齐多夫定

与病毒的DNA聚合酶结合，中止DNA链的增长，从而阻抑病毒的复制。对人的α-DNA聚合酶的影响小而不抑制人体细胞增殖。

口服吸收迅速。服用胶囊，经过首过代谢，生物利用度为52%～75%。应用2.5mg/kg静滴1小时或口服5mg/kg后，血药浓度可达4～6μmol/L（1.1～1.6mg/L）；给药后4小时，脑脊液浓度可达血浆浓度的50～60%；VD=1.6L/kg；蛋白结合率约34～38%；该品主要在肝脏内葡萄糖醛酸化为非活性物GAZT；口服t1/2为1小时；静滴t1/2为1.1小时。约有14%药物通过肾小球滤过和肾小管主动渗透排泄入尿；代谢物有74%也由尿排出。用于治疗获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。病人有合并症（卡氏肺囊虫病或其他感染）时尚需应用对症的其他药物联合治疗。

别名：叠氮脱氧胸苷，叠氮胸腺嘧啶脱氧核甙，齐多夫定，叠氮胸苷

英文名：Zidovudine AZT Azidothymidine

适应症：用于治疗艾滋病获得性免疫缺陷综合征（AIDS），以延缓疾病的进程。病人有合并症（卡氏肺囊虫病或其他感染）时尚需应用对症的其他药物联合治疗。

用量用法：成人常用量：1次200mg，每4小时1次，按时间给药。有贫血的病人：可按1次100mg给药。

规格：胶囊：每胶囊剂100mg；300mg。注射剂：200mg/瓶。

注意事项

1、有骨髓抑制作用，可引起意外感染、疾病痊愈延缓和牙龈出血等。在用药期间要进行定期查血。嘱咐病人在使用牙刷、牙签时要防止出血。

2、可改变味觉，引起唇、舌肿胀和口腔溃疡。

3、叶酸和维生素B**12缺乏者易引起血象变化。

4、在肝脏中代谢，肝功能不足者易引起毒性反应。

5、遇有发生喉痛、发热、寒战、皮肤灰白色、不正常出血、异常疲倦和衰弱等情况，应注意到骨髓抑制的发生。

6、对醋氨酚、乙酰水杨酸、苯二氮卓类、西咪替丁、保泰松、吗啡、磺胺药等都抑制该品的葡萄糖醛酸化，而降低清除率，应避免联用。

7、与阿昔洛韦（无环鸟甘）联用可引起神经系统毒性，如昏睡、疲劳等。

8、丙磺舒抑制该品的葡萄糖醛酸化，并减少肾排泄，可引起中毒危险。

禁忌：对该品过敏的患者禁用。

注意要点：对粒细胞计数<1，000/mm3或血红蛋白水平<9.5g/dl的病人使用时应极度谨慎。由于严重贫血最常发生于治疗4-6周时，此时需要调整剂量或停止治疗，故治疗过程中应经常作血细胞计数（至少每2周1次）。如发生粒细胞减少或贫血，可能需要调整剂量。

孕妇及哺乳期妇女用药：妊娠期妇女应权衡利弊慎用。哺乳期妇女授乳期间应停止用药。

贮藏：遮光，密闭保存。

有效期：暂定12个月

药理作用

该品为抗病毒药，在体外对逆转病毒包括人免疫缺陷病毒（HIV）具有高度活性。在受病毒感染的细胞内被细胞胸苷激酶磷酸化为三磷酸齐多夫定，后者能选择性抑制HIV逆转酶，导致HIV链合成终止从而阻止HIV复制。

