粘菌素

　　英文名：PolymyxinB

　　中文别名：阿罗多粘、多粘菌素-B、多粘菌素乙、多胜菌素乙、多粘菌素-B、嗜气孢菌素

　　英文别名：PolymyxBSulph、PolymyxinBSulfate、PolymyxinBSulphate

　　别名阿罗多粘、多粘菌素-B、多粘菌素乙、多胜菌素乙、多粘菌素-B、嗜气孢菌素、PolymyxBSulph、PolymyxinBSulfate、PolymyxinBSulphate

　　类别：西医药物

　　粘菌素，抗菌谱药，对绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌，以及嗜血杆菌、肠杆菌属、沙门菌、志贺菌、百日咳杆菌、巴斯德菌和弧菌等革兰阴性菌有抗菌作用。变形杆菌、奈瑟菌、沙雷菌、普鲁威登菌、革兰阴性菌和专性厌氧菌均对本类药物不敏感。细菌对本品与多粘菌素E之间有交叉耐药性，但对本类药物与他类抗菌药物间则没有交叉耐药性发现。口服不吸收。注射后主要由尿排出，但在12小时内仅排出很少量，以后可达到20~100μg/ml浓度。停药以后1~3天内，继续有药物排泄。主要应用于绿脓杆菌及其他假单胞菌引起的创面、尿路以及眼、耳、气管等部位感染，也可用于败血症、腹膜炎。片剂：每片50万单位，100万单位，300万单位。灭菌粉剂每瓶100万单位，供制备溶液用（1mg=6500单位）。

　　该品为抗革兰阴性杆菌抗生素，具杀菌作用，对大多数革兰阴性杆菌有较强抗菌作用，对绿脓杆菌的作用更为显著，对大肠杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌、产气杆菌及肺炎杆菌等也有良好的作用。临床上主要用于治疗革兰阴性菌感染，特别是绿脓杆菌和大肠杆菌引起的各种感染，如呼吸系统感染、腹膜炎、胆管感染、尿路感染、烧伤感染、眼角膜感染及败血症等。

　　抗菌谱和体内过程与多粘菌素B相同。口服不吸收，用于治疗大肠杆菌性肠炎和对其他药物耐药的菌痢。外用于烧伤和外伤引起的绿脓杆菌局部感染和耳、眼等部位敏感菌感染。注射已少用。本品为抗革兰阴性杆菌抗生素，具杀菌作用，对大多数革兰阴性杆菌有较强抗菌作用，对绿脓杆菌的作用更为显著，对大肠杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌、产气杆菌及肺炎杆菌等也有良好的作用。

　　临床上主要用于治疗革兰阴性菌感染，特别是绿脓杆菌和大肠杆菌引起的各种感染，如呼吸系统感染、腹膜炎、胆管感染、尿路感染、烧伤感染、眼角膜感染及败血症等。 对绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌，以及嗜血杆菌、肠杆菌属、沙门菌、志贺菌、百日咳杆菌、巴斯德菌和弧菌等革兰阴性菌有抗菌作用。变形杆菌、奈瑟菌、沙雷菌、普鲁威登菌、革兰阴性菌和专性厌氧菌均对本类药物不敏感。细菌对本品与多粘菌素e之间有交叉耐药性，但对本类药物与他类抗菌药物间则没有交叉耐药性发现。

口服

　口服，成人100万U～200万U/次，3～4次/日；儿童每日10万U～20万U/kg，分4次服。肌注或静滴，成人每日2.5万U～5万U/kg，分2～3次；儿童每日1.5万U～3万U/kg，分2～3次。一般疗程不超过1周。外用浓度为1万U～5万U/ml，可供气溶吸入或局部应用。

注射

　　1、静滴　成人及儿童肾功能正常者1日1.5～2.5mg／kg（一般不超过2.5mg／kg），分成两次，每12小时滴注1次。每50mg本品，以5％葡萄糖液500ml稀释后滴入。婴儿肾功能正常者可耐受1日4mg／kg的用量。

