散发性脑炎伴发的精神障碍

目前认为，许多颅内感染是由病毒所致，除了已明确病毒类型的各种急性脑炎以外，还有慢病毒感染或慢病毒疾病，其主要病变是脱髓鞘和(或)变性的慢性疾病过程。病理改变主要包括病毒的直接损害和组织的病理反应，后者是机体对病毒抗原免疫反应的结果。由于病毒种类(如株型)不同，则引起各种不同的病理反应。病变性质、程度与感染的病原及机体反应直接相关。散发性(病毒性)脑炎不是一个独立的疾病。从临床实际出发，目前临床分型大多按起病形式(急缓)和病理改变的重要特点，基本上分为两大类：①急性病毒性脑炎：包括流行性乙型脑炎、单纯疱疹病毒脑炎等；②慢病毒脑炎：已知有亚急性硬化性全脑炎、进行性多灶性白质脑病等。

一、发病原因

随着病毒学和免疫学技术的进展，证实散发性(病毒性)脑炎是由颅内病毒感染所致疾病。是病毒直接侵入引起脑组织的炎性变化，导致免疫性脱髓鞘变化。也可以因免疫机制障碍(可由病毒感染所诱发或外因作用于敏感的个体)而发病，但确切的发病机制尚待进一步探讨。

国内多数研究者认为，这种免疫障碍是由病毒感染所诱发，外因作用于敏感的个体即可引起免疫障碍而发病，但确切的发病机制尚待进一步探讨。也有研究者认为，免疫障碍的诱因可能不仅限于病毒感染。国内某些单位均发现一些发病于服用驱虫净之后的脑炎病例。驱虫净含有可改变免疫反应的左旋咪唑，因此推测药物系促发因素，通过改变机体免疫状态引起过敏反应性脑炎。

脑组织肉眼检查可见受损的脑膜和脑实质有弥漫性或局灶性病变，脑组织水肿。脑回增宽、脑沟变窄。在局限性病变的相应部位有脑白质水肿，严重时可见坏死，坏死组织呈蜂窝状，有时周围有点状出血。

显微镜检查，在原发性散发性(病毒性)脑炎，由于神经细胞是病毒寄生和损害的主要对象，可以见到神经细胞变性、被吞噬、消失和包涵体的出现。胶质细胞增生。脱髓鞘和软化灶形成，胶质细胞内可有包涵体。

在过敏反应性脱髓鞘脑炎，可见明显的髓鞘脱失，而神经轴突、神经节细胞、胶质细胞等相对地完整或改变轻微。髓鞘脱失病灶散在于脑和脊髓的白质，特别是小静脉周围或脑室周围。

二、发病机制

散发性(病毒性)脑炎的发病机制的探讨，主要涉及病毒学检查及免疫学研究两个方面。

病毒学检查包括病毒分离，免疫荧光及血清学检查。在患者的血、脑脊液及脑组织中分离出腺病毒，及尚待鉴定的DNA及RNA病毒。

免疫学研究中，血及脑脊液免疫球蛋白的检查表明，IgG含量均高于正常值而与吉兰-巴雷综合征及Devie病一致。四川医学院测定脑脊液免疫球蛋白，患者组IgG平均5.27±1.76高于对照组，有显著性。南京医学院在脑脊液细胞学检查及淋巴细胞亚群的研究中，发现脑脊液有免疫活性细胞，包括浆细胞、转化型淋巴细胞及激活性单核细胞。患者的T细胞比对照组高，B细胞低于对照组，而D细胞无明显差异。故认为患者的中枢神经系统存在着以T细胞为主，又有体液免疫参与的免疫反应，近似于多发性硬化等脱髓鞘病的脑脊液所见。

大多数亚急性和慢性感染的病人起病隐袭，呈进行性发展，急性期以急性或亚急性起病者，大多数2周内症状达到高峰，主要是脑部受损征象，一般具有弥漫性脑损害的症状及体征，有的病例可有局灶性病变的临床表现，智能障碍明显且进展为痴呆。

