膦甲酸钠

中文名称：膦甲酸钠

中文别名：膦甲酸三钠

英文名称：trisodium phosphonoformate

英文别名：Foscarnet sodium; Foscanet sodium; phosphonoformate sodium salt; FOSCARNET TRISODIUM SALT; SODIUM FOSCARNET;Phenytion Sodium; Foscavir; Triapten; foscarnet sodim

CAS号：63585-09-1

分子式：CNa3O5P

分子量：191.95100

精确质量：191.91800

PSA：113.13000

物化性质

外观与性状：白色或近乎于白色结晶粉末

熔点：62-65 °C(lit.)

沸点：270-272°C

闪点：270-272°C

安全信息

包装等级：II

海关编码：2942000000

危险品运输编码：UN 2811 6.1/PG 3

WGK Germany：3

危险类别码：R36/37/38

安全说明：S26; S36

危险品标志：Xi

生产方法

三氯化磷和乙醇反应得到亚磷酸三乙酯。亚磷酸三乙酯和氯甲酸乙酯反应，即可得膦甲酸三乙酯。膦甲酸三乙酯溶于氢氧化钠的水溶液中，回流、冷却、过滤得膦甲酸钠的六水合物。或者将研细的氰化钠置于四氯化碳中，滴加亚磷酸二乙酯，反应完毕，过滤、浓缩、减压蒸馏，得氰代磷酸二己酯。将其和氢氧化钠一起回流、过滤，用水重结晶，得膦甲酸钠六水合物。

膦甲酸钠(别名：膦甲酸三钠、羧基膦酸三钠、PFA)

本品为人工合成的抗病毒药，可抑制病毒DNA聚合酶，抑制疱疹病毒的复制，也可抑制逆转录病毒、AIDS病毒等。临床可用于敏感病毒所致的皮肤感染，粘膜感染，也可用于HIV感染者。剂型有3%霜剂供局部外用，亦有静脉滴注制剂。

膦甲酸钠是无机焦磷酸盐的有机类似物，在体外试验中可抑制包括巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒1型和2型（HSV-1和HSV-2）等疱疹病毒的复制。在不影响细胞DNA聚合酶的浓度下，膦甲酸钠在病毒特异性DNA聚合酶的焦磷酸盐结合位点产生选择性抑制作用，从而表现出抗病毒活性。膦甲酸钠不需要被胸腺嘧啶激酶或其他激酶激活（磷酸化），因此在体外对HSVTK缺失突变株和CMVUL97突变株有活性。所以，耐阿昔洛韦的HSV株或耐更昔洛韦的CMV株可能会对膦甲酸钠敏感。但是，伴有DNA聚合酶改变的耐阿昔洛韦和更昔洛韦突变株可能也耐膦甲酸钠。在体外试验中，将膦甲酸钠和更昔洛韦联用可见活性增强。

毒理研究：重复给药毒性：大鼠连续腹腔注射本品90天，剂量分别为200、400、800mg/kg/日，犬连续静脉滴注本品90天，剂量分别为60、120mg/kg/日。结果显示，大鼠和犬的无毒性反应剂量分别为200和60mg/kg/日，毒性靶器官为肾脏，

毒性反应表现为：部分大鼠肾曲小管有伊红色物质，部分犬出现恶心、呕吐、厌食等消化道症状，尿蛋白阳性，肾灶性间质炎和肾皮质曲管上皮细胞轻度变性。

遗传毒性：当膦甲酸钠浓度大于0.5μg/ml时，在BALB/3T3体外转化试验中表现出基因毒性作用。当膦甲酸钠浓度为1000μg/ml时，在姊妹染色体互变试验中可见染色体畸变率增加。在小鼠体内试验中，膦甲酸钠高剂量（350mg/kg，以AUC计，其暴露量与临床预期值相当）可引起微核多染红细胞数增加。

生殖毒性：膦甲酸钠对大鼠的生育力和一般生殖行为未见不良影响。大鼠的围产期毒性试验结果阴性。但在以上试验中，本品的血液暴露量偏低，尚不足以推断其临床暴露水平下对人体生育力的潜在影响。雌性大鼠在交配前及交配期间、妊娠期间和产后21天内皮下注射膦甲酸钠，剂量达75mg/kg/日时，可引起仔鼠骨骼异常数目轻度增加（<5%)。在妊娠期间，家兔皮下注射膦甲酸钠75mg/kg/日、大鼠皮下注射膦甲酸钠150mg/kg/日（以AUC计，其暴露量分别约相当于人体每日最大暴露量的1/3和1/8），可使胎仔骨骼畸形/变异的发生率增加。上述动物研究尚不足以判断女性患者在膦甲酸的临床暴露量下的潜在致畸作用。尚不清楚膦甲酸钠是否从人乳汁中排泄，但哺乳期大鼠给予膦甲酸钠75mg/kg时，母鼠乳汁中排泄的膦甲酸钠浓度是其血药峰浓度的3倍。

致癌性：对大鼠和小鼠进行了经口给药500mg/kg/日和250mg/kg/日的致癌性研究。以AUC计算，其血浆药物暴露量分别为人体最大推荐剂量时的1/3和1/5时，未见致瘤作用。未禁食啮齿动物经口给药的生物利用度<20%。UOG、E应47OX