毒理作用

亚急性毒性、慢性毒性：大白鼠口服给药6个月试验，最大用量每日500mg/kg组出现贫血，但这时血浆中浓度相当于病人临床用量的100倍。猴服药3个月和6个月两组试验，每日34-300mg/kg组出现贫血，试验6个月时观察到骨髓变化及末梢血红细胞形态有轻微变异。致癌、致突变及生殖力毒性：齐多夫定三个剂量给予小鼠和大鼠（每组小鼠、大鼠均60只），开始小鼠剂量30、60、120mg/kg/日，大鼠80、220、600mg/kg/日，在给药90天后，因小鼠出现贫血，剂量降低至20、30与40mg/kg/天。大鼠的高剂量组在91天后降至450mg/kg/天，在279天后降至300mg/kg/天。在小鼠试验中，19个月后，高剂量组7只出现阴道肿瘤，中剂量组有一只出现阴道癌，低剂量组未发现肿瘤。在大鼠试验中，20个月后，高剂量组出现两例非转移性阴道扁平细胞癌，中、低剂量组未发现阴道肿瘤。未发现其它肿瘤。发现肿瘤的药物接触量，按AUC计，小鼠约为人用药（每4小时100mg）的3倍，大鼠是人的24倍。在小鼠还进行了两个通过胚胎的致癌试验。一个试验用母鼠怀孕第10日起服用齐多夫定20mg/kg/天或40mg/kg/天至母鼠生产，哺乳至仔鼠产后24个月，本试验用剂量约为人的3倍（按AUC计），24个月发现阴道肿瘤增加，肝、肺等其它器官未见肿瘤发生增加。这些发现与标准致癌试验结果一致。

第二个试验齐多夫定采用最大耐受剂量12.5mg/天或25mg/天给予怀孕12天的小鼠至第18天，高剂量齐多夫定组后代鼠肺、肝及雌性生殖道肿瘤发生率增高。还不清楚啮齿类致癌作用与人致癌作用的关系。在小鼠5178Y/TK+/-淋巴细胞齐多夫定有致突变原性，体外细胞转变试验结果阳性，用人淋巴细胞进行的细胞遗传试验结果阳性，小鼠与大鼠多剂给药微核试验结果阳性。单剂量给大鼠进行的细胞遗传试验结果为阴性。齐多夫定给雌性与雄性大鼠剂量为人7倍（按体表面积计）进行的生殖试验，按怀孕率计，没有影响生育力。怀孕：以500mg/kg/天的剂量给予怀孕的大鼠和兔子未发现致突变的证据。大鼠给予150mg/kg/天或450mg/kg/天和兔子给予500mg/kg/天导致胚胎毒性，表现为胚胎吸收增加，在致畸试验中给予大鼠的齐多夫定剂量血药峰浓度是人用量（每4小时100mg）稳态峰浓度的66～226倍，兔子是人的12～87倍。在一体外用小鼠受精卵细胞试验中，齐多夫定给药产生剂量依赖的胚泡形成减少。在大鼠进行的另一致畸试验，3000mg/kg/天剂量导致明显的母体毒性及胚胎毒性增加。这一剂量血药峰浓度是人血药峰浓度的350倍（估计AUC为人的300倍），本试验在每天600mg/kg/天以下剂量未发现致畸性。

危险品标志 Xn-Harmful有害物品危险类别码 R40-Limited evidence of a carcinogenic effect.少数报道有致癌后果。

安全说明：

S36/37/39-Wear suitable protective clothing, gloves and eye/face protection.

穿戴适当的防护服、手套和护目镜或面具。

S45-In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the label whenever possible.)

若发生事故或感不适，立即就医(可能的话，出示其标签)。

WGK Germany 3

RTECS号 XP2072000

F 10

Hazard Note Harmful

文献报道，在22名男性HIV感染病人中进行了药代动力学研究，口服该品后，齐多夫定可迅速吸收，在用药后0.5至1.5小时血药浓度达到峰值；在每8小时给药2mg/kg至每4小时给药10mg/kg，药物剂量与药代动力学参数不相关；齐多夫定消除半衰期约为1小时（0.78至1.93小时）。齐多夫定可快速转化为3'-叠氮-3'-脱氧-5'-oβD-GZDV，后者半衰期为1小时（0.61～1.73），口服给药后，尿中回收的齐多夫定与GZDV分别占总剂量的14%与74%，总的尿回收率平均为90%（63%～95%），表明具有较高的回收率。但是，由于首过效应，平均的口服该品生物利用度为65%（52%～95%）。

成人：如与其它抗逆转录酶病毒药联合使用该品推荐剂量为每日600mg，分次服用；若单独应用该品则推荐500mg/天或600mg/天，分次服用（在清醒时每4小时服100mg）。

儿童：推荐3个月至12岁儿童给药剂量为每6小时180mg/m2，不应超过每6小时200mg/m2。新生儿给药：出生12小时后开始给药至6周龄，口服2mg/kg/6小时。