1.前驱症状

部分病例在发病前，有上呼吸道感染或消化道症状，如头痛，微热或中度发热，部分病例体温正常，还可有恶心，呕吐，腹泻等。

2.精神障碍

出现率可达81%，出现在病期的各个时期，甚至于构成本病的主要临床症状，以精神障碍起病的，往往与疾病高峰时的表现基本相似而程度较轻，以精神障碍为首发症状者，常被误诊为精神病，因此正确识别脑炎的症状实为必要。

（1）意识障碍最多见，国内报道达90%，有的为首发症状，也可出现在其他精神症状之后，部分病例的意识始终是清晰的，意识障碍以嗜睡，朦胧，混浊，谵妄，错乱状态较多，随着病情的加重，可有昏迷，意识障碍在早期多呈波动性，一天之中时轻时重，病情加重时，意识障碍加深并呈持续性。

（2）精神分裂样症状自言自语，联想障碍，情绪不稳，伤人毁物等精神运动性兴奋，有些病人精神活动减退，情感淡漠，反应迟钝，懒散，言语及活动减少甚至缄默不语，拒食，还可有重复及刻板言语，违拗等，呈亚木僵或木僵状态，其中有的经过1～2天运动兴奋进入木僵，有的则以木僵状态起病，后来发展成运动性兴奋，类似精神分裂症紧张型，而言语运动兴奋又类似精神分裂症青春型，有的幻觉妄想状态，幻觉以幻听为主，个别病人内容固定，持久，甚至迁延很久，还可有不固定的关系妄想，被害妄想，疑病妄想等类似精神分裂症妄想型，个别病例的亚木僵，木僵状态呈周期性发作。

（3）智能障碍轻度记忆障碍，注意力涣散，错构，虚构，甚至严重的痴呆状态，部分病例记忆障碍非常突出，而且迁延较久，近记忆和机械记忆受累尤重，有人认为记忆障碍为单纯疱疹脑炎的特征之一。

3.躯体及神经系统症状及体征

神经系统症状可与前驱症状同时发生或间隔数天，或紧接着前驱症状出现。脑神经损害可见中枢性面瘫，视盘水肿，以及其他脑神经损害的症状。

运动功能障碍中，约有半数病人以癫痫发作起病，其中以大发作最多见，其次为局灶性发作和肌痉挛发作，有的病人可有多种类型发作，发生率为27%～86%，瘫痪以偏瘫最多见，肌张力改变的发生率达40%～70%，多为锥体外系的，肌张力增高有易变的特点，时隐时现，时而上肢，时而下肢，腱反射亢进，少数为减弱，病理反射的检出率达50%～80%，多为双侧性，部分病人掌颏反射和吸吮反射阳性，在疾病进展期，常出现不随意运动。脑膜刺激征占30%～60%，大多数属于轻度或中度，病人表现颈部稍有抵抗或凯尔尼格征阳性。

自主神经功能障碍，出汗增多是本病特征性表现之一，病人经常汗如雨下，即使在寒冬也大汗淋漓，多汗约占20%左右，有的报道高达86%，出汗增加提示下丘脑受损，而且病情较重，其他有唾液分泌增多，颜面潮红，颜面油脂增多，国内报道大小便失禁较突出，尤以尿失禁更为常见，占30%～89%，且为早期症状之一，临床上尿失禁常提示是病毒感染伴发的脑炎实质受损征象，有些病人由于意识障碍而不能控制大小便，但有些病人意识清晰，依然出现小便失禁，这属于排尿功能障碍，故推论其病变可能影响了旁中央小叶，少数可表现为尿潴留。

儿童病例亦为散发，无明显季节性，病前1～2周，可有上呼吸道感染和消化道症状，以昏迷，抽搐突然起病者多见，主要症状为意识障碍，抽搐，癫痫，尿失禁，多汗，脑颅神经损害，肢体瘫痪，不自主运动，共济失调，病理反射阳性，脑膜刺激征阳性，有报道儿童病毒性脑炎时，全脑损害症状如意识障碍，抽搐或癫痫，阳性病理反射及脑膜刺激征等甚为突出。