　　2、肌注　成人及儿童：1日2.5～3mg／kg，分次给予，每4～6小时用药1次。婴儿1日量可用到4mg／kg，新生儿可用到4.5mg／kg。

　　3、鞘内注射（用于绿脓杆菌性脑膜炎）　以氯化钠注射液制备5mg／ml药液。成人与2岁以上儿童，每日5mg，应用3～4日后，改为隔日1次，至少2周，直至脑脊液培养阴性，检验糖量正常。2岁以下儿童，用2mg，每日1次，连续3～4天（或者2.5mg隔日1次），以后用2.5mg，隔日1次，直到检验正常。

　　4、滴眼液浓度1～2.5mg／ml。不应与其他有肾毒性或神经肌肉阻滞作用的药物联合应用，以免发生意外。

　　1、可发生皮疹、瘙痒等过敏症状。胃肠道副作用有恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等反应。

　　2、孕妇、肾功能不全患者慎用。

　　3、口服宜空腹给药。

　　4、对肾脏的损害较多见，肾功能不全者应减量。

　　5、静注可能招致呼吸抑制，一般不采用。

　　6、鞘内注射量1次不宜超过5mg，以防引起对脑膜或神经组织的刺激。

　　7、不应与其他有肾毒性或神经肌肉阻滞作用的药物联合应用，以免发生意外。

　　1、多粘菌素引起过敏大多症状轻微，但可引起喉头水肿及过敏性休克等严重并发症，所以注射前必须详细询问过敏史，皮试需密切观察20～30min。因潜伏期大多在7天左右，所以临床医师必须提醒病人注射后1周发生过敏者较多。

　　2、皮试阳性需脱敏治疗者需特别谨慎，急救药品需备齐，皮试阴性者亦有发生过敏的可能。

　　3、“TAT”所致药疹患者必须注意系统性损害的发生，在早期适量皮质激素治疗的前提下，重视支持治疗。

　　4、对于合并有发热，血象增高的患者，有时可为血清病样反应之一，是否加用抗感染治疗时常困惑我们临床医生，这就要求我们在临床工作中详询病史认真做好体检，及时摄胸片等辅助检查，排除合并感染，尽量避免预防性抗生素使用，从而减少多价过敏的发生，如有明确感染征象，必须使用者，尽量选用致敏较少的高效广谱抗生素。

　　1 注射给药后对肾脏有损害，可引起蛋白尿、管型尿及血尿，但一般为可逆性。

　　2 有时可引起神经毒性反应，如头晕、口唇周围及手足麻木、步态不稳等，一般情况下并不严重，停药后可消失。偶有皮疹及药物热等。

　　3 肌注后可有局部红肿疼痛，可酌情加用局麻药，如1%普鲁卡因。

临床分型

　　一般资料21例患者中，男9例，女12例，发病年龄16～34岁，平均年龄31.11岁，潜伏期15min～10天（其中18例7～10天发疹），平均5.78天。其中皮试阳性分次注射发生过敏者8例，皮试阴性发生者13例。临床分型：本组为19例荨麻疹型，1例猩红热样型，1例固定性药疹型。其中6例患者出现中度发热，体温为38℃～39℃，未出现39℃以上的高热，伴浅表淋巴结肿大者7例，6例于发疹时出现胸闷、心悸，3例喉部有梗阻感，2例有阵发性腹痛，1例出现关节痛。1例出现面色苍白、神志不清等过敏性休克症状。21例均出现不同程度瘙痒症状。

血常规检查

　　实验室检查血常规：21例中8例白细胞总数升高>10×109/L，6例中性粒细胞相对值>0.8，两者同时升高者4例。尿常规：5例出现尿蛋白阳性（+～+++），4例出现尿糖阳性（+～+++），既往无糖尿病史，大便常规均阴性，其中1例心肌酶谱示肌红蛋白升高，3例肝功能示谷丙转氨酶、谷草转氨酶增高。心电图示1例T波改变。