对病人监测：血液毒性与给药前的骨髓状态，给药剂量、给药时间有关。对骨髓功能不好，特别是严重的AIDS病人，应监视出现贫血及白细胞减少的情况。发生血液毒性病人，多发生在药后2～4周，白细胞减少发生在6～8周后。剂量调整：明显贫血（血红蛋白25%）或白细胞减少（粒细胞计数50%）需要剂量调整直到骨髓恢复。

对贫血与白细胞缺乏不严重病人，作减量处理，对发生明显贫血与白细胞减少的病人，作减量处理并输血，如减量后骨髓功能恢复，应根据骨髓情况与病人耐受情况逐渐增加剂量。对严重肾病需经血液透析或腹膜透析的病人，推荐的剂量为每6～8小时给药100mg。

随着疾病进展，不良反应增加，应该仔细监护病人，特别是当疾病进展时。

骨髓抑制

该品给予骨髓功能不好.粒细胞<1000个/mm3或血红蛋白<9.5g/dl的人时应加小心。对严重AIDS病人，贫血、中性粒细胞减少也是最明显的不良反应。已有报导与用该品有关的全血细胞缺乏性贫血，大部分人停药后可以恢复。但是，在该品单独给药或合用给药时发现明显贫血，需要调整剂量，停药和/或输血。对给予该品的进展性HIV病人要经常进行血细胞计数，对HIV感染早期或无症状病人，要间断性计数血细胞，如发生贫血或中性粒细胞缺乏，应作剂量调整。

肌病

与HIV疾病相类似的心肌病与心肌炎与该品长期用药有关。

乳酸中毒/严重肝脂变性肿大

已有报导使用核苷类似物抗逆转录病毒药，偶发致死性乳酸中毒及发生肝脂肪变性肥大，使用该品的病人出现呼吸加快.或呼吸减慢.血清碳酸氢根水平下降症状时要考虑酸中毒。在这些情况下，应暂停给药直至酸中毒被排除。对肥胖妇女，伴有肝肿大、肝炎及其它肝病患者使用该品更应多加注意随访。进展性肝肿大及不明病因的代谢/乳酸中毒病人应停药。

其它不良反应

在临床中发生几起严重不良事件，偶见胰腺炎、过敏、高胆红素血症、肝炎、血管炎及癫痫，这些症状除过敏外，均与疾病本身有关。全身：腹痛、背痛、胸痛、寒颤、唇肿、发热、感冒症状、心血管症状、头晕、血管扩张。胃肠道：便秘、腹泻、吞咽困难、舌肿、腹胀、肛门出血。口腔：齿龈出血.口腔溃疡。血液淋巴：淋巴腺病变。肌肉骨骼：关节痛、肌痉挛、震颤。精神：焦虑、混乱、抑郁、头晕、情感脆弱、敏锐力缺失、紧张、共济失调、嗜睡、眩晕。呼吸：咳嗽、呼吸困难、鼻衄、嘶哑、咽炎、鼻炎、鼻窦炎。皮肤：痤疮、皮肤与指甲色素沉着、荨麻疹、出汗、瘙痒。特殊感官：弱视、畏光、味觉异常、听力丧失。泌尿系统：多尿、尿频、尿急、排尿困难。

1、与更昔洛韦（Ganciclovir）合用：在一些晚期病人可以增加血液毒性。如果这些病人需联合用药，剂量应减少或者停用其中的一种或两种药物以减轻肝脏毒性，联合用药患者应经常进行包括血红蛋白、红细胞压积、白细胞分类与计数等的检查。

2、与α-干扰素合用：与α-干扰素合用出现血液毒性已有报导，与联合应用Ganciclovir一样，如有必要需减小剂量或停用其中的一种或两种药物，应经常监测血液学参数。

3、骨髓抑制药/细胞毒性药物：该品与能影响RBC、WBC计数或细胞毒性药物合用有增加血液毒性的危险。

4、丙磺舒：丙磺舒通过抑制葡萄醛酸和/或降低肾脏对该品的排泄导致该品血药浓度升高的资料还很有限。一些病人合用丙磺舒出现感冒样症状包括肌肉痛、全身不适、发热或皮疹。

5、苯妥因：有报导称服用该品的病人苯妥因血药浓度较低，但其中有一例升高，但是在12名HIV阳性的自愿者在每4小时服用300mg该品的情况下服用300mg苯妥因，该品的清除率降低了30%。

