抗凝血药

抗凝血药

anticoagulant drugs

可用于防治血管内栓塞或血栓形成的 疾病，预防中风或其它血栓性疾病。是通 过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止 凝血过程的药物。正常人由于有完整的血液凝固系统和抗凝及 纤溶系统，所以血液在血管内既不凝固也不出血，始终自由流动完成其功能，但当机体处于 高凝状态或抗凝及纤溶减弱时，则发生血栓栓塞性疾病。

临床使用频率最高的抗凝血药包括：非肠道用药抗凝血剂（如 肝素）、香豆素抗凝血剂类（如华法林）、抗血小板凝集药物（如 阿司匹林）等等。

常用的抗凝血药分类：

1、肝素。在体内外均有很强的抗凝作用，这是通过抗凝血酶Ⅲ来实现的，对凝血过程的多个环节均有抑制作用，其作用迅速。该制剂只能静脉给药，因为使用方便（皮下注射），常用于需迅速抗凝治疗者或用作口服抗凝血剂前用药 ，当用量过多引起出血时，可用等量鱼精蛋白中和。长期使用肝素有引起的出血的危险，副作用较大。

2、香豆素类。常用的有双香豆素 、 华法令和新抗凝等，通过拮抗 维生素K使肝脏合成凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ减少而抗凝，因为用药开始体内仍有足量凝血因子，故只有当这些因子耗尽后才能发挥抗凝作用，所以其作用开始较慢，但作用持续时间较长，适用于需较长时间抗凝者如 深静脉血栓形成和肺栓塞等，当用量不当引起出血时 ，除给维生素K外，最主要的是输新鲜血以补充凝血因子。

3、抗血小板药如阿司匹林和 潘生丁等对防止血栓形成有效。

因为阿司匹林对血小板环氧化酶有抑制作用，并可防止血小板环氧化酶将花生四烯酸转化成前列腺素中间体。由于血液中缺少前列腺素中间体，故无法（或难以）形成血栓。世界各国已广泛采用口服小剂量阿司匹林防治血管纤维化引起的血栓性疾病。对 阿司匹林使用者的大规模调整结果证实；此药确实可降低40～50%中风、心梗或其它血栓性疾病的发病率。更主要的是，小剂量阿司匹林制剂价格十分低廉，即使经常服用也不会增加病人经济负担。

4、此外蛇毒溶栓剂如去纤酶、抗栓酶和清栓酶可溶解已形成的血栓使血管再通。

5.新型口服抗凝药

目前新型口服抗凝药物特指新研发上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。这两类药物都是针对单个有活性的凝血因子，抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，相对于华法林半衰期较短，具有良好的剂效关系，与食物和药物之间很少相互作用，口服使用无需监测常规凝血指标，可以减少或者尽量避免因用药不当造成的药物疗效下降或者出血不良事件，且剂量个体差异小只需固定剂量服用，对医生及患者均极为方便。

来源与化学

肝素（heparin）含有长短不一的酸性粘多糖。主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜糖醛酸、硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中两种双糖单位交替连接而成，是一分子量为5000～30000的混合物。含有大量硫酸基和羧基，带大量阴电荷呈强酸性。药用肝素是从猪小肠和牛肺中提取而得。

药理作用

肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。静脉注射后，抗凝作用立即发生，这与其带大量负电荷有关，可使多种凝血因子灭活。这一作用依赖于抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ,AT Ⅲ）。At Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂。它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合。形成At Ⅲ凝血酶复合物而使酶灭活，肝素可加速这一反应达千倍以上。肝素与At Ⅲ所含的赖氨酸结合后引起AT Ⅲ构象改变，使At Ⅲ所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。一旦肝素-At Ⅲ凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子At Ⅲ结合而被反复利用。At Ⅲ-凝血酶复合物则被 网状内皮系统所消除。抑制凝血酶活性的作用与肝素分子长度有关。分子越长则酶抑制作用越大。

肝素也有降脂作用，因它能使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。但停药后会引起“反跳”，使血脂回升。

体内过程

肝素是带大量阴电荷的大分子，口服不被吸收。常静脉给药，60%集中于血管内皮，大部分经网状内皮系统破坏，极少以原形从尿排出。肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关，静脉注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1，2.5和5小时。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延长。

临床应用

1．血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及 急性心肌梗塞。

2．弥漫性血管内凝血（DIC），应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。

3．心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。

不良反应

应用过量易引起自发性出血。一旦发生，停用肝素，注射带有阳电荷的鱼精蛋白（protamine）,每1mg鱼精蛋白可中和100U肝素。部分病人应用肝素2～14天期间可出现血小板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有关。

肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡。

连续应用肝素3～6月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。肝、肾功能不全，有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇都禁用。

香豆素类 是一类含有 4-羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。有双香豆素（dicoumarol）、华法林（warfarin,苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）等。它们的药理作用相同。

药理作用

香豆素类是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。对已形成的上述因子无抑制作用，因此抗凝作用出现时间较慢。一般需8～12小时后发挥作用，1～3天达到高峰，停药后抗凝作用尚可维持数天。双香豆素抗凝作用慢而持久，持续4～7天。华法林作用出现较快，持续2～5天。

体内过程

华法林口服吸收完全，1小时后血浆中即能测到，2～8小时达高峰。与血浆蛋白结合率为90%～99%。t1/2为10～60小时。主要在肝及肾中代谢。双香豆素吸收不规则。与血浆蛋白结合率为90%～99%。t1/2为10～30小时。醋硝香豆素t1/2 为8小时，还原型代谢产物仍有抗凝作用，t1/2为20小时。

临床应用

用途与肝素同，可防止血栓形成与发展。也可作为心肌梗塞辅助用药。口服有效，作用时间较长。但作用出现缓慢，剂量不易控制。也用于 风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜等手术后防止静脉血栓发生。

不良反应

剂量应根据 凝血酶原时间控制在25～30秒（正常值12秒）进行调节。过量易发生出血，可用维生素K对抗，必要时输新鲜血浆或全血。禁忌证同肝素。其他不良反应有胃肠反应、过敏等。

药物相互作用

①食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素抑制肠道细菌，使体内维生素K含量降低，可使本类药物作用加强。②阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用。③水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强。④巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶，口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。

其他香豆素类

阿哌沙班

阿哌沙班是一个口服、直接的凝血因子Xa活性位点抑制剂，直接结合于Xa因子的活性位点，通过减少凝血酶原转化为凝血酶而产生抗凝和抗栓作用，从而减少凝血酶引起的凝血系统活化和血小板活化。无论Xa因子是与纤维蛋白凝块还是与凝血酶原结合，阿哌沙班可以抑制游离及与血栓结合的Xa因子，并抑制凝血酶原酶活性。阿哌沙班对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。通过对Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的产生，并抑制血栓形成。该药物由百时美施贵宝与辉瑞公司共同研发。