抗寄生虫病药

一、抗疟药

（一）概述

抗疟药（antimalarial drugs）是用于预防或治疗疟疾的药物。疟疾是由疟原虫引发的一种寄生虫传染病，是对人类危害最大的寄生虫病。致病疟原虫主要有间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫和恶性疟原虫，它们分别引起间日疟、三日疟、卵形疟和恶性疟。前三者又称为良性疟，三日疟症状较轻微而不常见，恶性疟感染最广，症状较重，对人类身体健康危害最大。现有的抗疟药中尚无一种药能对疟原虫生活史的各个环节都有杀灭作用，不同生长阶段的疟原虫对不同抗疟药敏感性不同将能更好地理解和使用抗疟药。

疟原虫的生活史可分为在雌性按蚊体内进行的有性生殖阶段和在人体内进行的无性生殖阶段。根据疟原虫在人体内的发育过程，疟疾可分为原发性红细胞外期、继发性红细胞外期、红细胞内期等阶段。

1.原发性红细胞外期。受感染的按蚊叮咬人时，将其唾液中的子孢子输入人体，侵入肝细胞转化、增殖，并发育成组织型裂殖体，5-15日肝细胞破裂，释放出裂殖子并进入红细胞。此间无症状，为疟疾的潜伏期。乙胺嘧啶对此期疟原虫有杀灭作用，可作为病因性预防药。

2.继发性红细胞外期。间日疟和卵形疟在原发性红细胞外期释放出大量裂殖子进人红细胞后，在肝细胞内仍有疟原虫存在，这些迟发性子孢子（称休眠子）是引起间日疟复发的主要原因。能作用于继发性红细胞外期的药物如伯氨喹，有根治间日疟的作用。三日疟和恶性疟感染的组织型裂殖体破裂后，在肝组织中不会再留有任何形态的疟原虫，因此无继发性红细胞外期，无须用药根治。

3.红细胞内期。原发性红细胞外期发育、释放出的裂殖子，进入红细胞，发育成滋养体、裂殖体，破坏红细胞，并释放裂殖子和代谢产物。裂殖子可再次侵入红细胞，重复红细胞内期的裂体增殖。裂体增殖过程中所产生的代谢产物和红细胞碎片能刺激机体引起寒战、高热、出汗等症状。对此期疟原虫有杀灭作用的药物如氯喹、奎宁、青蒿索等，可控制症状发作。

部分红细胞内期疟原虫分化、发育成雌雄配子体。按蚊在吸入疟疾患者的血液时，雌雄配子体随血液进人按蚊体内，结合成合子，进一步发育成子孢子，移行至唾液腺内，成为疟疾传播和流行的新的感染源。能杀灭配子体的药物伯氨喹和抑制雌雄配子体在按蚊体内发育的药物乙胺嘧啶都有控制疟疾传播和流行的作用。因此，根据作用环节．抗疟药主要分以下几类：1.主要用于控制疟疾症状的抗疟药。氯喹、青蒿素及其衍生物、奎宁、甲氟喹、咯萘啶、本芴醇。2.主要用于控制疟疾复发和传播的抗疟药。伯氨喹。3.主要用于疟疾预防的抗疟药。乙胺嘧啶、磺胺类。

（二）主要用于控制疟疾症状的抗疟药

氯喹chloroquine

该药是人工合成的4-氨基喹啉类衍生物。

【药动学】口服后吸收快而完全，T max为1-2小时，在红细胞内的浓度比血浆内高10-20倍，疟原虫入侵的红细胞内药物浓度又比正常红细胞高25倍，对杀灭红细胞内期裂殖体有利。氯喹主要分布于肝、脾、肺、肾等组织中，这些组织中药物浓度比血浆高200-700倍。可透过血脑屏障进入脑组织，脑组织中浓度为血浆浓度的10-30倍。大部分在肝内代谢，代谢产物去乙基氯喹仍有抗疟作用，少部分以原形经肾排泄。该药因在组织内贮存，代谢和排泄都较缓慢，t 1/2约50小时，故作用持久。