急性单纯疱疹病毒脑炎（HSE）是一种最常见的散发的急性致死性脑炎，据报道可占病毒性脑炎的10%，而且在坏死性脑炎中占20%～75%，被认为是重症病毒性脑炎的主要原因，单纯疱疹病毒脑炎分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅱ型多由生殖器黏膜感染，以婴儿多见，引起皮肤疱疹和脑炎，Ⅰ型则从口腔黏膜感染，通过嗅神经和三叉神经进入脑内，病变以颞叶和额叶为重，此型以成人为多。

1.外周血白细胞总数正常或轻度增高，中白细胞中性粒细胞增多，血沉正常或轻度加快。

2.脑脊液常规检查，脑脊液压力增高，白细胞和（或）蛋白质轻度增高，糖，氯化物正常，但正常者亦不少见，在此基础上出现免疫活性细胞为主的细胞反应，主要为淋巴细胞反应，少数为转化型淋巴细胞反应，单核样细胞反应及单核吞噬细胞反应，急性期多以前3种为主，恢复期以单核样反应为主，急性期细胞学异常可超过90%，半数病例可蛋白增加，糖及氯化物正常，个别病例糖含量增高，偶见麻痹型胶样金曲线。

3.用捕捉抗体法（ELISA）检测脑脊液及血中的IgM及IgG抗体早期诊断单纯疱疹性脑炎，在生理情况下，IgM抗体不能通过血脑屏障，脑脊液中查到病毒特异性IgM抗体，提示神经系统有病毒感染后的抗体应答反应，方法本身只需要单份血清和脑脊液，1天即可出结果，在单纯疱疹脑炎时可在神经系统症状出现的第2天获阳性，单纯疱疹脑炎Ⅰ型在发病2～12天内都可查到IgM，从脑脊液中查出IgM抗体可达7%左右，还可由一份血清和脑脊液中检测出IgG抗体。

4.有条件单位还可早期进行病毒分离。

5、脑电图检查脑电图多呈弥漫性改变或在此基础上出现局灶性改变，且随临床症状好转而恢复正常。

各地报道本病的EEG异常者达85%～96%。青岛医学院报道160例均为异常EEG。主要为弥漫性高波幅慢波，可在弥漫性异常的背景上有局限性改变加重。有时出现棘波、尖波或棘-慢波复合及周期性复合波等。多数为持续性轻重不同的异常，也有阵发性，散发性和节律性的。这些改变与其他病毒引起的脑炎一样，并无特异性。一般在急性期EEG异常程度轻，随着疾病的进展，EEG的异常程度亦逐渐加重，在疾病高峰期异常程度最高，随着疾病的恢复，EEG也逐渐恢复正常，也有的恢复稍慢于临床。

以精神异常为主要症状的病毒性脑炎，其EEG与一般病毒性脑炎基本变化相同。轻者绝大多数为弥漫性低～中波幅θ及δ波。少数病例有高波幅尖波发放或局灶性高波幅δ波。

有癫痫发作的病毒性脑炎，EEG中约82.4%为弥漫性异常。少数为高波幅尖波发放。脑炎后遗癫痫者中5.8G有阵发性放电。急性期后如EEG仍不正常且有阵发性放电者，预示病人将有癫痫发作。

有的文献强调脑瘤型脑炎，EEG局限性异常多见，但多数报道为弥漫性异常的背景上，有局灶性中～高波幅θ波或δ波。

有的研究者提出慢波的数量增多，周期延长和振幅变大与意识混浊程度成平行关系，但也有不同的见解。有时慢波比意识障碍先出现，但有时相反。病毒性脑炎的EEG没有特异性，不能据此确定脑炎的诊断，必须结合临床和其他检查才有辅助诊断意义。疾病早期在出现神经系统阳性体征之前，容易误诊为功能性精神病。但是疾病早期出现的EEG异常，反映脑部有弥漫性损害，故EEG是鉴别诊断的重要依据之一。

