索他洛尔

基本信息

中文名称：索他洛尔

中文别名：盐酸索他咯尔;4'-(1-羟基-2-异丙胺乙基)甲磺酰苯胺;(RS)-4’-(1-羟基-2-异丙胺基乙基)甲磺酰苯胺;

英文名称：sotalol

英文别名：Sotalol;N-(4-(1-Hydroxy-2-(isopropylamino)ethyl)phenyl)methanesulfonamide;

CAS号：3930-20-9

分子式：C12H20N2O3S

分子量：272.36400

结构式：

精确质量：272.11900

PSA：86.81000

物化性质

外观与性状：白色结晶

密度：1.239 g/cm3

沸点：443.3ºC at 760 mmHg

闪点：221.9ºC

折射率：1.57

分子结构数据

1、 摩尔折射率：72.13

2、 摩尔体积（cm/mol）：219.7

3、 等张比容（90.2K）：586.0

4、 表面张力（dyne/cm）：50.6

5、 极化率（10-24cm3）：28.59

生产方法

在冰浴和搅拌下,将甲磺酰氯滴加到苯胺、三乙胺和乙醇的溶液中,然后室温搅拌。过滤,滤液浓缩,结晶后,用乙醇重结晶,烘干得甲磺酰苯胺。在冰浴和搅拌下,在甲磺酰苯胺、溴乙酰溴和二硫化碳的溶液中,加入无水三氯化铝,回流。经过滤、重结晶,将得到的化合物加入异丙胺的甲醇溶液中,反应。减压浓缩,加丙酮,通入氯化氢至pH值为
2.将反应液处理,得到的化合物溶于甲醇,加Pd-C,通入氢气反应,反应完毕后,过滤,滤液浓缩至干,加甲醇热至全溶,活性炭脱色。冷却,过滤得白色的盐酸索他洛尔。

用途

β-受体阻滞剂。用于阵发性室上性心动过速和心房纤颤、心房扑动等心律失常,以及心绞痛和高血压等。

药品名称：

【通用名称】 盐酸索他洛尔片

【商品名称】 施太可 Sotacor

【英文名称】 Sotalol Hydrochloride Tablets

【汉语拼音】 Yan Suan Suo Ta Luo Er Pian

所属类别：

化药及生物制品 >> 循环系统药物 >> 抗高血压药 >> 交感神经抑制药

化药及生物制品 >> 循环系统药物 >> 抗心律失常药 >> 抗快速心律失常药

性状：

本药为白色、圆形平面片剂，一面印有SOTACOR 80字样，除活性成分外，尚含有下列非活性成分 ：乳糖、硬脂酸镁、淀粉和滑石粉。

适应症：

各种危及生命的室性快速型心律失常。

规格：

80mg x 28 片

用法用量：

首剂为160 mg/天，分2次口服，间隔约12 hr，在饭前1-2 hr服用。常规剂量为160-320 mg/日。

不良反应：

暂时的呼吸困难，疲劳，眩晕，头痛，发热，心动过缓和/或低血压，如有发生，通常药量减少后就会消失。最严重的不良反应是心律失常，包括尖端扭转型室速。此外尚可出现胸痛，心悸，水肿，晕厥，晕厥前症候群，心衰。皮疹。恶心/呕吐，腹泻，消化不良，腹痛，胃肠胀气。肌肉痉挛。睡眠障碍，抑郁，感觉异常，情绪改变，焦虑，性功能紊乱。视力障碍，味觉异常，听力障碍。

禁忌：

对本药有过敏史，支气管哮喘或慢性阻塞性气道疾病，心源性休克患者，使用产生心肌抑制的麻醉，窦性心动过缓，病窦综合征，II度和III度房室阻滞(除非装有起搏器)，未控制的充血性心衰，肾衰，QT间期延长综合征患者禁用。