【作用机制】氯喹抗疟作用机制复杂，与氯喹在疟原虫溶酶体内的高度浓集有关。①氯喹能与疟原虫DNA双螺旋链中的鸟嘌呤、胞嘧啶碱基对结合，形成氯喹-DNA复合物，抑制DNA的复制和转录，并使DNA断裂，抑制疟原虫的繁殖；②氯喹是弱碱性药物，容易大量进入疟原虫体内，使虫体细胞内的pH升高，形成对蛋白质分解酶不利的环境，使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致氨基酸缺乏而抑制疟原虫的生长繁殖；③红细胞内期裂殖体破坏红细胞后产生疟色素，其组分高铁原卟啉被认为是氯喹等抗疟药的高亲和性受体，与氯喹结合，可破坏疟原虫细胞膜，使疟原虫溶解。

【作用与临床应用】

（1）抗疟作用：氯喹能杀灭间日疟、三日疟以及敏感的恶性疟原虫红细胞内期的裂殖体，能迅速控制疟疾症状的发作，对恶性疟有根治作用，是控制疟疾症状的首选药物。其特点是疗效好，一般患者服药24-48小时内体温降至正常，症状迅速消退，48-72小时后血中疟原虫消失。由于药物在体内代谢和排泄缓慢，作用持久，故能延迟良性疟症状的复发。对红细胞外期无效，不能作病因性预防和良性疟的根治。临床主要用于控制疟疾的急性发作和根治恶性疟。

（2）对其他寄生虫的作用：对肠外阿米巴病有较好的疗效，口服后肝中浓度非常高，可用于甲硝唑治疗无效或禁忌的阿米巴肝炎或肝脓肿。

（3）免疫抑制作用：大剂量可用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮。

【不良反应】用于治疗疟疾时，产生轻度的头晕、头痛、胃肠不适、视觉障碍、荨麻疹等，停药后可很快消失。长期大剂量使用可引起不可逆视网膜病、耳毒性、心血管反应、白细胞减少以及肝脏和肾脏的损害。

青蒿素artemisinin

该药为菊科植物黄花蒿和大头黄花筒中提取的一种倍半萜内酯过氧化物，是由我国科学家根据中医理论筛选发现的新型抗疟药。

【药动学】口服吸收迅速完全，1小时后达C max，由于首关效应，血药浓度较低，广泛分布于各组织中，胆汁中浓度较高，其次是肝、肾、脾等。易透过血脑屏障进入脑组织，故对脑型疟有效。体内代谢快，代谢产物可迅速从肾和肠道排出，由于代谢和排泄均快速，有效血药浓度维持时间短，不利于彻底杀灭疟原虫，故复发率较高。

【作用与临床应用】该药通过产生自由基，对恶性疟原虫红细胞内期的生物膜产生严重破坏作用，或与原虫蛋白结合，使之死亡，对红细胞内期滋养体有杀灭作用，对红细胞外期疟原虫无效。用于控制间日疟和恶性疟的症状以及耐氯喹疟疾的治疗。该药可透过血脑屏障，也可用于治疗凶险型恶性疟如脑型疟和黄胆型疟疾。疟原虫易对青蒿素耐药，与乙胺嘧啶合用，可延缓其耐药性发生。该药应用后复发率较高，与伯氨喹合用可降低疟疾复发率。不良反应有胃肠道反应，偶见有四肢麻木感和心动过速。动物实验发现剂量过大可影响造血系统和引起肝损害，并产生胚胎毒性作用。

奎宁quinine

该药为奎尼丁的左旋体，是原产于南美的金鸡纳树皮中的生物碱，1820年应用于临床，曾是治疗疟疾的主要药物，但由于不良反应较多，己不作为抗疟首选药。该药作用及其机制与氯喹相似，对各种疟原虫红细胞内期滋养体有杀灭作用，能控制临床症状，但作用较弱，对红细胞外期及配子体无明显作用。该药在肝中被氧化分解，迅速失效，作用时间短，但毒性大，临床主要用于耐氯喹及耐多药的恶性疟，尤其是脑型恶性疟。

用量过大或用药时间过久，常出现金鸡纳反应，表现为恶心、呕吐、头痛、头晕、耳鸣、视听力减退等。另外还可引起血压下降、心律失常和严重的中枢神经紊乱。对妊娠子宫有兴奋作用，故孕妇禁用。少数患者对奎宁有高敏性，小剂量即可发生急性溶血，引起高热，寒战和肾衰竭，可致死。