治疗方法

　　治疗方法21例患者全部予，按相当于泼尼松1.5～2mg/kg·d治疗，病情稳定后减量至停用，并辅以抗组胺药，VitC，局部予炉甘石洗剂外搽，其中3例加用抗生素治疗后，2例皮疹加重，考虑多价过敏而停用。1例过敏性休克患者予吸氧，平卧，地塞米松10mg加入5%葡萄糖溶液40ml中静推，并予0.1%肾上腺素1ml肌注。对于肝功能受损者予西利宾胺等保肝治疗，心肌受损者予ATP、CoA等支持治疗。

结果

　　1例患者全部治愈出院，住院周期2～10天，平均6.12天。除1例尿蛋白仍阳性外，余血常规、心电图、心肌酶谱、肝功能均恢复正常。

讨论

　　多粘菌素为动物血清提取物，具有抗原性，常于注射后30min发生，且反应轻微，有自限性，过敏性休克少见，大多数属Ⅲ型变态反应，其引起药疹多为荨麻疹型，与其他报道类似，但本文还报告了猩红热样型，固定性药疹型两种特殊类型，但此两种类型皮疹消退快，平均于2天内消退。“TAT”药疹多数伴有血清病样症状，如轻至中度发热，关节痛，淋巴结肿大，血管性水肿，甚至蛋白尿等，血白细胞及中性粒细胞数升高。患者肝肾功能损害少见，经及时治疗大多数恢复正常。“TAT”过敏也可表现为Ⅰ型变态反应，主要为IgE介导速发型，反应发生快，消退快，不破坏组织细胞。

　　对绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌，以及嗜血杆菌、肠杆菌属、沙门菌、志贺菌、百日咳杆菌、巴斯德菌和弧菌等革兰阴性菌有抗菌作用。变形杆菌、奈瑟菌、沙雷菌、普鲁威登菌、革兰阴性菌和专性厌氧菌均对本类药物不敏感。细菌对本品与多菌素E之间有交叉耐药性，但对本类药物与他类抗菌药物间则没有交叉耐药性发现。口服不吸收。注射后主要由尿排出，但在12小时内仅排出很少量，以后达到20-100μg/ml浓度。停药后1-3天内，继续有药物排泄。

　　主要应用于绿脓杆菌及其他假单胞菌引起的创面、尿路以及眼、耳、气管等部位感染，也可用于败血症、腹膜炎。

　　呼吸困难，白细胞减少，可引起二重感染。肾损害较重，个别病例可致死亡。肾功能不全者应减量。静注可有呼吸抑制，一般不用。鞘内注射一次不超过5mg，以防刺激神经组织。神经系统]肾功能正常的人，应用本品或其他两个品种，神经毒性的反应发生率为7%，而有肾脏疾患者，其发生率为80%，接受大剂量治疗的患者，其发生率也近于80%。临床表现为眩晕、软弱、思睡、皮肤感觉异常或感觉过敏、手足麻木、舌麻、眼花、复视、眼球震颤，步伐不稳、共济失调等，其发生的机制可能是本品与含类脂质丰富的神经组织相结合，从而干扰了传导过程有关。不良反应通常可在治疗开始后即发生，或在每次给药后出现，一般并不严重，停药后1~3天即可消失。

　　该品及其他两个品种，尚可产生呼吸麻痹。此类反应发生急骤，发作前可无先兆，乃由于本品对神经肌肉接头的阻滞作用所致。反应的发生与药物剂量有关，如静脉给药滴速边快，血浓度过高；或胸、腹腔内大量放入本类药物，均可引起呼吸抑制。此外，与手术时麻醉剂、肌肉松弛剂、镇静剂等应用有关，故常发生在手术时或手术后；患者如有慢性消耗性疾病、肾脏疾病、低钙血症、重症肌无力等疾病时也易产生此类反应。本品及其他两个品种，尚可产生呼吸麻痹。此类反应发生急骤，发作前可无先兆，乃由于本品对神经肌肉接头的阻滞作用所致。反应的发生与药物剂量有关，如静脉给药滴速边快，血浓度过高；或胸、腹腔内大量放入本类药物，均可引起呼吸抑制。此外，与手术时麻醉剂、肌肉松弛剂、镇静剂等应用有关，故常发生在手术时或手术后；患者如有慢性消耗性疾病、肾脏疾病、低钙血症、重症肌无力等疾病时也易产生此类反应。

