羟乙基淀粉
基本简介
英文名称:Hydroxyethyl Starch
英文别名:Starch,2-hydroxyethyl ether; 2-hydroxyethyl 2,3,4,6-tetrakis-O-(2-hydroxyethyl)-α-D-glucopyranoside - α-D-glucopyranose (1:1)
CAS:9005-27-0
分子式:C22H44O17
分子量:580.5746
成份介绍
本品为复方制剂，每100ml组分为含羟乙基淀粉130/0.4 6g和氯化钠0.9g。
羟乙基淀粉130/0.4的化学名称为聚（氧-2-羟乙基）淀粉130/0.4。
分子式：(C6H10O5)m(C2H5O)n ，其中n =(0.36-0.47)m
分子量：130000±20000（重均分子量）
性状规格
用法用量
用法
用于静脉输注。
用量
初始的10-20ml，应缓慢输入，并密切观察病人（防止可能发生的过敏性样反应）。
每日剂量及输注速度应根据病人失血量、血液动力学参数的维持或恢复及稀释效果确定。
没有心血管或肺功能危险的病人使用胶体扩容剂时，红细胞压积应不低于30%。
根据病人的需要，本品在数日内可持续使用，治疗持续时间，取决于低血容量持续的时间和程度，及血液动力学参数和稀释效果。
不良反应
极个别患者在使用含羟乙基淀粉的药品时，可能发生过敏性样反应（过敏反应，类似中度流感的症状，心动过缓，心动过速，支气管痉挛，非心源性肺气肿）。在输液过程中，如患者发生不可耐受的反应，应立即终止给药，并给予适当的治疗处理。
给予羟乙基淀粉时，患者血淀粉酶浓度将升高，可能干扰胰腺炎的诊断。
禁忌注意
禁忌
－接受透析治疗病人
－严重高钠或高氯血症
注意事项
避免过量使用引起液体负荷过重，特别是心功能不全和严重肾功能不全的病人，液体负荷过重的危险性增加，应调整剂量。
为防止重度脱水，使用本品前应先给予晶体溶液。
严重肝脏疾病或严重凝血功能紊乱的病人应慎用，如严重von Willebrand病(血管性血友病)的患者。
应补充充足的液体，定期监测肾功能和液体平衡。
应密切监测血清电解质水平。
应避免与其它药物混合。如果在特别情况下需要与其它药物混合，要注意相容性（无絮状或沉淀）、无菌及均匀混合。
密封盖开启后，应立即使用。
超过有效期后不能使用；未用完的药品应丢弃。
只有在溶液澄清及容器未损坏时使用。
放在儿童不能接触到的地方。
使用本品期间，如出现任何不良事件和/或不良反应，应咨询医生。
同时使用其他药品，请告知医生。
运动员慎用。
孕妇须知
尚无用于妊娠期患者的临床资料。动物研究表明，本品对受孕、胚胎发育、分娩或产后发育均无直接或间接的影响，也无致畸的结果。
尚无用于哺乳期患者的临床资料。
儿童须知
根据文献资料，41名儿童（包括小于2岁的婴幼儿），给予按体重16±9ml/kg的平均剂量，受试者的血液动力学参数稳定，且安全性和耐受性良好。
对于非心脏手术的2岁以下的婴幼儿，围手术期给予本品的耐受性与5%白蛋白相当。对于早产儿和新生儿，只有当可能获得的治疗利益大于风险时，才可使用。
儿童使用的剂量，应根据每个患者的基础疾病、血液动力学参数和水合状态进行调整。
老人须知
未进行该项实验且无可靠参考文献。
相互作用
尚未发现与其他药物或肠外营养产品的相互作用。
给予羟乙基淀粉时，病人血液淀粉酶浓度将升高，可能干扰胰腺炎的诊断，有关这方面的内容见【不良反应】项。
过量反应
代动力学
羟乙基淀粉的药代动力学较为复杂，与分子量和摩尔取代度密切相关。当静脉给予本品时，低于肾阈（60，000－70，000道尔顿）的小分子很容易通过肾脏经尿排泄，大分子羟乙基淀粉在通过肾脏排泄之前，被血浆α淀粉酶降解为小分子。
本品在输入体内后，血浆中羟乙基淀粉的平均分子量为70，000－80，000道尔顿，在治疗期间保持在肾阈值之上。