（三）主要用于控制复发和传播的抗疟药

伯氨喹primaquine

该药是人工合成的8-氨基喹啉类衍生物。

【药动学】口服吸收快而完全，1-2小时内达C max，主要分布在肝脏，其次为肺、脑和心脏组织，大部分在体内代谢成无活性产物，仅1%以原形经肾排出，由于伯氨喹的代谢和排泄均较快，因此有效血药浓度维持时间短，需每天给药。

【作用与临床应用】伯氨喹对良性疟的红细胞外期及各型疟原虫的配子体均有较强的杀灭作用，可作为控制复发和阻止疟疾传播的首选药。伯氨喹的抗疟机制尚不清楚，可能与其诱导疟原虫的活性氧产生或干扰其线粒体电子转运有关。对红细胞内期作用较弱，对恶性疟红细胞内期无效，因此不能控制疟疾症状的发作，通常需与氯喹等合用。疟原虫对该药较少产生耐药性。

【不良反应】本药毒性较其他抗疟药高，目前尚无合适的药物取代。治疗量就可以引起疲倦、头晕、恶心、呕吐、腹痛、发绀等不良反应，少数人可出现药热、粒细胞缺乏症等，停药后可恢复。少数特异质的患者可发生急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症。

（四）主要用于预防的抗疟药

乙胺嘧啶pyrimethamine

该药是目前作为病因性预防疟疾的首选药。

【药动学】口服在肠道吸收慢但较为完全，4-6小时达C max，主要分布于肾、肺、肝、脾、红细胞、白细胞内，经肾缓慢排泄，也可由乳腺分泌排出，少量经肠排出，t 1/2为80-95小时。

【作用机制】疟原虫不能直接利用环境中的叶酸，必须自身合成叶酸并转变为四氢叶酸，乙胺嘧啶能抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，使其叶酸代谢受阻，从而影响疟原虫的核酸合成，使其生长繁殖受到抑制，与磺胺类或砜类合用，可增强疗效，并减少抗药性的产生。

【作用与临床应用】乙胺嘧啶对恶性疟和间日疟原虫的原发性红细胞外期有抑制作用，是较好的病因性预防药因排泄缓慢，作用较为持久，服药一次可维持1周以上。对各种疟原虫红细胞内期的抑制作用仅限于未成熟的裂殖体阶段，能抑制滋养体的核分裂，但对成熟者无效，因此不能迅速控制症状，必须到下一代红细胞内期出现时才能发挥作用。对配子体无直接杀灭作用，但含药的血液被按蚊吸入后，能阻止疟原虫在蚊虫体内进行的正常孢子增殖，起到阻止传播的作用。

【不良反应】口服一般抗疟疾剂量时，毒性很低，较为安全。长期大剂量服用，可因抑制二氢叶酸还原酶而出现叶酸缺乏症，引起巨幼细胞贫血或白细胞减少。偶可发生皮疹。过量会引起急性中毒，因有甜味，易被儿童当作糖果大量服用，轻者出现恶心、呕吐、胃部烧灼感、心悸、烦躁不安；重者出现发绀、眩晕、抽搐、惊厥、昏迷甚至死亡。中毒时应立即洗胃、输液、静脉注射巴比妥类对抗其惊厥等。

二、抗阿米巴病药

阿米巴病由溶组织阿米巴原虫引起。该原虫以滋养体和包囊两种形式寄生在人体肠道内，以阿米巴包囊为感染体。包囊随污染的饮食经口进人小肠下段，在肠腔内虫体脱囊而出并迅速分裂成小滋养体，寄生于肠道。此时患者并无症状，称为排包囊者，是阿米巴病的传染源。在机体抵抗力低下时，或肠壁受到损害时，小滋养体侵人肠壁组织，发育成大滋养体，破坏肠壁黏膜和黏膜下组织，引起阿米巴痢疾，表现为腹痛、腹泻、便血以及呈暗红色酱样粪便。如治疗不彻底可转为慢性阿米巴痢疾。同时大滋养体可随血流侵人肠外组织如肝、肺、脑等组织，大量繁殖产生阿米巴炎症或脓肿，称为肠外阿米巴病，如阿米巴肝、肺或脑脓肿。

