海洛因肾脏病

常见成瘾药物有甲喹酮、丙氧芬、可卡因、麦角二乙胺、盐酸苄环利定等最常见的不是成瘾药物直接导致的肾损害，而是滥用成瘾药物所导致的其他疾病继发的肾损害如静脉药瘾者常发生细菌性心内膜炎肝炎、获得性免疫缺陷综合征，这些疾病都会影响肾脏许多滥用的成瘾药物中最常用的是海洛因静脉内滥用成瘾药物的并发症很多其中肾脏并发症相对最常见。

滥用海洛因相关的肾损害，是指由滥用海洛因直接和(或)间接导致的肾脏病变包括由海洛因直接作用引起的海洛因肾脏病(HAN)由于葡萄球菌感染引起的感染后肾小球肾炎由于慢性化脓性皮肤感染引起的肾脏淀粉样变性、由于败血症引起的急性感染性小管间质性肾炎和(或)由抗生素引起的急性药物性小管间质性肾炎、由于乙型肝炎病毒感染引起的膜性肾小球肾炎等滥用海洛因相关的肾损害往往是滥用海洛因引起的多系统损害综合征的一部分。

海洛因肾脏病出现于20世纪70年代早期其发病率在80年代中期呈稳定的上升趋势。Cunningham等的研究表明，20世纪80年代在Buffalo-SMSA地区海洛因是导致终末期肾病(ESRD)的主要原因之一。然而1989年以来，其新发例数却急剧减少1991～1993年纽约城市地区没有新发生的由海洛因肾脏病导致的终末期肾病(end-stage renaldisease，ESRD)Friedman和Rao的研究显示，与1980年相比街头出售的海洛因纯度从8%上升至60%到1992年有的样本浓度甚至达到90%，因此他们认为街头出售的海洛因纯度提高掺杂物对肾脏的毒性减少是海洛因肾脏病减少甚至逐渐消失的原因。而另一解释是，药物依赖者感染了HIV病毒因而死亡或进展为HIV相关性肾病。

以往这种病几乎仅见于黑人认为黑人对海洛因肾脏病有遗传易感性在中国，随着吸毒人数的逐渐增加海洛因肾脏病也呈上升趋势。海洛因可通过鼻吸、抽烟进食或皮下、静脉注射等多种方式摄入体内经常与可卡因一同注射，海洛因的半衰期为3min，迅速代谢为具有药理作用的吗啡以游离或未结合形式的吗啡从尿中排泄。本病患者平均年龄不到30岁，90%为男性疾病发作前吸毒时间为6个月～30年(平均6年)。

海洛因肾脏病的病因仍不清楚至少有以下几种病因被认为可能参与了海洛因肾脏病的发生：

1.海洛因本身对肾小球有毒性作用 吗啡是海洛因的活性代谢产物，既往对大鼠注射硫酸吗啡的动物模型证实，吗啡可以导致肾间质的炎症但不会引起肾小球病变，吗啡可以通过多种途径诱导肾脏损伤的发生：诱导肾小球系膜细胞的增殖，刺激系膜细胞基质的合成；降低系膜细胞金属蛋白酶的活性；促进免疫复合物在肾小球系膜区的积聚；降低单个核吞噬细胞系统的吞噬功能；刺激系膜细胞超氧化物的形成；诱导单个核细胞移行至系膜区。此外Singhal等的研究证实，吗啡在低浓度时可以通过调节早期生长相关基因(c-fos、c-junc-myc)mRNA的表达促进肾脏成纤维细胞增殖而在高浓度时通过促进p53的产生，诱导肾脏成纤维细胞的凋亡；还证实吗啡促进肾髓质间质细胞增殖促进胶原Ⅰ和胶原Ⅲ的积聚，通过上述机制完成HAN肾间质纤维化进程

2.外源性毒素的肾毒害作用 随海洛因一起进入体内的外源性毒素可以导致肾损害有资料报道街头出售的海洛因其中97%为掺杂物仅3%为海洛因成分美国药物管理局的分析显示，在12366份海洛因或可卡因样本中，共有11种成分超过5%包括：甘露醇奎宁、乳糖普鲁卡因咖啡因、肌醇利多卡因淀粉、美沙吡林、蔗糖乙酰普鲁卡因和右旋糖。因此很可能是这些掺杂物而不是海洛因导致肾损害。

3.遗传易感性 Rao等研究显示海洛因肾脏病患者90%为黑人男性，这可能是由基因的差异决定的。Haskell等比较了黑人海洛因肾脏病患者与正常黑人、患原发性局灶性肾小球硬化的黑人患者的HLA-A、B、C和DR抗原的频率发现HAN患者HLA-BW53的频率明显高于对照组因而认为黑人有发生海洛因肾脏病的倾向性。