　　呼吸系统：有报告1例严重哮喘病人，应用皮质类固醇口服，并雾化吸入支气管扩张剂，在其中加入多粘菌素B25mg/2ml后哮喘发作严重及呼吸衰竭。

　　泌尿系统：肾脏损害为较常见的毒性反应，有作者报道损害发生率可20.2％，发生急性肾小管坏死者约1.9％。肾损害在用药4天后即可发生，初期表现为蛋白尿、管型尿，尿中出现少量红、白细胞，继续发展可出现少尿、血尿素氮及肌酐升高等。多粘菌素引致肾损害的主要病理变化在肾小管，严重者可发生肾小管坏死，临床出现低钾、低钠、低钙、低氯等电解质紊乱现象。停药后1~2周肾损害尚可继续进展。多粘菌素B的肾毒性高于多粘菌素E，而后者的硫酸盐制剂较甲烷磺酸盐的肾毒性为大。

　　过敏反应：注射本品后可产生面部潮红、皮肤瘙痒、皮疹、支气管哮喘和药物热，偶可发生过敏性休克。[其他]多粘菌素B及E在肌注处可产生剧痛，溶液内加入局部麻醉剂可减轻疼痛，但注入后40~70分钟仍可出现疼痛，持续1～8小时。本品偶可引起暂时性白细胞减少和葡萄球菌、变形杆菌、真菌等的二重感染。

　细菌性脑膜炎的治疗

　　(1)B组链球菌脑膜炎的治疗，建议用青霉素G每日50万u/kg或氨卡青霉素每日300-400mg/kg，加上庆大霉素每日0.75mg/kg。革兰氏阴性杆菌脑膜炎治疗较为困难，典型的用药氨卡青霉素加一种氨基糖甙类药物死亡率达20%-30%。第三代头孢菌素（如头孢氨噻）是治疗已证实的革兰氏阴性杆菌脑膜炎（或败血症）或那些肯定的败血症的首选药物。脑膜炎的特殊临床情况也影响抗生素的选择，例如生后一周内怀疑有败血症而给予氨苄青霉素和庆大霉素治疗的新生儿，以及出生几周后发生败血症和脑膜炎者应合并使用万古霉素及与以前不同类型的氨基糖甙类（如丁胺卡那霉素）或第三代头孢菌素（例如头孢氨噻），多粘菌素B等药物。

　　(2)病儿年龄对抗生不经选择有一定的指导意义，如年长儿童患流感杆菌脑膜炎较少，新生儿化脑大多数是肠道革兰氏阴性杆菌的药物。一般主张用一般氨其糖类药物甙类青霉素，因庆大霉素、丁胺卡那霉素对肠道革兰氏阴性杆菌有效，而青霉素对链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎双球菌均有效。也可选用氨苄青霉素这一广谱抗生素代替青霉素，耐药菌株可用按苄青霉素加头孢氨噻肟。新生儿尤其未成熟儿一般忌用氯霉素，因其肝、肾发育尚未成熟，对氯霉素的代谢、排泄功能尚不健全，易引起中毒，表现为“灰婴综合征”，甚至休克死亡。

　　(3)保证药物在脑脊液中达到有效浓度：首先应选用易于透过血脑屏障的药物，使脑脊液中抗生素浓度超过抑菌浓度10倍以上。并要注意给药方法及用药剂量。氯霉素、磺胺嘧啶、静注甲氧苄氨嘧啶（TMP）能较好到达脑脊液，保持有效的抗菌浓度，特别是氯霉素也较多通过发炎的脑膜。脑膜通透性随病情好转逐渐恢复正常，因而继续进入脑脊液的药量亦随之减少。为保证治疗效果，需大剂量由静脉给药，直到疗程结束，不可中途减量及改变给药方法。