本品分布容积约为5.9升，输注本品30分钟后，血药浓度为最大血液浓度的75%，6小时后降至14%。单次给予羟乙基淀粉500ml，血药浓度在24小时后几乎回到基线水平。
单次给予本品500ml后，药物的血浆清除率为31.4ml/min,AUC为14.3mg/ml×h,t1/2α为1.4小时，t1/2β为12.1小时，药物的体内药代动力学显示非线性特征。
对轻度至重度肾功能不全者进行本品的药代动力学研究，受试者单次给予本品500ml，结果显示，药物的AUC有中等程度的增加，药物在肌肝清除率ClCr<50ml/min的受试者体内AUC为ClCr≥50ml/min受试者体内的1.7倍（95%可信限为1.44－2.07）。肾功能不全不影响药物的消除半衰期和Cmax。当ClCr≥30ml/min时，59%的药物经尿排泄；当ClCr<30ml/min时，51%的药物经尿排泄。
对受试者进行的研究显示，每日给予10%羟乙基淀粉130/0.4溶液500ml，连续给药10天，药物在血浆中没有出现明显的蓄积现象。
在大鼠模型试验中，每日给予本品按体重0.7g/kg，连续给药18天，在末次给药后第52天对组织的药物含量进行检测，结果显示，仅有给药剂量的0.6%在组织中储存。
尚没有透析疗法对本品药代动力学影响的研究。
羟乙基淀粉：是耶？非耶？
作者：李妍 编译 来源：中国医学论坛报 日期：2013-02-21[1]
自上世纪60年代上市以来，羟乙基淀粉（HES）在液体复苏中被广泛使用。然而，关于其疗效和安全性的问题一直存在争议。《英国医学杂志》（BMJ）和《美国医学会杂志》（JAMA）先后发表两篇文章，对发表的羟乙基淀粉相关研究进行系统回顾与荟萃分析。在此，我们对两篇文章及JAMA同期配发的述评进行介绍。
HES 不能为脓毒症患者带来益处
丹麦和瑞士学者检索循证医学图书馆、MEDLINE等数据库，选取2012年9月前发表的比较HES 130/0.38-0.45 和晶体液或人白蛋白对脓毒症患者液体复苏效果和安全性的随机对照临床试验（RCT），最终纳入9 项研究（涉及3456例患者）进行分析。结果显示，与晶体液或白蛋白相比，使用HES 130/0.38-0.45 对脓毒症患者进行液体复苏增加肾脏替代治疗[相对危险度（RR）为1.36]、急性肾功能衰竭（RR=1.18）和红细胞输注风险（RR=1.29），且出现严重不良事件患者更多（RR=1.30）。论文2月15日发表于《英国医学杂志》（BMJ）。
加拿大学者检索MEDLINE、EMBASE等数据库，选取2012年10月前发表的比较在重症患者中使用HES和其他复苏液（包括晶体液、白蛋白和凝胶进行液体复苏的RCT共38项。结果显示，与使用其他复苏液相比，使用HES并不能降低患者死亡率（RR=1.07）；在排除了博尔特（Boldt）进行的7项研究（存在科学性违规行为）后，HES显著增加患者死亡（RR=1.09）和发生急性肾功能衰竭风险（RR=1.27），并增加肾脏替代治疗的使用（RR=1.32）。论文2月20日发表于《美国医学会杂志》[JAMA 2013，309（7）：678]。
同期评述
用HES 行液体复苏：弊大于利
意大利圣心天主教大学 安东内利（Antonelli）和山德罗尼（Sandroni）
本次发表于JAMA的荟萃分析提出了一些值得讨论的问题。
⑴ 本结果与2012年发表于《科克伦系统综述数据库》的研究结果并不一致。后者未显示HES引起死亡率增加，且排除或不排除Boldt 的研究对结果无影响。当然，该分析仅比较HES 与晶体液，且仅纳入2项Boldt 的研究（死亡率为零）；而本研究纳入7项Boldt的研究（与上述2项不同），且对照组报告了84例死亡，故会对整体结果产生影响。此外，本研究纳入了3项2012年发表的研究，其中的6S 研究为首个报告使用HES显著增加死亡率的研究，且样本量大。
⑵ 人们试图通过降低HES 分子量和羟乙基化程度来减少其肾毒性，然而，与林格乳酸盐相比，仍更易造成肾小管损伤。本研究的亚组分析亦证实了这一点。
