肺淀粉样变性

淀粉样变是指1组表现各异的临床综合征，其共同特点为均具有细胞外淀粉样物质沉积。1854年Virchow首次称本病为淀粉样变(amyloidosis)，这是因沉积的淀粉样物(amyloid)遇碘和硫酸时，显现与淀粉相似的染色反应，在光镜下呈无定形的均一嗜伊红物。这种淀粉样物实际属蛋白质或多肽，现已知有15种之多，但“淀粉样变”这一名称仍延用至今。不同蛋白质的淀粉样物外形一致，用刚果红染色在偏光镜下呈特异的绿或黄色双折射体。

淀粉样物沉积可造成器官实质细胞萎缩，干扰器官的机械功能，或影响血管收缩性而造成出血。淀粉样变可侵犯多个或单个器官，呼吸系各部位均可受累。淀粉样物广泛沉积于舌部可引起阻塞性睡眠呼吸紊乱；沉积于气管支气管可引起气流受阻或出血；肺间质弥漫性沉积可导致换气功能障碍和呼吸衰竭；胸膜或横膈沉积可导致胸腔渗液或呼吸肌无力。气管支气管和肺实质结节状沉积多为单发或多发孤立病灶，而肺间质和肺泡隔弥散性沉积常见于系统性淀粉样变。支气管肺淀粉样变属罕见病，具体发病率尚无统计。但呼吸系统是淀粉样变常累及的器官。据报道肺受累占原发性淀粉样变病例的70%～100%，继发性淀粉样变的20%～73%，家族性淀粉样变的67%，老年性淀粉样变的49%～100%。死于系统性淀粉样变的尸检者中，43%～77%有气管支气管和(或)肺受累。

支气管肺淀粉样变的病因尚未完全阐明。目前认为，占本病绝大多数的局灶性气管支气管和肺结节性淀粉样变主要属A1型，其淀粉样物主要来源于免疫球蛋白。淀粉样物在支气管肺内过度沉积可能与以下因素有关：

1、支气管相关淋巴组织(BALT)发生异常免疫反应，来自B淋巴细胞的浆细胞在局部呈过度的单克隆增殖和异变，生成结构异常或超出机体清除能力的过量正常免疫球蛋白及碎片，其降解产物形成相应的轻链片断，于支气管肺组织沉积为淀粉样物。有作者认为，巨噬细胞是免疫球蛋白多肽前体转化为淀粉样结构的重要场所，故淀粉样变周边区往往有浆细胞和巨噬细胞浸润。浆细胞瘤、淋巴瘤并发淀粉样变的病例报道支持这一理论，临床尚可见浆细胞瘤或淋巴瘤转变为淀粉样瘤(amyloidtumor)的事例。

2、由于肺局部的炎症病变使血管通透性增高，循环血中有关蛋白前体大量从血管漏出，沉积于肺。浆细胞、吞噬细胞的聚集与激活反映了局部的炎症反应。一些病例中支气管肺淀粉样物含血清单克隆蛋白支持这一理论。淀粉样物的生成和沉积似受T淋巴细胞的调控。胸腺发育不良的先天性免疫功能低下者，易发生淀粉样变。在切除胸腺的动物中诱发淀粉样变，所需时间明显短于正常动物。局部T淋巴细胞功能降低和B淋巴细胞功能亢进，pH值降低，有利于淀粉样物沉积。弥漫性肺间质或肺泡隔淀粉样变可源于AL、AA蛋白或甲状腺素运载蛋白。作为系统性淀粉样变的表现之一，其病因及发病机制有以下可能：