6、美沙酮：在一项药代动力学研究中，9例HIV阳性患者接受美沙酮（30～90mg/日）同时用该品（每4小时200mg），给药14天，未见美沙酮药代动力学变化，美沙酮维持量也未作调整，其中有4名病人，平均AUC提高了两倍，五名病人，情况与对照组相同。这一现象确切的机制及临床意义尚不明确。

7、氟康唑：与氟康唑合用，可影响该品的清除率与代谢，在一项药代动力学相互作用研究中，12名HIV阳性男性接受该品200mg每8小时单独或合用400mg氟康唑每日，氟康唑增加该品的AUC（74%，范围8%～173%），半衰期延长（128%，范围-4%～189%），临床意义尚不明确。

8、阿托伐醌（Atovaquone）：14名HIV感染志愿者每12小时服用Atovaquone片750mg，同时每8小时同服该品200mg，该品清除率降低24±12%，导致血浆该品的AUC升高35%±23%，葡萄糖醛酸代谢物比例从平均4.5下降至3.1。该品对Atovaquone的代谢却无影响。

9、壬二酸：6名HIV感染者每8小时服壬二酸250mg（n=5）或500mg（n=1）同时每4小时服该品100mg。结果该品的AUC升高78±61%，血浆GZDV的AUC降了22±10%。GZDV/该品尿排泄率下降58±12%，消除半衰期没有变化，这一结果提示壬二酸可能通过抑制首过效应增加了该品的生物利用度，尽管临床意义还不明确，两药合用应密切监视可能出现的不良作用。该品对壬二酸的药代动力学没有改变。

10、拉米夫定（Lamivudine）：12名无症状HIV阳性病人同服该品与拉米夫定，二者AUC与总清除率都没有发生变化，但该品Cmax增加39±62%。

11、其它药物：单剂该品与利福平同用，AUC降低48±34%，但是，每日一次服用利福平对多次该品给药的影响还不清楚，影响DNA复制的一些核苷类似物如利巴韦林在体外试验中，拮抗该品的抗病毒活性，应避免与这样的药物合用。

使用剂量超过50g的成人与儿童事件均有报导，均不是致命性的。这些报导的事件是自发的或诱导的恶心、呕吐。血液变化短暂不严重，一些病人出现非特异性中枢神经系统症状如头痛、头晕、困倦、乏力与神志不清。一35岁男性一次服用36g该品，3小时后出现癫痫发作，因未发现其它病因，可能系药物所致。所有的病人都恢复，未留下后遗症。血液透析或腹膜透析对该品的排泄无影响，但其代谢物GZDV排泄增加。

齐多夫定（AZT）这个早已问世，却又没有被捧红的抗艾滋药物，居然还在继续努力前行，而且还取得了不错的成绩，让大家刮目相看。据健康网数据，在2005年7月份，齐多夫定居然还是一个重量级产品，其原料的价格每公斤一度上升到400多美元。

齐多夫定最先于1964年合成，经过科学家对化合物的不断筛选后，由英国威尔康公司开发上市，1987年3月获得美国FDA批准，首次用于抗HIV/AIDS预防和治疗，商品名为“立妥威”，在20世纪已有近百个国家用于临床，并载入1998年版英国药典和2000年版美国药典，至今累计销售收入已达40亿美元。更是美国FDA在1987～1999年批准的17种治疗艾滋病药物中位列第一。

2001年12月齐多夫定胶囊剂在中国的行政保护期满后，东北制药总厂于2002年8月获得SFDA颁发的新药证书和生产批件，商品名为“克度”。

由于各国政府对抗艾药大开绿灯，严格控制这类药物的价格，生产企业自然不会在一个没有多大盈利空间的产品上耗费时间和精力。但是随着每年全球特别是发展中国家发病率的大幅增长，庞大的需求使企业仍有兴趣开发和关注这些品种。

中国国内主要生产企业包括有东北制药总厂、山东凤凰制药股份有限公司、杭州科本化工有限公司、厦门迈克制药集团、安徽贝克药业等，其中安徽贝克药业拥有国际领先的手性化合物chiralcompounds合成技术，在2002年以后相继投产了几种抗艾滋病药物，包括齐多夫定、拉米夫定、司他夫定等原料药。

由于齐多夫定的用量较小，所以中国国内生产企业也非常少，但是迫于艾滋病用药市场的强烈需求，仍处于供求不足的状态，多数厂家没有现货，订单已经排到下半年。如此看来，这个市场还是有相当大的空缺。