　　红霉素养、羧苄青霉素、万古霉素、1～2代头孢菌素、氨基糖酐类抗生素通过血脑屏障的能力能较差，这时候使用多粘菌素B就有较好的效果。

　　(4)如果选用的药物能很好通过血脑屏障，原则上不需鞘内注射，以免出现不良反应及增加病儿痛苦庆大霉素、丁胺卡那霉素等药不易到达脑脊液，可采用鞘内或脑室注射给药。对延误诊治的婴儿晚期化脑，脑脊液外观有脓块形成，或细菌对抗生素耐药时，加用鞘内注射抗生素可提高治愈率。根据抗生素在脑脊液中存留时间，每日或隔日注射一次，一般连用3～5次，直到脑脊液转为清晰，细胞数明显下降，细菌消失。对葡萄糖球菌或少见细菌存在，或鞘注3～5次后脑脊液仍呈明显炎症改变时，则可延长鞘内注射时间，甚至可连续给7～10次。进行鞘内注射时，药物必须稀释至一定浓度，可用抽出之脑脊液或生理盐水稀释，需注意注入液量应略少于放出之脑脊液量。注射速度应缓慢。 针对细菌性脑膜炎，药物治疗中使用氨基糖甙类药物，或者配合多粘菌素B的治疗效果理想。

　　硫酸链霉素（streptomycin　sulfate）成人0.75～1.0g/日，儿童15～30mg/kg/日，分1～2次肌内注射。成人1～3g/日，儿童1mg/kg/日，分4次服。 硫酸庆大霉素（gentamicin　sulfate）成人16～24万单位/日，儿童3,000～5,000u/kg/日，分3～4次肌内注射。静脉滴注剂量同上，忌与青霉素等混合滴注。鞘内注射，成人每次5,000～10,000单位。口服，成人24万～64万单位/日，儿童1万～1.5万单位/kg/日，分四次服。

　　硫酸卡那霉素（kanamycin　sulfate）成人1.0～1.5g/日，儿童20～30mg/kg/日，分2～3次肌内注射。静脉滴注用，剂量同肌内注射。疗程一般不超过10～14天。

　　硫酸妥布霉素（tobramycin　sulfate）成人或儿童每次1.5mg/kg/日，每8小时一次，肌内或静脉注射，总量不超过5mg/kg/日，疗程一般不超过10～14天。

　　硫酸阿米卡星（amikacin　sulfate）成人1.0～1.5g/日，分2～3次肌内注射。

　　硫酸西索米星（sisomicin　sulfate）全身性感染用3mg/kg/日，分3次肌内注射，尿道感染可按2mg/kg/日，分2次肌内注射。

　　硫酸奈替米星（netilimicin　sulfate）成人用4～6mg/kg/日，严重感染7.5mg/kg/日，分2～3次肌内注射；儿童按6～7.5mg/kg/日，分3次给予。

　　硫酸新霉素（neomycin　sulfate）成人1～4g/日，儿童25～50mg/kg/日，分4次口服。

　　大观霉素（spectinomycin）2g溶于3.2ml特殊稀释液（0.9%苯甲醇溶液）深部肌注，每日1～2次。

　　硫酸多粘菌素B（polymyxin　B　sulfate）成人50～100万单位/日，儿童1.0～2.0万单位/日，分2～3次肌内注射或静脉滴注，疗程一般不超过7～14天，鞘内注射，成人1万单位/次，儿童5,000单位/次。

　　硫酸多粘菌素E（polymyxin　E　sulfate，colistin　sulfate）肌内注射，成人100～150万单位/日，儿童1.5～2.5万单位/kg/日，分2～3次。静脉滴注，成人50～100万单位/日，分2次；儿童1.5～2.5万单位/kg/日，分1～2次。疗程一般不超7天。口服，100～200万单位/日，分3～4次服。