海洛因肾脏病的发病机制尚不明确海洛因静脉药物依赖者常常表现出一系列免疫病理反应，例如γ免疫球蛋白升高梅毒血清试验假阳性、抗自身平滑肌抗体阳性等，提示可能有免疫机制参与海洛因肾脏病的发生。对海洛因肾脏病肾组织活检标本进行免疫荧光检查显示有免疫球蛋白和补体沉积同样提示免疫机制可能是导致海洛因肾脏病的原因。然而什么是导致肾小球损害的抗原，却仍不清楚。也有研究认为这也许是漏出的非特异血清蛋白这在其他肾小球疾病，例如糖尿病肾病中也可以见到。

在滥用海洛因引起的多系统损害综合征中引发细菌性心内膜炎的病原菌主要来自滥用海洛因者的皮肤鼻和咽部而不是海洛因中的污染。在出现急性肾小球肾炎的本综合征患者肾脏病理检查常见免疫球蛋白和补体沉积，支持本病肾小球损害机制与免疫复合物有关细菌的细胞壁抗原及相应抗体可能通过旁路途径激活补体导致肾小球损伤。少数情况下用于治疗本综合征细菌性心内膜炎的抗生素又可导致急性药物性小管间质性肾炎。因此滥用成瘾药物引起的肾功能衰竭往往是多种肾损害的综合结果

有人认为海洛因或其中的污染物可能与引起本综合征的抗原有关。本综合征多发于黑人的海洛因成瘾者。因此有人推测黑人可能对本综合征有遗传易感性。

有人报道发生慢性化脓性皮肤感染的本综合征患者肾脏出现淀粉样变性常见于年纪较大的药物依赖者他们常在找不到注射药物的静脉通路之后改用皮下注射。

静脉药物依赖者常发生乙型肝炎病毒的感染主要与膜性或系膜毛细血管性肾小球肾炎的良性型有关，且儿童较成人常见。

本病的临床表现及病理类型各异主要有3种与其相关的肾病：

1.应用未消毒注射器导致细菌性心内膜炎并发肾小球肾炎。

2.吸入海洛因后发生蛋白尿、肾病综合征和进行性肾功能减退，此种以局灶性肾小球硬化最常见。

3.滥用海洛因致昏迷并发非创伤性横纹肌溶解症所致的急性肾功能衰竭。但临床大部分表现为肾病综合征典型者发作后6～48个月进入终末期肾脏病，多数患者发作时即表现有肾功能减退表现为肾病综合征的海洛因相关性肾病尿中常见大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和不同程度水肿；有的患者发生高血压；晚期出现肾脏缩小、氮质血症、贫血等。肾功能发生进行性损害是该类患者的一个显著特点常常在数月至2～3年内进展为ESRD高血压可能是导致肾功能进行性损害的病理生理机制之一患者常因难以控制的高血压最终发生ESRD有的患者可以有脓尿也可有肉眼血尿或镜下血尿但无白细胞或红细胞管型。

研究显示在有30余年的海洛因药物依赖史的患者中，慢性肾小球肾炎的发生率通常很高。由于葡萄球菌感染引起的感染后肾小球肾炎临床表现与急性链球菌感染后肾小球肾炎相似。

1.因滥用海洛因引起的细菌性心内膜炎患者中，受累心内膜部位多为三尖瓣全部并发急性肾功能衰竭。

2.滥用海洛因可引起多系统损害综合征，并发继发心内膜炎的患者，在临床上表现为败血症的症状。

3.发生慢性化脓性皮肤感染的患者肾脏可出现淀粉样变性。

本病患者吸食海洛因一般7年后出现水肿、蛋白尿临床上排除其他肾病，肾脏病理改变符合海洛因肾脏病可以做出诊断。

诊断依据：有海洛因药物依赖的病史，临床出现大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症、水肿、肾功能进行性损害并排除乙型肝炎病毒性肾小球肾炎、HIV-AN、肾淀粉样变由细菌所致的败血症或感染性心内膜炎所致的肾脏损害等其他与海洛因药物依赖相关的肾病则可以诊断本病肾组织活检、免疫病理和电镜检查对诊断有帮助在HIV阳性的患者，鉴别HIV-AN和HAN有一定的困难。在纽约的艾滋病患者中，约50%的患者不是通过静脉药物依赖途径感染HIV，而是通过异性恋、同性恋或双性恋感染这部分患者可以根据病史鉴别。病理学方面HIV-AN肾组织活检常显示肾小球毛细血管丛发生塌陷性全球硬化肾小管增殖性微囊形成和小管退行性变较为严重电镜下肾小球内皮细胞内出现大量小管网状结构临床上HIV-AN较HAN的病程发展更为迅速患者常无高血压肾脏的体积无缩小甚至增大。HIV-AN常常发生于艾滋病患者病程最终的数周或数月。

鉴别诊断：

应与以下疾病鉴别：乙肝肾炎艾滋病肾病肾淀粉样变、感染性心内膜炎及败血症肾损害等。鉴别早期的HIV-AN和HAN常常是很困难的与肝炎病毒性肾小球肾炎的鉴别点主要包括患者血内有肝炎病毒感染的标志、肾活检组织有肝炎病毒抗原的标记肾淀粉样变的患者常常有长期皮肤感染、溃疡的病史刚果红、硫碘素T等特殊染色为阳性感染性心内膜炎、败血症所致的肾损害常有原发疾病的临床表现作鉴别。