5、脑超声波检查 急性期发生一侧较重的脑水肿，可见中线移位。

6、头颅CT检查已有较多的报道，头部CT检查在脱髓鞘脑炎的诊断上有一定的价值，可见低密度区，可发现脑水肿、占位性病变或液化灶。

1.急性或亚急性起病病前1～2周有感染症状或明确的病前感染史，如有呼吸道或胃肠道感染史。

2.在运动兴奋或运动抑制的同时伴有不同程度的意识障碍，可随疾病的进展而逐渐加深。

3.不同病期的精神症状及神经系统体征，特别是肌张力增高等锥体外系体征及多汗小便失禁临床上显示似病毒感染所致脑炎实质受损征象。

4.脑脊液压力及白细胞和蛋白质轻度升高或正常但查不到细菌（包括结核杆菌等）感染的证据。

5.EEG有弥漫性异常（有些可局灶化）。

6.血清抗体滴度IgG明显增高（特别是恢复期比急性期高4倍以上）。

7.脑脊液查到病毒抗原或特异性抗体。

首先需与功能性精神病鉴别，有报道急性病毒性脑炎所致精神障碍误诊为功能性精神病者约占23%，而以精神症状为首发者其门诊误诊率高达77%。

1、疾病早期 由于言语运动兴奋，如兴奋躁动、伤人毁物、吵闹不安、自语、自笑，且有性兴奋色彩，易误诊为青春型精神分裂症。但记忆力、理解力、计算力和判断力下降，反映出脑器质性损害。由于言语运动性抑制，如少食不食、少语少动，呈木僵或亚木僵状态，易误诊为紧张型精神分裂症或反应性精神病，但可出现大小便失禁、多汗和意识障碍，且神经系统体征亦出现较早。有感知觉和思维障碍，如幻视、幻听、视物变形、牵连观念、猜疑，易误诊为精神分裂症妄想型，但有轻度的意识障碍。有一定的精神因素，表现失眠、胸闷、气憋易误诊为癔症，但精神因素解除以后，症状并无好转，故可与癔症区别。

2、在疾病中期 主要为不同程度的意识障碍，意识障碍出现的同时可有发热，这较易与功能性精神病相鉴别。意识障碍先有兴奋躁动，逐渐进入嗜睡、浅昏迷、昏迷或谵妄状态。意识障碍出现的同时，常开始出现发热，应与其他感染性精神病及其他脑器质性疾病相鉴别。

3、急性感染中毒性脑病可急性或亚急性地出现精神症状。但均有明显的躯体感染，在体格检查和细菌免疫学检查中，能发现感染的各种阳性所见，意识障碍以谵妄状态更为多见，精神症状往往出现在感染之后，而且常随躯体病的变化而改变。

有脑膜刺激症状时，应与各类脑膜炎相鉴别，如化脓性、结核性。化脓性、结核性脑膜炎的脑脊液有明显的特异性改变，可在脑脊液中查到相应的细菌或结核杆菌。

原发性病毒性脑炎的感染症状，发热及脑脊液的异常，相对地比脱髓鞘脑炎时多见，皮质类固醇的治疗效果较好及视觉诱发电位变化，可作为脱髓鞘脑炎的诊断参考。病毒分离、血清及脑脊液的免疫抗体、病理检查，更有利于确诊。

4、与颅内占位性病变的鉴别 头颅CT检查可以发现局限性密度增高的阴影。

1、治疗

本组疾病经积极治疗一般预后较好。重型病例的病死率为22.4%～60%。一部分存活者遗留轻重不等的神经损害体征或高级精神活动障碍，复发率约为10%。

治疗以病因治疗为主，同时采用减轻组织病理反应、恢复受损功能，给予积极的对症治疗、支持治疗、护理及康复期治疗的综合治疗措施。

1.一般治疗 注意卧床休息，生活有规律，防止自伤、伤人、毁物、自杀。给予高蛋白质、高维生素饮食，维持水、电解质及酸碱平衡，吸氧、吸痰。预防褥疮、坠积性肺炎及泌尿系统感染。