警告：

延长QT间期的药物可引起尖端扭转型室速，一种与QT间期延长有关的，在心电图上表现为多种形态的室性心动过速。尖端扭转型室速的危险性与以下因素有关 ：
- QT间期延长。
- 心率减慢。
- 血清钾和镁浓度降低(如使用利尿剂所致)。
- 血浆药物浓度高(例如，用药过量或肾功能不良所致)。
- 与索他洛尔和其它易产生尖端扭转型室速有关的药物，如抗抑郁药或I类抗心律失常药合用。
- 妇女发生尖端扭转型的危险较大。
心电图监测通常显示在尖端扭转型室速发生前一刻或发生后，即刻有QT间期和QTc间期明显延长。本药一般不用于QTc在治疗前已超过450毫秒的病人。对QT间期延长病人的用药应非常谨慎。
尖端扭转型室速是剂量依赖的，大多数病人通常发生在刚开始治疗的早期或剂量逐步增加时，且在大多数病人尖端扭转型室速是自限性或与症状有关的(如晕厥)，但可能发展到室颤。发生尖端扭转型室速的其它危险因素是QTc过度延长，有心脏肥大或充血性心衰史。持续性室性心动过速及充血性心衰患者用药后导致严重心律失常的危险性最高。中断β-阻断剂治疗的病人对儿茶酚胺高度敏感。突然停止β-阻断剂治疗后，偶尔会加剧心绞痛和心律失常，在某些情况下甚至会发生心肌梗塞，因此长期治疗后停药应慎重，尤其对缺血性心脏病病人应作仔细的监测，如可能，剂量应在1-2周内逐渐减少。
β-阻断作用会进一步抑制心肌收缩性并使心衰加重，左心室功能不全的患者在治疗开始时需谨慎，宜从小剂量开始，并小心调整剂量。有左室功能损害的病人在梗塞后给予本药必须权衡利弊，对病人作仔细监测和剂量调整。左室射血分数≤ (smaller than or equal to) 40%，但无严重室性心律失常的病人应避免用本药。在梗塞后使用320 mg/日的固定剂量，并对左室射血分数≤ (smaller than or equal to) 40%的高危险性梗塞后病人使用高剂量(640 mg/天)治疗，均提示有增加早期猝死的可能性。
低钾血症或低镁血症患者在紊乱纠正前不应使用本药，因为这种情况会加重QT的延长，增加尖端扭转型室速发生的可能性。对严重或长期腹泻病人或同时服用排镁或排钾药物的病人，应特别注意其电解质和酸碱平衡情况。QT间期过度延长，>550毫秒可作为中毒的指标，应该避免发生。对各种过敏原有过敏反应史的患者，在多次服用β-阻断剂后会使反应加重，对这种病人使用肾上腺素常用剂量治疗过敏反应，则可能不起反应。

注意事项：

病人在手术中以及使用了抑制心肌的麻醉药，如环丙烷或三氯乙烯应慎用。肾功能不全者，糖尿病患者或有自发性低血糖发生史的病人慎用。β-阻断作用会掩盖甲亢和低血糖的某些临床症状，疑患有进展型甲亢的病人应避免β-阻断剂的突然中断给药。心电图QT间期≥ (greater than or equal to) 500 ms者应减量或停药。

孕妇及哺乳期妇女用药：

分别给予大鼠和兔人最大推荐剂量的100倍和22倍的本药，未见胎儿受损的迹象，但是对动物生殖的研究并不总能预测人的反应。尚未对孕妇进行充分有效的研究，但已证实本药能通过胎盘，并在羊水中存在，因此在孕期只有当利大于弊时才能使用。本药在乳汁中有分泌，所以应考虑本药对哺乳期婴儿所具有的潜在不良反应和药物对母亲的重要性，以权衡是停止授乳还是停用药物。

儿童用药：

未证实本药对18岁以下儿童是安全有效的。

药物相互作用：

勿与Ia类抗心律失常药如丙吡胺、奎尼丁和普鲁卡因胺，以及其它III类药物(如胺碘酮)合用，因它们有可能延长不应期。本药与其它β-阻断剂合用会导致II类作用累加。
与排钾利尿剂合用，可发生低钾血症或低镁血症，增加尖端扭转型室速发生的可能。
与已知能延长QT间期的药物如I类抗心律失常药、吩噻嗪、三环类抗抑郁药、特非那定和阿司咪唑合用应极为谨慎。
同时给予β-阻断剂和钙通道阻滞剂会引起低血压、心动过缓、传导障碍和心衰。β-阻断剂应避免与抑制心脏的钙通道阻滞剂如维拉帕米、硫氮酮合用，因为它们对房室传导和心室功能有累加作用。
与耗竭儿茶酚胺的药物如利血平、胍乙啶和β-阻断剂合用，可引起静息交感神经张力过度降低，须密切观察可能导致病人晕厥的低血压和/或掩盖的心动过缓的发生迹象。
本药可引起高血糖，降血糖药物的剂量需要调整。
β2-激动剂如沙丁胺醇、特布他林和异丙肾上腺素与本药合用时应增加剂量。
停用可乐定后有时可观察到反射性高血压，β-阻断剂会增强这一作用。因此β-阻断剂应在逐步撤去可乐定前几天慢慢停用。
用光度法测定尿中肾上腺素水平，会因尿中本药的存在而发生假性升高，对疑有嗜铬细胞瘤并用索他洛尔治疗的患者，须用固相提取高效液相法对其尿液进行分析。

