的药物有效。常用的有β受体阻滞药，如噻吗洛尔，α2受体激动药，如阿法根及房水生成抑制剂，如派立明眼水，杜唑酰胺眼水等。为减轻角膜水肿，可加辅助治疗，如眼部滴高渗盐水，配戴软性接触眼镜。此外，多瞳症患者亦可配戴中心区有孔的不透明接触眼镜，以提高视力。
对角膜水肿而眼压正常或仅轻度增高，且无视盘及视野改变的青光眼，可行角膜移植术，其成功率约70%，但术后多需加用抗青光眼药物。
若视盘已损害，最终多需手术治疗，以控制眼压。可选用的手术有滤过性手术、房水引流物植入术，晚期病例可试行睫状体冷冻或激光光凝术。在做滤过性手术时可联合应用抗代谢药物如5-氟尿苷，或丝裂霉素C，可能对较长期控制眼压有益，但尚无有关的临床研究报道。
由于ICE综合征为慢性进行性疾病，术后内皮细胞与类后弹力膜样的组织仍继续生长，不但可直接长入滤过泡内，覆盖滤过泡内壁，且可越过角巩膜手术区，向虹膜角膜角内生长，因此，随着时间的推移及病程发展，对眼压与角膜水肿的控制也越来越困难。有人提出在做滤过性手术时，可试用电烙烧灼切口边缘，以防术后内皮细胞增生导致手术失败。功能性滤过泡仅能维持5～10年，往往虽重复手术，眼压仍不能得到控制，可试行Nd：YAG激光重新开放阻塞的房水引流滤过道，获得眼压降低，但病程始终仍在继续进行中，最终因角膜内皮细胞丧失而导致大泡性角膜病变及难以控制的晚期青光眼而丧失视功能。最近报道在内皮细胞体外培养试验中用免疫毒素可抑制细胞增生。如果实验证实病毒颗粒出现在角膜内皮中，可研究采用抗病毒治疗。
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