亮丙瑞林

亮丙瑞林（化学式：C61H88N16O14），为促性腺激素类药物，绒毛状固体，临床上常用于子宫内膜异位症；伴有月经过多、下腹痛、腰痛及贫血等的子宫肌瘤；绝经前乳腺癌，且雌激素受体阳性患者；前列腺癌；中枢性性早熟症。

基本信息

中文名称：亮丙瑞林

别名：亮丙瑞林, 抑那通 , 醋酸亮丙瑞林

英文名称：Leuprorelin,Enanton

CAS号：53714-56-0

分子式：C61H88N16O14

分子量：1269.45000

精确质量 : 1268.67000

PSA：466.34000

LogP：3.44730

物化性质

外观与性状：绒毛状固体

旋光度：-31.7°

密度：1.44 g/cm3

熔点：131ºC

沸点：473.6ºC at 760 mmHg

闪点：255.2ºC

合成方法

苯酚和光气反应，生成氯甲酸苯酯，再和叔丁醇反应，生成叔丁氧基甲酸苯酯，接着和肼反应后，再亚硝化生成叠氮甲酸叔丁酯，然后和亮氨酸反应，得到亮氨酸侧链。

丝氨酸和氯化苄反应以保护羟基，再和叠氮甲酸叔丁酯反应得到丝氨酸侧链。和丝氨酸相似，可以得到酪氨酸及组氨酸的侧链。叠氮甲酸叔丁酯和色氨酸反应后，再和2，4，6-三甲氧基苯磺酰氯反应成酯，得到色氨酸侧链。叠氮甲酸叔丁酯和精氨酸反应，再和对甲苯磺酰氯反应，得到精氨酸侧链。得到上述的侧链后，再进行接肽，然后和乙胺反应，再水解或氢解脱去保扩基后，精制提纯得到利普安。

药理作用

亮丙瑞林与戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triprelin)、那法瑞林(Nafarelin)是目前临床上常用的几种药物去除卵巢法治疗绝经前乳腺癌及前列腺癌的药物（简称GnRH-a类药物），GnRH-a类药物与GnRH结构相似，竞争垂体GnRH受体，当垂体GnRH受体被GnRH-a全部占满和耗尽后，对垂体将产生降调节作用，即垂体分泌的促性腺激素减少，从而导致卵巢分泌的性激素明显下降，类似手术切除卵巢，称为药物去除卵巢法(medical oophorectomy)。

亮丙瑞林为促性腺素释放素(GnRH)类似物，是由9个氨基酸构成的肽类。本品能有效地抑制垂体-性腺系统的功能，对蛋白分解酶的抵抗力和对垂体GnRH受体的亲和力均强于GnRH，促进黄体生成素 (LH)释放的活性约为GnRH的20倍，对脑垂体-性腺功能的抑制作用也较GnRH强。用药初期，卵泡刺激素(FSH)、LH、雌激素或雄激素可出现短暂升高，随后，由于垂体的反应性降低， FSH、LH和雌激素或雄激素的分泌受到抑制，从而对性激素依赖性疾病(如前列腺癌、子宫内膜异位症等)有治疗作用。

目前临床上主要使用亮丙瑞林的醋酸盐，是由于醋酸亮丙瑞林室温下性能更稳定，但注射溶液一旦打开或利用专用溶剂将灭菌粉末配成溶液后应立即使用，剩余药液应废弃。可用于子宫内膜异位症和子宫肌瘤、青春期中枢性性早熟、绝经前乳腺癌及前列腺癌的药物去势治疗，也用于常规激素治疗禁忌或无效的功能性子宫出血。也可作子宫内膜切除术前用药，可使内膜均匀变薄，减轻水肿，降低手术难度。

药代动力学

醋酸亮丙瑞林口服无效。皮下或肌内注射吸收良好。单次皮下注射3.75mg，1～2日血药浓度达峰值为1～2ng/ml。用于前列腺癌时，每次皮下注射3.75mg，每 4周1次，共注射3次，达稳态血药浓度为0.1～1ng/ml。本品在体内水解为4种降解产物，经肾脏排泄。单次皮下注射28日后原形药和代谢物的尿排泄率分别为2.9%和1.5%。

剂型与规格

注射用醋酸亮丙瑞林：10mg，醋酸亮丙瑞林针剂：10mg。

适应症

子宫内膜异位症；伴有月经过多、下腹痛、腰痛及贫血等的子宫肌瘤；绝经前乳腺癌，且雌激素受体阳性患者；前列腺癌；中枢性性早熟症。

禁忌症

对本制剂成分、合成的LH-RH或LH-RH衍生物有过敏史者。

孕妇或有可能怀孕的妇女，或哺乳期妇女；有性质不明的、异常的阴道出血者[有可能为恶性疾病]。

注意事项

1.对本品及GnRH衍生物或合成类似物过敏者、原因不明的阴道出血者、孕妇和哺乳期妇女禁用。

2.伴有脊髓压迫者、输尿管梗阻者、老年人及生理功能低下者、充血性心力衰竭者或有心血管病史者、血栓栓塞患者、有骨质疏松史者慎用。

3.乙醇可加重本品的不良反应。

4.首次注射亮丙瑞林时，在注射前先使用雄激素拮抗剂1周，以减轻骨痛等不良反应。

5.本品仅供皮下注射，不得静注，因可诱发血栓。

6.注射所用针头不得小于 23号，皮下注射选用上臂、腹部、臀部，每次须换位，针头不得插入血管，病人不得按摩注射部位。

孕妇及哺乳期妇女用药

孕妇和哺乳期妇女禁用。

不良反应

1.对肝脏的损害：偶见肝功能异常(血氨基转移酶和乳酸脱氢酶升高)，使用本品长效制剂后，国外有出现腹水的报道。

2.胃肠道反应有恶心、呕吐、食欲不振等。

3.泌尿生殖系统：出现性欲减退、血尿酸、血尿素氨升高，女性患者可出现阴道不规则出血、阴道分泌物减少、白带增多、乳房胀满感或萎缩，男性患者可出现乳房女性化、睾丸萎缩、阳瘘、夜尿、尿频等。

4.其他：偶有贫血、白细胞减少等，可见面部多毛或脱发、痤疮、皮疹、瘙痒以及心电图异常、心胸比例增大等，尚有听力减退、耳鸣、甘油三酯升高。用药局部可见疼痛、硬结、发红、发冷等。

用法用量

皮下注射：

① 前列腺癌、绝经前乳腺癌，每次 3.75mg，每4周1次。

②子宫内膜异位症，每次3.75mg，每4周1 次，初次给药于经期第1～5日。

③子宫肌瘤，每次1.88mg，每4 周1次。体重过重或子宫明显增大的患者，剂量应增至每次 3.75mg，初次给药于经期开始后的第1～5日。

④中枢性性早熟，每次30μg/kg，每4周1次，按患者症状可增至90μg/kg。用药前应附加的2ml溶剂，将瓶内药物充分混悬均匀，混合时勿起泡沫。

储存

密封，在干燥处保存。

Harvey等报道应用亮丙瑞林治疗绝经前转移性乳腺癌有效率44%，临床收益率64%。另有报道提高亮丙瑞林的剂量并不提高疗效，亮丙瑞林治疗绝经后乳腺癌患者疗效不明显。