3、原发性系统性淀粉样变或合并于多发性骨髓瘤，骨髓浆细胞恶性增生(浆细胞病)，导致亚临床型或临床多发性骨髓瘤，伴AL原纤维肺内沉积。

4、继发于慢性感染(结核病、化脓性骨髓炎、麻风病)，慢性炎症(类风湿性关节炎、克罗恩病)或恶性肿瘤(霍奇金病、肾癌)等，较为少见。此时血清急性反应蛋白显著增高，其中血清淀粉样物相关(SAA)蛋白也持续升高。AA蛋白即是SAA蛋白的降解产物，引起继发性或炎症相关性淀粉样变。有报道AA蛋白主要来自受激惹的巨噬细胞，正常人血中有微量存在，分子量约8500，慢性感染及炎症疾病时可大量生成。

5、家族常染色体显性遗传性和老年性淀粉样变，淀粉样物主要来自血浆甲状腺素运载蛋白。其结构产生变异，由蛋氨酸取代缬氨酸，因而具有致淀粉样变原性。甲状腺素运载蛋白95%来源于肝脏，主要沉积于中枢神经系统、心肌和肺间质。现认为弥漫性肺间质淀粉样变主要是循环血有关蛋白前体从血管漏出沉积的结果，部分与炎症所致血管通透性增高有关。漏出的蛋白质片断降解后与细胞外基质结合，形成淀粉样物原纤维。患者血中可查到单克隆蛋白前体，病灶区可不伴浆细胞浸润等，支持这一论点。

由于病变的类型和受累的器官不同，支气管肺淀粉样变的临床表现多种多样。以下按器官分述：

1、喉淀粉样变喉是呼吸道局灶性淀粉样变最常见的部位，据报道约占75%。喉淀粉样变约占喉良性肿瘤的1%，至今已报道250余例。发病年龄9～90岁(平均48岁)，男女之比1∶1。假声带为最常受累部位，声带及会厌亦常被累及。主要症状为声音嘶哑，可伴出血，甚至引起致死性上呼吸道出血。重症者可有吸气性呼吸困难、喉鸣等上呼吸道梗阻症状。经喉镜可见弥漫性黏膜肥厚、凹凸不平，或伴有光滑质硬的息肉样肿物。下呼吸道淀粉样变同时侵犯喉者亦不少见，约占12%～40%。偶见其他脏器如泪腺，淋巴结，胃或皮肤淀粉样变累及喉者。Lewis等报道22例喉淀粉样变，其中7例合并气管淀粉样变。22例中，免疫组化染色发现12例λ轻链阳性，5例，κ轻链阳性，仅3例阴性，证实喉淀粉样变的淀粉样原纤维是以轻链为主。

2、气管支气管淀粉样 变气管支气管淀粉样变已报道近200例。发病年龄16～76岁(平均53岁)，男女之比1∶1。绝大部分无基础疾病。临床以多灶性黏膜下斑块最常见(约占85%)，其次为单灶瘤块样肿物，弥漫浸润型最少见。病变一般不扩展至支气管壁外。常见症状有呼吸困难或喘鸣(54%)，咳嗽(49%)，咯血(46%)和声音嘶哑(24%)等。

因气道狭窄分泌物滞留常有继发感染，此时咳嗽呈持续性，伴咳脓痰，可有发热、肺部干湿啰音和白细胞增高。支气管阻塞可造成肺叶或肺段不张。病人可出现活动后气短、呼吸困难，查体可见肺容积缩小征和局部呼吸音减低。血管壁淀粉样变导致血管脆性增加及收缩性减弱，且本病常伴凝血机制障碍，故咯血颇为常见。X检查可显示阻塞性肺炎，肺不张和气道局灶性或弥漫性狭窄。约1/4病人X线所见在正常范围。高分辨率CT支气管成像术可更清晰显示气管、支气管壁增厚和腔内突出结节影，有的伴有钙化。

支气管镜检可见气道壁多灶或单灶隆起或普遍肥厚变形，管腔狭窄。隆起呈光滑无蒂结节，大小不等(大者可达1cm)，其上覆盖完整苍白上皮。有时支气管完全阻塞。病灶易出血。已报道死于气管支气管淀粉样变20例(均为多灶性或弥漫性病变)，死因主要为出血、感染和呼吸衰竭。7例死于出血者中，4例因经支气管镜夹除病灶引起大出血死亡。2例死于弥漫性病变者尸检证实有原发性系统性淀粉样变。据美国波士顿大学医院15年的观察，30%气管支气管淀粉样变于诊断后7～12年内死亡，近端气道病变预后较远端病变差，病死率高。