2.药物治疗

(1)抗病毒化学疗法，由于病毒仅在细胞内繁殖，末期才出现典型症状，故提倡在感染极早期用药才较有效。

如下介绍已试用的几种。

①碘苷(疱疹净)：用于治疗单纯疱疹病毒脑炎有一定疗效。剂量为50～100mg/(kg·d)加葡萄糖液静滴，3～5天为1疗程。

②阿糖胞苷：用于水痘带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒及巨细胞病毒感染。剂量1～8mg/(kg·d)静注或静滴，连用3～5天。

③阿糖腺苷：对单纯疱疹病毒最有效。剂量为10～15mg/(kg·d)，6～12h内静滴完，用3～5天。副作用有恶心、呕吐、造血功能障碍等。

④阿糖腺嘌呤：主要用于疱疹性脑炎。剂量为15mg(kg·d)，每天静滴12h，共10天。

⑤阿昔洛韦(无环鸟苷)：已在临床使用，可能在治疗单纯疱疹病毒脑炎方面其是有效的药物。剂量及用法为每次5mg/kg，每8小时静滴1次，连续7天为1疗程。但单纯疱疹病毒对阿昔洛韦可产生耐药性。副作用为谵妄、震颤、皮疹、血尿、转氨酶暂时性升高等。

⑥利巴韦林(病毒唑)：0.5～1g/d，小儿20～30mg/(kg·d)，静脉滴注，连用7～10天。

⑦大蒜注射液：40～80ml，静滴，1次/d，15～30天为1疗程。

上述药物均有胃肠道反应、骨髓造血功能抑制、脱发、肝功能损害等毒性作用，有些可造成较持久和严重的不良结果，应引起重视。

能选择抑制病毒而又不影响细胞的核酸或蛋白质的代谢，是最理想的药物，已报告有盐酸胞胍，羟苄唑(羟苄苯异咪唑)。最近有报道核酸酶(nuclease)可获良效。也有用四环素族等广谱抗菌药物及乌洛托品(40%5ml静注，1次/d，7～10天)。

(2)免疫疗法：近年来研究证明病毒感染伴发的组织损害，其中部分是免疫反应的结果，故发展了免疫治疗。

①干扰素(interferon)及其诱生剂：近已确定干扰素及其诱生剂能抑制病毒血症并防止病毒侵入脑部，故在感染病毒后潜伏期使用，效果较显著。近来还在研究诱生干扰素的增效剂，以期提高疗效。

②转移因子：适用于免疫缺损患者，通过逆转细胞的免疫缺陷，可使疾病缓解。有人用来治疗急性病毒性脑炎有些效果。

③肾上腺皮质激素：已知此类激素是免疫抑制剂，能破坏或减少淋巴细胞、抗B和T细胞的功能，还能抑制炎症反应、干扰素和抗体形成；且也能改变神经胶质、胶质瘢痕而使脑组织再生。故有其利弊。尽管临床上应用已久，但目前意见尚未完全一致。考虑激素有抗炎、消水肿、稳定溶酶体系统而防止抗原抗体反应时产生有害物质，因此在适当时机上使用，且掌握适当的剂量和疗程，还是有治疗价值的。有不少人主张早期、大剂量、短疗程的方法。一般用地塞米松15～20mg加糖盐水500ml，1次/d，10～14天，改口服，渐减量。

(3)人工冬眠疗法：对于高热、躁动不安及癫痫不能控制者，氯丙嗪50mg、异丙嗪50mg和哌替啶(杜冷丁)100mg混合，每次半量肌注。

(4)中医中药治疗：

①急性期：用涤痰汤加味或在涤痰汤、白虎汤和犀角地黄汤的基础上重用清热凉血的犀角(10g)和生石膏(60～150g)，加用板蓝根、板蓝根(大青叶)。高热昏迷者，可配用安宫牛黄丸或紫雪。