药物过量：

症状 心动过缓，充血性心衰，低血压，支气管痉挛，低血糖，QT间期延长，室性早搏，室性心动过速，尖端扭转型室速。
治疗 应立即停药，并密切观察病人情况，
如出现心动过缓，给予阿托品，β-肾上腺素受体激动剂或经静脉心脏起搏。
如出现心脏传导阻滞(II度和III度)，可给予静脉心脏起搏。
如出现低血压，选用肾上腺素而不用异丙肾上腺素或去甲肾上腺素。
如出现支气管痉挛给予氨茶碱或β2-受体激动剂的气雾剂。如出现尖端扭转型室速给予直流电心脏复律，经静脉心脏起搏，肾上腺素和/或硫酸镁。

药理毒理：

药理作用
本药为d型和l型盐酸索他洛尔的外消旋混合物，是非选择性β-肾上腺素受体阻断剂，作用于β1和β2受体，没有内在拟交感活性和膜稳定作用。可抑制肾素释放，抑制肾素的作用在人静息和运动时都很明显，其β-肾上腺素受体阻断作用引起心率减慢(负性频率效应)和收缩力的有限减弱(负性肌力效应)，这些变化减少心肌耗氧和做功。
本药兼有β-肾上腺素受体阻断和延长心脏动作电位时程的抗心律失常特征，对动作电位上升速度(除极化期)无作用，仅通过延长复极相而均一延长心脏组织动作电位时程。其主要作用为延长心房、心室和旁路的有效不应期。II类和III类特征反映在心电图上为PR，QT和QTc(由心率校正QT)间隔延长，QRS时间无明显改变。
盐酸索他洛尔的d和l型异构体具有相似的III类抗心律失常作用，而全部的β-阻断作用实际上是l型异构体所致，口服25 mg就可引起明显的β-阻断作用，但通常每日剂量大于160 mg才产生III类效应。成人口服本药后，心率和心输出量减少，而每搏容积不变。口服160-640 mg/天，导致心率减少21-24%，收缩压和舒张压降低8%。在某些患者，运动和异丙肾上腺素引起的心动过速可被本药拮抗，总外周阻力少量增加，较少或不改变血压，正常患者的系统血压，肺血管压力也未见明显改变。本药显著降低高血压病人的收缩压和舒张压。
本药的II类(β-阻断)电生理效应表现为窦房结周期长度增加(减慢心率)、房室结不应期延长。III类电生理效应包括延长心房和心室单相动作电位，延长心房肌、心室肌和房室旁路(如存在)的前向和逆向传导的有效不应期。口服160-640 mg/天，心电图显示QT平均增加40-100毫秒，QTc增加10-40毫秒，这种变化与剂量相关。未见QRS波发生明显改变。
毒理研究
在24个月中，给予大鼠30倍于人口服索他洛尔的最大推荐剂量(137-275 mg/kg体重/天)或给予小鼠人口服剂量约450-750倍的索他洛尔(4.141-7.122 g/kg体重/天)，未观察到致癌作用的迹象。大鼠在交配前口服1 g/kg/天(约是人最大推荐剂量的100倍)，生育力未见明显减退，仅是每窝幼仔数略有减少。

药代动力学：

口服本药的生物利用度基本上是完全的(超过90%)，口服后2.5-4小时达峰浓度，2-3天到达稳态血浓度。进食时服用会使药物吸收减少约20%。在剂量范围40-640 mg/天时，血浆浓度随剂量成比例增加。药物在中央室(血浆)和周边室都有分布，消除半衰期为10-20小时。不与血浆蛋白结合，且无代谢过程。血浆浓度的个体差异极小。本药不易通过血脑屏障，在脑脊液中浓度仅为血浆浓度的10%。
消除的主要途径是肾排泄，大约80-90%以原型由尿液排出，其余由粪便排出。肾功能减退时必须减少用量。年龄不显著改变药代动力学，但老年人肾功能减退会减慢排泄速度，导致药物蓄积增加。

本品原只认为是一种β-受体阻断剂，近来研究表明，还具有Ⅱ、Ⅲ类抗心律失常药特性。对心肌抑制作用较弱，不影响每搏量，不增加左室舒张末压。临床作为抗心律失常药，抗心绞痛药和降压药。另外，本品可降低心绞痛发作频率及硝酸甘油用量，对急性心肌梗死存活患者，本品降低猝死发生率较安慰剂高，再梗死发生率明显降低。