3、肺淀粉样变 肺淀粉样变迄今已报道160余例。如前所述，肺淀粉样变可表现为单结节型(可演变为多结节)、多结

节型、粟粒型(含融合结节型)或肺间质(肺泡隔)弥漫型。发病年龄37～95岁(平均65岁)。

支气管肺淀粉样变较为罕见，临床表现各异，可累及多个系统、器官，继发性者症状常与基础病混淆，故容易漏诊或误诊。因此，提高对本病的认识和警觉性，熟悉各种临床表现，显得十分重要。

详细采集病史和认真体检仍是正确诊断的第1步，对可能并发本病的慢性炎症、肿瘤病人或有家族史的病人尤应注意。如1位多发性骨髓瘤者在治疗过程中出现乏力、活动后呼吸困难，胸片发现肺局限性或弥漫性阴影，无感染迹象，C-反应蛋白不增高，就应疑及本病并进行相应的检查。促使考虑本病的往往是胸部X线或纤维支气管镜检所见，因不少病人无症状，尤其是肺结节型。胸片对肺淀粉样变有重要提示作用，可显示病变的程度和类型，支气管镜检查则可直观气管支气管树的形态改变并取活检。肺部有病变者也应行此项检查以确定是否并存气道损害。

肺部高分辨率CT和支气管成像术能更清晰地显示病变部位和细节。肺功能和血气检查只起辅助作用，大部分病人结果在正常范围。淀粉样物沉积是形态学的改变，故病理组织学检查是诊断本病的金标准。获取足够的到位的标本是组织学检查的关键。喉、气管支气管标本可不止1次或多处采取，以提高阳性率。对弥漫性肺病变可行经支气管镜肺活检(TBLB)，对肺周边较大结节型可在X线或超声引导下行经胸壁肺活检。近年开展的经胸腔镜电视引导下胸膜及肺活检，可清晰观察邻近胸膜的病灶，采取较大块的组织标本，损伤及并发症较开胸肺活检少，但需一定的设备及操作技巧，且费用昂贵。开胸肺活检可取得最可靠的标本，一般在以上检查不能确定诊断时施行。不论哪种活检，都应注意合并出血的问题。事先要做好防出血的准备，操作时动作尽量轻柔准确。

一旦支气管肺淀粉样变确诊，还应检查有无其他器官受累。可根据临床症状作骨髓活检、腹部皮下脂肪活检、皮肤活检、直肠黏膜活检或肾组织活检等，以确定是否为系统性淀粉样变。支气管肺淀粉样变的检查顺序。如前所述，对本病的疑诊主要在于临床医师的熟悉程度和警觉性。

对患有可能并发淀粉样变的基础疾病，无明显诱因出现活动后气促、声嘶、咳嗽或咯血，纤维喉镜或支气管镜见气道斑片状肥厚或结节隆起，胸片示肺内孤立结节或网状结节状影或反复肺不张者，应考虑到本病，并积极作有关病理组织学检查以明确诊断。

实验室检查

淀粉样原纤维类型的鉴别可采用免疫荧光法和免疫组化法，免疫过氧化酶染色可鉴别淀粉样物中和浆细胞中的lambda(λ)轻链和kappa(κ)轻链。应用抗AL、AA蛋白和甲状腺素运载蛋白单抗可确定多数病人的类型。也可用高锰酸钾消除刚果红染色法区别AA蛋白(能被消除)和AL(不能消除)。淀粉样物化学抽提后行氨基酸测序，能更准确地判定类型。

其他辅助检查

X线胸片对肺淀粉样变有重要提示作用，可显示病变的程度和类型，支气管镜检查则可直观气管支气管树的形态改变并取活检。肺部有病变者也应行此项检查以确定是否并存气道损害。