⑶ 本研究强调了在患者安全性评估中出现科学性违规的严重性。2011年3月，14位医学期刊主编发表联合声明，公布了Boldt事件及德国莱茵兰法尔茨国家医学协会（LAK-RLP）对Boldt 医生进行的临床试验的伦理审查结果。其中，80项研究被认为不符合伦理标准或存在科学违规行为。
本研究验证了HES的肾毒性，且为首个证明用HES进行急性液体复苏增加死亡率的荟萃分析。 但因比较的液体种类繁多，未能就胶体与晶体液间长期存在的争议提供直接证据。未来须行优质RCT来评估HES 的安全性和有效性。
羟乙基淀粉是一种50多年来广泛用于重症科、麻醉科的临床常用药，被指证“致肾功能损害”。全球顶级3大临床医学期刊(JAMA美国医学会杂志，BMJ英国医学杂志，NEJM新英格兰医学杂志)纷纷发表对其不利的临床研究结果。此事的源头是羟乙基淀粉的倡导者德国教授岳凯姆-伯特(JoachimBoldt)论文造假。 丑闻爆发后，欧洲、美国危重学会相继做出不推荐使用的表态。但是，《每日经济新闻》记者调查发现，羟乙基淀粉在中国依然是畅销药物，且销售额逐年攀升，业内保守估计已经超过15亿元。 血液紧缺和市场销售额攀升，让国内不少企业积极进行羟乙基淀粉产品的开发和市场开拓，其中包括大输液巨头科伦药业和华润双鹤。 对于产品副作用，科伦药业对《每日经济新闻》记者表示，将密切关注临床研究结果，截至记者发稿，华润双鹤方面尚未给予回复。 倡导者论文造假引发欧美封杀/ 日前，国际顶尖医学杂志英国医学杂志BMJ刊登了一篇有关岳凯姆？伯特的文章，标题是《伯特，伟大的造假者》。文章称，岳凯姆？伯特超过90篇羟乙基淀粉临床研究都是闭门造车的产物。 羟乙基淀粉是血容量扩容剂，临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和中毒性休克等治疗。然而，自上个世纪60年代上市以来，羟乙基淀粉就因其疗效和安全性问题而备受争议。 岳凯姆？伯特成为扭转市场的关键性人物。岳凯姆？伯特供职于德国路德维希港大学医学院，是静脉注射药物方面的专家。他在欧洲各大医学杂志上发表了多篇论文论证羟乙基淀粉疗效和安全性，基于他的研究成果，羟乙基淀粉被纳入欧洲不少国家医学指南，成了临床常用药。 谎言需要不断累积。2009年，岳 凯 姆？伯 特 一 篇 发 表 在《AnesthesiaandAnalgesia》上的论文因为数据太完美而露出了马脚，不断有读者写信进行质疑，岳凯姆？伯特置之不理的态度使得杂志主编最终对此展开了调查。2010年10月，调查结果让人大吃一惊：此项所谓的临床研究并无伦理委员会同意，甚至连临床试验所需的药品供应商都已经多年未供货。 随后的调查则一步步证明了岳凯姆？伯特90多篇论文均为编造的产物。因此，羟乙基淀粉的安全性和有效性被重新考虑。全球顶级的3大临床医学期刊做出了对羟乙基淀粉的不利表态：在有效性方面，羟乙基淀粉不高于同类产品，却会显著增加肾损伤的危险。 有效性不高，副作用更多，价格是同类产品10倍，性价比低，导致欧洲和美国危重学会也相继作出了不推荐甚至反对使用的决定。 国家食药监总局：目前未关注/ 据《每日经济新闻》记者了解，在国内，羟乙基淀粉是重症科、麻醉科等科室的常用药物。 “欧洲是羟乙基淀粉的发源地，之前使用很多，但是丑闻爆发后用得很少，而美国一直就使用得很少。”中华医学会重症学会的有关人士对《每日经济新闻》记者表示，重症学会不少人对此已经达成共识：临床上谨慎使用，少用。 然而，让上述人士担忧的是，很多中国的医生，包括麻醉、外科医生，还不知道羟乙基淀粉的不良作用以及最新证据。 在国内最大的面向医生的专业网站丁香园上，揭露岳凯姆？伯特作假以及欧美各国强烈反对一事，呼吁医生们谨慎使用的帖子在麻醉科版面发布后，引起诸多争论，有医生表示“应将此药直接扔进垃圾桶。”也有许多麻醉科医生表示困惑，称此药是常用药，在临床麻醉第一天就接受诸多优点的灌输，还有医生称前几天还受到培训称此药多么好。 