②恢复期：补气、补血、养阴。但恢复期患者，虽元气已衰，但余邪未尽，故切忌用过于温补腻滞之方，以免影响病情的恢复。亦可用生脉散加味。

(5)给予促大脑代谢合剂：28.75%谷氨酸钠20ml或醋谷胺(乙酰谷氨酰胺)200mg～400mg，三磷腺苷(ATP) 40mg、辅酶A 100U、烟酸(烟草酸)100mg、维生素C3g，加入50%～10%葡萄糖250～500ml中静脉点滴，1次/d，15～30次为1疗程。口服吡拉西坦(脑复康)、维生素B1、维生素B6等以促进脑功能的恢复。

积极的支持疗法，营养护理十分重要，早期给予高热量高蛋白高维生素的饮食，宜少量多次。

(6)对症治疗：应积极治疗患者出现的脑水肿、癫痫发作、高热、精神症状。对有严重抽搐、高热、脑水肿者，应给予物理降温及脱水治疗(可用甘露醇、呋塞米等静脉点滴)。20%甘露醇250ml静滴，半小时内滴完，1次/6h；或20%甘露醇250ml加地塞米松10mg静滴，呋塞米(速尿)20～40mg，1次/d。抗癫痫药，地西泮(安定)10～20mg静注，或100～200mg加5%葡萄糖500ml，于12小时内缓慢静滴。体温39℃以上可用酒精或冷水擦浴，高热不退者可用冰水擦浴、冰水灌肠、头戴冰帽等方法降温，或可用氯丙嗪25mg加入5%葡萄糖500ml静滴，复方氨基比林药物降温。对有精神症状者，使用抗精神病药应慎重，因脑器质性病患者对抗精神病药敏感，以小剂量缓慢加药为宜。体质好或青壮年可肌内注射，一般口服氯丙嗪每天50～150mg或奋乃静10～20mg：肌内注射可给氯丙嗪、异丙嗪(非那根)各12.5～25mg。症状较轻或恢复期者，酌情给予抗焦虑药，但应注意依赖性的产生。精神症状迁延者用胰岛素低血糖治疗可取得一定疗效。昏迷者可给苏醒剂，如氨乙异硫脲(乙胺硫脲、克脑迷)1g溶于5%葡萄糖500ml静滴，40滴/min，1次/d，1～2周为1疗程；或胞磷胆碱(胞二磷胆碱)200～600mg溶于5%葡萄糖500ml静滴，1次/d，1～2周为1疗程。促进脑代谢药物三磷腺苷(ATP)、辅酶A、细胞色素C、醋谷胺(乙酰谷氨酰胺)、B族维生素、维生素C等也可应用。

国内有报道用高压氧治疗，有效率可达90%以上，1次/d，连续10次为1个疗程。每疗程间隔3～5天。病程在40天以内者有效率可达95%以上。早期采用高压氧治疗可减轻症状，脑电图可见改善。

慢性期及后遗症期，应进行特殊教育、劳动训练和功能锻炼，以促进康复。

2、预后

多数呈急性起病，有时为亚急性。本组疾病一般预后较好。根据不同的报道，病死率为0%～30%，平均为10%。多数病例经过治疗后病情好转。有不少病例，虽症状严重呈深昏迷去皮质状态，但急性期后恢复迅速，后遗症轻微。约有10%复发，复发与首发可间隔数周到数月，复发时的临床表现与初发时基本相同。推测可能是在恢复期病毒潜伏于脑内一定部位，当机体抵抗力降低时，病毒再趋活跃。有的病例发生新的病灶，则提示多发性硬化的可能。可遗留程度不同的神经衰弱综合征、智能障碍、运动及言语障碍、抽搐发作、行为障碍及人格障碍，持续数月至数年之久。

单纯疱疹脑炎较非单纯疱疹脑炎的预后差，有报道前者的自然病死率为70%，采用阿糖腺苷治疗的病死率为40%。瑞典有报道，用阿昔洛韦治疗6个月内病死率仅19%。

散发性脑炎的预防关键在于早期诊断、早期治疗，提倡科学养生，有劳有逸，张弛有度，有了感冒就要休息，不提倡过劳、带病坚持等不科学的方法对待疾病。平素锻炼身体，增强体质，提高自身免疫力，儿童要按规定接受预防注射。