据资料报道，在美国对肾功能正常患者以60mg/kg/次剂量进行间歇静滴治疗（每8小时一次）的二个临床研究表明：首次用药后Cmax分别为573μM和445μM，Cmin分别为28μM和88μM；使用至第14或15天的Cmax分别为579μM和517μM，Cmin分别为110μM和105μM；血浆平均清除率分别为178±48ml/分和130±44ml/分。对接受间歇滴注者第1或第3天的研究提示平均血浆半衰期约3小时，给药量的80～90%以原形由尿排出。本品能进入患者脑脊液，脑脊液中药物浓度与患者的血脑屏障缺陷程度有关。本品可以蓄积在人的骨中，但蓄积程度尚未确定。分、量2S用7反5应。

据文献报道，对188例AIDS患者的前瞻性临床试验及上市后出现的与本品有关、无关和不能判断的不良反应如下：肾功能损害：血清肌酐值升高，肌酐清除率降低，肾功能异常、急性肾功能衰竭、尿毒症、多尿、代谢性酸中毒。停止用药1～10周内血清肌酐值能恢复至治疗前水平或正常。电介质：低钙血症、低镁血症、低钾血症、低磷血症或高磷血症。本品能螯合二价金属离子（Ca2+、Mg2+、Fe2+、Zn2+）。30%AIDS患者使用本品出现可逆性低钙血症，呈量效关系。惊厥（包括癫痫大发作）：虽然许多患者出现惊厥可能因低钙血症或原有疾病（隐球菌脑膜炎、占位性病变或其他中枢神经系统肿瘤），但不能除外与本品的关系。贫血或血红蛋白降低：一般不同时伴有白细胞及血小板计数下降。许多AIDS患者同时接受AZT治疗，并在接受本品前已存在贫血。局部刺激：注射部位静脉炎，生殖泌尿道刺激症状或溃疡。全身：疲乏、不适、寒战、发热、脓毒症。胃肠系统：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、便秘，曾有胰腺炎个例报道。代谢及营养失调：低钠血症和下肢浮肿，乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶或淀粉酶升高。中枢及周围神经系统：Paraethesia、头痛、眩晕、非自主性肌肉收缩、震颤、共济失调、神经病。精神失调：厌食、焦虑、神经质、精神混乱、抑郁、精神病、激动、进攻性反应。肝胆系统：ALT和AST异常。心血管：ECG异常、高血压或低血压、室性心律不齐。其他：白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、皮疹、肌肉无力。反应EKIV化法BN。

1、与静脉用喷他脒合用可引起低钙血症。

2、避免与氨基糖甙类、两性霉素B肾毒性药物合用以免加重肾损害。

3、与利托那韦和/或沙奎那韦合用可引起肾功能损害。

4、本品可引起低钙血症，与已知能影响血钙的药物合用时应慎重。DTB4FA8SP类

据PDR（55）版，在一项189例的临床对照试验中，10例过量且出现不良反应事件，只有1例完全恢复。1例以癫痫大发作呼吸停止而死亡者以每天12.5g连服三天；其他9例服用剂量为推荐剂量的1.14～8倍（平均4倍）。不良反应癫痫发作（3例）、肾功能损害（3例）、感觉异常（4例）、电解质紊乱（5例）。本品过量无拮抗剂，血液透析和水合作用可能有一定疗效，该干预的疗效尚无法确定。ZN5成不法分674

1、本品必须由专科医生严格按使用说明书使用。

2、使用本品期间必须密切监测肾功能，根据肾功能情况调整剂量，做到给药个体化。

3、本品不能采用快速或弹丸式静脉推注方式给药。静脉滴注速度不得大于1mg/kg/分。

4、为减低本品的肾毒性，使用以前及使用期间患者应水化，静脉输液（5%葡萄糖或生理盐水）量为2.5升/日，并可适当使用噻嗪类利尿药。

5、本品不能与其他药物混合静脉滴注，本品仅能使用5%葡萄糖或生理盐水稀释。

6、避免与皮肤、眼接触，若不慎接触，应立即用清水洗净。

孕妇及哺乳期妇女用药：无有关孕妇临床应用研究资料，权衡利弊后慎用。尚不清楚本品是否从哺乳期妇女乳汁分泌哺乳期妇女应用本品时应停止哺乳。

儿童用药：儿童用药的安全性和有效性尚未确立。儿童用药应仔细评价，中有在获利在于风险时使用。

老年患者用药：无65岁以上老年人用药的安全和有效性资料。老年人常合并有肾小球滤过功能减退，在用药前以及用药期间应评价其肾功能状态。

目的：观察复方甘草酸苷联合膦甲酸钠治疗YMDD变异慢性乙型肝炎的疗效。

方法：YMDD变异慢性乙型肝炎患者60例，分为治疗组和对照组各30例。治疗组给予复方甘草酸苷注射液100mL，加入10%葡萄糖注射液500mL中静脉滴注，qd，同时联用膦甲酸钠注射液250mL，bid，疗程为4周。疗程结束后继续服用复方甘草酸苷片2片，tid，至16周。对照组在使用膦甲酸钠注射液基础上给予甘草酸二铵30mL，静脉滴注，qd，共4周，继用甘草酸二铵胶囊3粒，tid，至16周。

结果：治疗组肝功能改善较对照组明显(P<0.05)。治疗组4，16周HBV-DNA阴转率分别为36.7%和53.3%，对照组分别为16.7%和20.0%，两组比较差异均有显著性(P<0.05)。治疗组显著提高辅助性T细胞(CD4+)和CD4+/CD8+比例。

结论：复方甘草酸苷联合膦甲酸钠治疗YMDD变异慢性乙型肝炎具有很好的疗效。