实验室检查：

1.尿液检查 24h尿量基本正常，24h尿蛋白定量(正常值≤0.4g/24h)明显增高，尿中可有大量蛋白，某些病例甚至可达每天数十克；尿沉渣红细胞计数增高，呈多形型可见白细胞尿尿补体C3增高(正常值≤2.76mg/L)尿α2巨球蛋白增高。尿N-乙酰-β-氨基转移酶上升(正常值≤16.5U/g肌酐)，13h禁水尿渗透压下降，尿糖阴性

2.血液检查 白细胞血红蛋白血小板外周血淋巴细胞基本正常或升高。血白蛋白降低，血脂升高血肌酐和尿素氮进行性升高

其它辅助检查：

海洛因肾脏病的肾脏形态学改变多种多样，包括FSGS、膜增生性肾小球肾炎经常在皮下注射海洛因的患者，还可出现肾脏淀粉样变患者除表现肾小球病变外，还可伴有明显的间质性炎症。

1.肾组织活检 本综合征肾小球损害的类型呈局灶性也可为弥漫性肾小球损害的类型决定其临床表现和肾功能衰竭的程度。患者肾损害的常见类型为急性葡萄球菌感染后肾小球肾炎，病变为弥漫性。

(1)光镜检查：光镜可见肾小球出现球性废弃废弃球囊内尚见纤维素性渗出物个别肾小球可见顶部病变病变处节段襻扭曲皱缩邻近襻内皮细胞成对及泡沫细胞单个核细胞，周围脏层上皮细胞肿胀增生胞质内见大空泡形成，其他球脏层上皮细胞亦肿胀，节段系膜区增宽系膜细胞、基质略增殖包曼囊壁节段增厚。PASM-Masson染色阴性。小管-间质急性病变轻度，小管上皮水肿变性较多细小空泡，灶性小管上皮细胞刷状缘脱落管腔内见蛋白管型未见小管囊样扩张髓质区小管数量减少小灶性小管萎缩，基膜增厚髓质间质区略增宽纤维化，小灶性细胞浸润小动脉内渗；也可有新月体形成。与其他类型的感染后肾小球肾炎不易区分。

(2)电镜检查：电镜下可见上皮下和基底膜内的沉积物通常存在免疫球蛋白和补体的颗状状沉积，支持与免疫复合物有关的发病机制。另外电镜还可见肾小球硬化足细胞病变广泛胞质微绒毛化明显，胞质内见较多空泡形成，部分胞质变淡细胞器减少足突广泛性融合、扁平化，未融合的足突间隙变窄，偶见足突从肾小球基底膜剥离。

(3)免疫荧光：可见IgG(+)IgA(+)IgM(++)，弥漫分布，呈颗粒状沉积于系膜区及血管襻；C3、C4、C1q阴性。与其他慢性感染和炎症疾病继发的淀粉样变性病所见相同的是本综合征尸检标本的蛋白提取物中有AA淀粉样物质

本综合征患者所发生的乙型肝炎病毒相关膜性肾小球病变的损害，与特发性膜性肾病相似电镜和免疫组织化学检查显示膜内和系膜有沉积物一些研究人员发现在肾脏组织或其洗脱物中有各种乙型肝炎抗原和抗体。

HIV-AN肾病组织活检病理学方面常显示肾小球毛细血管丛发生塌陷性全球硬化肾小管增殖性微囊形成和小管退行性变较为严重电镜下肾小球内皮细胞内出现大量小管网状结构。

2.B超检查 晚期B超可见双侧肾脏缩小

相关检查：

C-反应蛋白 C3 C4 免疫球蛋白A 免疫球蛋白G 免疫球蛋白M 尿渗透压 尿素 巨球蛋白 抗双链DNA抗体 抗核抗体 沉渣（尿）淋巴细胞 白蛋白 糖定量（尿） 红细胞计数 蛋白定量（尿） 血小板 血红蛋白

对于海洛因肾病，最主要的治疗是停药，并无特异性治疗方法，多采取对症治疗。肾小球损害患者预后多较差，终末期肾衰竭病人需长期替代透析治疗。对于早期病例如能及时戒断，积极纠正酸碱失衡、电解质紊乱等，预后仍可能良好。

预后：

本病患者在戒毒后蛋白尿可完全消失肾功能会逐渐恢复正常。如继续使用海洛因常发展至终末期肾功能衰竭如并发FSGS则预后不佳。HAN如不治疗和停止使用海洛因25%～40%的患者在10～15年后进展为终末期肾脏病即使肾移植后也有20%～30%的患者在移植肾中仍可出现FSGS。

预防：

加强对此类患者的关注和对海洛因肾脏病的认识是提高本病防治水平的关键在滥用海洛因引起的临床综合征的各种肾损害中海洛因肾脏病在停止使用海洛因后肾脏病变会逐渐恢复，故应严禁滥用海洛因等成瘾类药物对已经染毒的瘾君子应强制戒毒并进行对症治疗，以防发生严重并发症。