昨日，记者以麻醉师的身份向国家食药监总局进行咨询，其表示，他们并没有对此药进行关注。记者试图以普通民众的身份了解羟乙基淀粉不良反应信息时，被相关监管部门告知，不良反应信息的内容只是作为对药品进行评价的参考，不对公众开放。 不过，国家食药监总局的官方网站显示，2005年的药品不良反应信息通报里，当时的国家药监局就曾发过关于羟乙基淀粉40、20氯化钠注射液对肾功能损害的通报，1988年至2005年3月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关“706代血浆”、羟乙基淀粉40氯化钠、羟乙基淀粉20氯化钠注射液的病例报告共84例，其中肾功能衰竭1例。 当时的国家药监局结论称，建议羟乙基淀粉40、20氯化钠注射液可导致肾损伤，医务人员应严格掌握适应症，避免长期大量、大剂量使用。 业内：产品入华或涉嫌商业贿赂/ 中华医学会重症学会的人士表示，丑闻爆发并未对我国销售造成很大的影响。据了解，2004年，羟乙基淀粉的销售就达到4亿元人民币，现在最保守估计也有15亿元。 《每日经济新闻》记者查询发现，在2004年费森尤斯卡比国际临床输血替代学术进展论坛上，岳凯姆？伯特作为专家现身，阐述贺斯 (羟乙基淀粉)的好处。 贺斯是费森尤斯卡比公司生产的羟乙基淀粉的商品名，这家公司是目前国内和国际上代血浆市场中份额最大的公司。 业内人士表示，国际上不推荐使用，国内却反而用得多，商业贿赂可能起到了作用。 一篇网帖的发贴人自称深圳市某医院麻醉科医生，指出该科室一位任职7年的副主任收受高额回扣敛财，涉及金额数千万元。在其所列的收受贿赂的名单中，费森尤斯卡比赫然在列。 此事经媒体曝光后，涉事医院很快展开了调查，深圳市纪委也在此前收到举报信，正准备进行调查，并称其违规的事情属实，不过具体金额仍待求证。 对于是否进行告知问题，贿赂是否属实的问题，费森尤斯卡比公司未予回应。 科伦药业：将密切追踪临床反应 在血液及其制品日益紧缺的情况下，国内还有不少厂商对羟乙基淀粉存在浓厚的兴趣，其中包括国内输液巨头华润双鹤和科伦药业。 在华润双鹤2009年半年报中，羟乙基淀粉(盈源)被列为重点产品。联讯证券在发表的研报中称，羟乙基淀粉也被列为华润双鹤非基础性输液的重点品种。 研报透露，2011年，治疗性输液占公司大输液收入的比例为20%，销量从2010年2500万瓶迅速增长至2011年5200万瓶，同比增长105%。 科伦药业对羟乙基淀粉也投入了非常大的精力，且销售额已经相当靠前。在2012年的年报中，科伦药业称其另一产品——羟乙基淀粉乳酸钠林格注射液产业化，已获得发改委通用名化学药发展立项专项。 对于是否知道此产品存在副作用，以及是否对产品进行过相关的临床试验，验证其安全性和有效性，截至记者发稿，华润双鹤未给予回复。而科伦药业给《每日经济新闻》记者回复显示，对于岳凯姆？伯特造假和国外学术界对于羟乙基淀粉的反对态度，科伦药业知道得一清二楚。此外，科伦药业还承认羟乙基淀粉在国外的研究中确实出现很多问题，特别是针对肾功能损伤这一副作用。对此，公司将密切追踪该药品的临床反应。 不过，科伦药业认为国外权威杂志及危重学会的论断矫枉过正，此产品也未被勒令召回。同时，解放军总医院重症医学教授林洪远也对国外结论提出了质疑。[2]国内瑞金医院认为此产品还有一定的优势，且国内不少临床医生仍支持配伍使用，所以对产品仍持积极态度。
羟乙基淀粉在急救中的临床应用
山东省平度市人民医院急诊科、山东省平度市人民医院骨科共同发表论文，旨在探讨羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液复苏方法对早期失血性休克的临床疗效。研究指出，采用羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液复苏方法治疗早期失血性休克可增加有效循环血量，改善组织器官灌注，降低病死率。该文章发表在2012年第35卷第24期《中国医师进修杂志》上。[3]