肺部高分辨率CT和支气管成像术能更清晰地显示病变部位和细节。肺功能和血气检查只起辅助作用，大部分病人结果在正常范围。淀粉样物沉积是形态学的改变，故病理组织学检查是诊断本病的金标准。获取足够的到位的标本是组织学检查的关键。喉、气管支气管标本可不止1次或多处采取，以提高阳性率。对弥漫性肺病变可行经支气管镜肺活检(TBLB)，对肺周边较大结节型可在X线或超声引导下行经胸壁肺活检。近年开展的经胸腔镜电视引导下胸膜及肺活检，可清晰观察邻近胸膜的病灶，采取较大块的组织标本，损伤及并发症较开胸肺活检少，但需一定的设备及操作技巧，且费用昂贵。开胸肺活检可取得最可靠的标本，一般在以上检查不能确定诊断时施行。一旦支气管肺淀粉样变确诊，还应检查有无其他器官受累。可根据临床症状作骨髓活检、腹部皮下脂肪活检、皮肤活检、直肠黏膜活检或肾组织活检等，以确定是否为系统性淀粉样变。

喉淀粉样变须与喉部良、恶性肿瘤和喉返神经麻痹鉴别。二者均有声音嘶哑症状，但与本病鉴别并不困难。喉部肿瘤可经活检病理组织学证实。喉返神经麻痹则无局部黏膜肥厚或息肉样改变，间接喉镜和纤维喉镜可见一侧声带麻痹，不能闭合。胸片可显示纵隔淋巴结肿大，导致喉返神经受压，多因肺癌淋巴结转移所致。气管支气管淀粉样变应与支气管结核及肿瘤鉴别。支气管结核常伴肺结核，多有刺激性咳嗽、发热、盗汗等结核中毒症状，支气管镜下可见黏膜充血、干酪样坏死或溃疡形成，与本病黏膜完整苍白完全不同。刷检或灌洗液中可查到抗酸杆菌。支气管癌病情进展快，较早出现阻塞症状，支气管镜下黏膜肿块明显，可伴上皮损伤、出血、糜烂或呈菜花样，可覆白苔样坏死物。以上表现可资与本病鉴别。最后诊断有赖于病理组织学检查结果。肺结节型淀粉样变应与肺良、恶性肿瘤或转移癌鉴别。肺弥漫性粟粒型或肺泡隔型淀粉样变则与肺间质纤维化、结节病、过敏性肺泡炎等弥漫性间质病及含铁血黄素沉积症、肺泡微结石症等沉积性疾病鉴别。对此需采用各种必要的活检手段，积极获取标本，经病理学检查明确诊断。

目前尚无特效治疗方法。喉及气管支气管淀粉样变可采用激光烧灼或经支气管镜小块钳夹治疗，但有可能引起严重出血，应注意防范。有报道用腔内放疗并免疫抑制剂治疗，在部分病人中取得良好疗效，能显著改善临床症状。对喉、气管支气管及肺局部肿块状(单个或多个结节型)淀粉样变可采用手术切除，尤其是喉局部淀粉样变可经1次或多次手术切除治愈。但肺淀粉样变常于术后数年内复发。对肺粟粒型和弥漫间质型尚无确切有效疗法。肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、秋水仙碱有助于缓解病情。有报道长期间歇并用泼尼松和氧芬胂(马法兰)或环磷酰胺，可显著延长生存期。秋水仙碱可能有抑制淀粉样物沉积的作用，可服用至出现腹泻、骨髓抑制等毒性反应，对慢性炎症AA蛋白型效果较明显。对原发性及合并于多发性骨髓瘤的A1型淀粉样变，二甲硫氧化物(dimethylsuIfoxide，DMSO)具有促使淀粉样原纤维变性的作用，显示较好的疗效，可与环磷酰胺等烷化剂并用。对继发于其他疾病的淀粉样变，应主要治疗原发病。