抗阿米巴病药可分为作用于肠道内、肠道外或两者兼有作用的几种类型。多数抗阿米巴病药物对滋养体具有杀灭作用，少数药物具有杀灭包囊作用，某些抗菌药，如巴龙霉索、土霉素等可直接杀灭滋养体或抑制共生菌群，而发挥抗阿米巴病作用。

甲硝唑metronidazole

该药又名灭滴灵。

【药动学】口服吸收迅速而完全，单剂量500mg服用后，1小时的血浆药物浓度可达10µg/ml，超过大部分敏感原虫和细菌的平均有效浓度8µg/ml，t 1/2为8-10小时。该药吸收后广泛分布于各组织和体液中，包括唾液、乳汁、精液和阴道分泌物，且能通过血脑屏障。该药主要通过肝代谢，代谢产物以及少量原形药物经肾排出，结肠内浓度偏低。

【作用与临床应用】

（1）抗阿米巴作用：对组织内阿米巴滋养体有很强的杀灭作用，是治疗阿米巴病的首选药物。治疗急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴病效果最好。因其在肠道吸收完全，肠内浓度偏低，治疗阿米巴痢疾时宜与抗肠道内阿米巴药物交替使用，以提高疗效，降低复发率。

（2）抗滴虫作用：甲硝唑对阴道滴虫宥直接杀灭作用，口服后，药物可出现于阴道分泌物、精液和尿中，故对男、女性泌尿生殖系统滴虫感染都具有良好疗效，是治疗滴虫病的首选药，应用治疗量时对阴道正常菌群无影响。

（3）抗贾第鞭毛虫作用：甲硝唑是目前治疗贾第鞭毛虫病最有效的药物。

（4）抗厌氧菌作用：甲硝唑对所有厌氧球菌、革兰阴性厌氧杆菌和革兰阳性厌氧芽胞梭菌均有较强的杀灭作用，革兰阳性无芽胞杆菌对其耐受。对脆弱类杆菌感染特别有效。

【不良反应】较轻微，引起被迫停药者极少见。常见头痛、恶心、口干、口中金属味、食欲下降、腹泻、腹痛、皮疹以及白细胞暂时性减少等。极少数患者可出现神经系统症状如肢体麻木、感觉异常、共济失调和惊厥等，如发生应立即停药。因为神经系统的不良反应不易消失，有器质性中枢神经系统疾病及血液病患者、妊娠三个月内及哺乳期妇女禁用。甲硝唑干扰乙醛代谢，因此服药期间应禁酒以免出现急性乙醛中毒，产生腹痛、恶心、呕吐、头痛等症状。

三、抗滴虫病药

滴虫病主要是由阴道毛滴虫所致滴虫性阴道炎，阴道毛滴虫亦可寄生于男性泌尿道，多数通过性接触而传染。甲硝唑是目前治疗阴道滴虫病最有效的药物，遇有抗甲硝唑滴虫感染时，也可使用乙酰胂胺以及抗菌药曲古霉素等。

四、抗血吸虫病药

血吸虫病是一类严重危害人类健康的寄生虫病，主要由日本血吸虫、曼氏血吸虫和埃及血吸虫引起，在我国流行的是日本血吸虫病。

人感染血吸虫后，发生急性血吸虫病，可出现发热、寒战、盗汗、乏力、肝脾犬、腹泻或排脓血便以及咳痰、咯血等症状，虫卵侵入脑内可引起癫痫样发作。反复多次感染后或治疗不彻底则可转变为慢性血吸虫病，表现为明显的肝脾大，晚期可致严重贫血、门静脉高压、黄疸、肝硬化、腹水等。

长期以来用于血吸虫病治疗的酒石酸锑钾是很有效的药物，但因其有毒性大、疗程长、必须静脉给药等缺点，限制了其在临床的应用。目前在临床应用的主要是吡喹酮，该药具有高效、低毒、疗程短、能口服等优点，现已完全取代了酒石酸锑钾在临床上的应用。近年发现的青蒿素衍生物青蒿琥酯、蒿甲醚等具有杀灭血吸虫童虫的作用，可以预防血吸虫的感染，降低感染人群的感染度，可作为血吸虫感染的预防药物。