将52例早期失血性休克患者按随机数字表法分为复方氯化钠注射液组(对照组)和羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液组(治疗组)，每组26例，观察比较两组患者治疗效果，治疗前和治疗后60 min的平均动脉压、呼吸频率和心率以及血钠、血氯和凝血酶原时间。
结果显示，治疗组和对照组治愈率分别为84.6%(22/26)和38.5%(10/26)，病死率分别为15.4%(4/26)和61.5%(16/26)，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗后60 min平均动脉压、心率和呼吸频率均较对照组明显改善[(91.5±8.6)mmHg(1mmHg =0.133kPa)比(78.5±7.9)mmHg、(81.5±8.6)次/min比(108.4±10.2)次/min、(21.4±5.3)次/min比(25.5±4.6)次/min，P0.05)。
药理毒理
本品为血液容量扩充剂，其容量扩充效应和血液稀释效，取决于分子量大小、取代度、取代方式和药物浓度，以及给药剂量和输注速度。
给健康志愿者在30分钟内输注本品500ml后，其容量扩充效应为本品输注体积的100%，该100%容量效应可稳定维持4－6小时。
在狗和大鼠的亚慢性毒性试验研究中，每日静脉输注本品按体重9g/kg，连续给药3月，结果未发现毒性反应。给药期间，由于非生理条件下，肝、肾应激反应增加，可观察到试验动物的网状内皮系统、肝实质和其它组织对羟乙基淀粉的摄取和代谢有所增加。
每日静脉输注本品的最低毒性剂量按体重计高于9g/kg，该剂量相当于人体最大治疗剂量的3倍以上。
在大鼠或兔子中进行的研究表明，本品无致畸毒性。每日给兔子输注10%羟乙基淀粉130/0.4溶液50ml/kg，可观察到胚胎死亡的现象。给怀孕和哺乳期大鼠，以上述剂量单次推注给药，可观察到幼崽重量增加延缓及生长延缓，在母体表现液体负荷增加。尚未进行本品对生育力影响的研究。
黑框警告
2013年[4]6月24日，FDA在官网上发布声明指出，由于羟乙基淀粉可以增加死亡率和出血风险并造成严重的肾脏损伤，FDA将对羟乙基淀粉发出黑框警告。
FDA给医生提出以下建议：
肾功能不全的患者避免使用
患者一旦出现肾功能不全，应停用HES
已有相关病例显示，使用羟乙基淀粉之后90天，仍然存在需要肾脏替代治疗的可能性，因此对于使用羟乙基淀粉的所有患者，均应持续监测患者的肾功能至少90天
在FDA发布这项声明前10天（6月14日），欧洲药品管理局（EMA）建议羟乙基淀粉退市。EMA指出，除非有权威部门有足够的证据可以证明羟乙基淀粉对一些患者群体的临床收益高于风险，否则退市的裁决应该不会改变。
在此之前，全球顶级的4大临床医学期刊已有3家对羟乙基淀粉的临床风险进行披露，FDA的表态正是基于对这些研究数据的进一步分析。以下关于羟乙基淀粉的研究：
JAMA：羟乙基淀粉用于扩容复苏易增加死亡和肾损伤风险 BMJ：羟乙基淀粉不能给败血症患者带来临床获益 NEJM：羟乙基淀粉130/0.4治疗严重脓血症效果不佳
NEJM：通过羟乙基淀粉进行复苏治疗的ICU患者存在更高的肾脏替代治疗风险
此外，循证医学殿堂级数据库Cochrane Library以及美国和欧洲的危重医学会均做出了明确表态，不建议使用羟乙基淀粉用于液体复苏治疗。
可以说，羟乙基淀粉在失去Boldt教授这棵大树之后，各种不利的研究结果一一呈现并开始引起人们广泛注意，EMA对其作出退市裁决无疑又是重创。而这次，FDA对羟乙基淀粉发出的黑色警告，让接连遭受打击的羟乙基淀粉难有喘息余地。不知道这些裁决，是否意味着羟乙基淀粉的终结，小编曾经就这一问题采访过NEJM的发文作者Dr.Penter。原文摘录如下：
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