吡喹酮praziquantel

该药是广谱的抗蠕虫药物，尤其对血吸虫具有很强杀灭作用。

【药动学】口服后易被肠道迅速吸收，2小时左右达C max。可分布于多种组织中如肝、肾、胰、肾上腺、骨髓以及脑垂体和颌下腺等。在肝内可迅速代谢羟化而失活。大多在24小时内经肾和胆道排出。血吸虫病患者的肝脏因有不同程度的病变，所以降解吡喹酮的能力降低，其血药峰浓度会提高，消除半衰期会延长。

【作用与临床应用】

（1）治疗血吸虫病：吡喹酮对多种血吸虫具有杀灭作用，对成虫作用强，对童虫也有作用。用于急性和慢性血吸虫病的治疗。

一般认为，吡喹酮能激活虫体细胞慢钙通道，钙离子内流增加，导致虫体兴奋、收缩和痉挛，最后导致痉挛性麻痹而从血管壁上脱落，并移行于肝而被单核-巨噬细胞吞噬灭活。也有认为吡喹酮激动虫体5-HT受体引起痉挛性麻痹。

（2）抗蠕虫作用：吡喹酮对牛肉绦虫、猪肉绦虫、裂头绦虫和短膜壳绦虫病都有良好的疗效，还可用于姜片虫病、华支睾吸虫病、肺吸虫病和肝吸虫病的治疗。

【不良反应】不良反应轻微，主要见于神经系统和消化系统，表现为头晕、头痛、多梦、乏力、肌肉震颤，以及食欲减退、恶心、腹胀等反应。

蒿甲醚artemether

该药是青蒿素的衍生物，现除广泛用于疟疾治疗外，还可用于血吸虫感染预防。该药对血吸虫童虫具有较好的杀灭作用，特别对7-21天童虫的杀灭作用最强，通过杀灭童虫，阻断雌虫产卵，抑制由血吸虫虫卵引发的一系列免疫反应，对血吸虫感染起预防作用。蒿甲醚对虫体的糖代谢产生广泛的影响，包括抑制虫体对葡萄糖的掇摄入，促进糖原的分解，抑制虫体内碱性磷酸酶活性等，明显减少虫体实质的糖原含量，同时对多种代谢酶产生明显抑制作用，破坏和溶解虫体实质组织。

五、驱肠虫药

寄生在人类肠道的寄生虫很多，分为蠕虫和原虫。蠕虫包括蛔虫、钩虫，蛲虫、鞭虫和姜片虫等，致病原虫主要为阿米巴。抗肠道蠕虫药主要通过干扰蠕虫活动，引起虫体麻痹或痉挛，将其驱逐出体外。

左旋咪唑levamisole

该药是咪唑类衍生物四咪唑的左旋异构体，对蛔虫、钩虫、蛲虫均有明显驱虫作用。其驱虫作用机制可能是抑制虫体肌肉内的琥珀酸脱氢酶，阻断延胡索酸还原为琥珀酸，减少ATP生成，阻断虫体的能量供应。当虫体与该药接触时，能使神经节兴奋，然后产生神经-肌肉去极化，肌肉发生持续性收缩而导致麻痹，使虫体排出体外。主要用于蛔虫病、钩虫病以及蛔钩混合感染。左旋咪唑还具有免疫调节作用。

不良反应较轻而且短暂，有恶心、呕吐、腹痛、头晕、乏力、失眠和皮疹等，偶有流感样症状如头痛、关节痛、肌痛等以及可逆性的白细胞和血小板减少，粒细胞缺乏，光敏反应。肝、肾功能不全者禁用，孕妇禁用。

噻嘧啶pyrantel

该药是广谱驱虫药，具有高效、广谱、副作用小的特点。对蛔虫、钩虫、蛲虫感染均有较好疗效。噻嘧啶是去极化神经肌肉阻断剂，同时抑制胆碱酯酶使乙酰胆碱堆集，能使虫体神经肌肉去极化，引起虫体痉挛，然后麻痹，通过粪便排出体外。主要用于蛔虫、钩虫、蛲虫感染以及蛔虫、钩虫混合感染 。