小儿莱施-尼汉综合征

莱施-尼汉综合征又称雷-尼综合征自毁容貌综合征。esch与Nyhan与1964年首次报道并描述本病的临床特点，本病的临床特点是男孩发病、智力低下舞蹈状手足徐动、脑性瘫痪强迫性自残、攻击性行为和高尿酸血症等小儿时期发生的嘌呤代谢异常(metabolic abnormality of purine)多由于尿酸代谢异常，其中以莱施-尼汉综合征(Lesch-Nyhan syndrome)较常见。

莱施-尼汉综合征属于伴性隐性遗传的先天性代谢病，遗传学特征为X性连锁隐性遗传，母亲为基因携带者，只有男孩发病。Seegmiller于1965年证实本综合征由次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine ，phosphoribosyltransferase , HGPRT或HPRT) 缺陷，导致嘌呤代谢异常，尿酸蓄积，多见嘌呤代谢异常症状。

本病确切发病机制尚未明确。 本病的基本生化异常是次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的缺陷。HPRT基因定位于Xq26～q27.2，包括9个外显子和8个内含子，共计57kb。HGPRT 是嘌呤补救途径的重要环节，它将次黄嘌呤和黄嘌呤转化为核苷酸、次黄嘌呤核苷酸(IMP)和鸟嘌呤核苷酸(GMP)。本病的致病基因突变为点突变或缺失，有多种突变类型。正常时HPRT存在于人体各种组织中，在脑的基底节内活性较高。本酶的功能是使磷酸核糖基转移到次黄嘌呤和鸟嘌呤，分别形成次黄嘌呤苷酸(inosinic acid，IMP)和鸟苷酸(guanylic acid，GMP)。IMP和GMP对于嘌呤的合成有反馈抑制作用。患病者由于HPRT缺陷，IMP和GMP合成减少，对嘌呤合成的抑制作用降低，嘌呤合成增多，致使其终末产物尿酸大量蓄积体内，出现高尿酸血症。HPRT的部分缺陷表现为痛风，完全缺失则表现为Lesch-Nyhan综合征。患者中枢神经系统多巴胺能神经元几乎完全丧失，推测D1-多巴胺拮抗因子可能与本病的神经系统表现，尤其是自残行为有关。

本病特征为男孩发病，有智力低下、舞蹈状手足徐动、强迫性自残、脑性瘫痪、攻击性行为和高尿酸血症。常见小儿时期发生的由于尿酸代谢异常所致的嘌呤代谢异常症状。

1.中枢神经系统障碍

生后3～4个月开始出现神经系统症状，如手、足、面部的不自主运动。运动发育迟延或倒退，8个月～1岁表现锥体外系受累，肌张力异常(增强、亢进或肌张力不全)，初期肌张力低下呈舞蹈、手足徐动，运动障碍甚至不能独坐，不能站立，可致步行困难。激动时可诱发突然角弓反张体位。深反射增强，重者躯干、颈部伸肌痉挛、角弓反张，下肢呈剪刀步态，有的有巴氏征，踝阵挛阳性。部分病儿眼球震颤，视-运动调节障碍。随年龄增长，肌肉痉挛和不随意运动可稍有好转而呈半随意性。患儿激动不安，1～2岁逐渐开始出现顽固性自我残伤行为，咬伤自己的手指、舌、口唇，使之破裂断残，由于疼痛而大声喊叫。自残是一种强迫行为，有的猛撞自己头部，有时主动伤害他人。语言发育延迟，当会讲话时也能发出攻击性语言，自发性暴怒发作、骂人，约50%的病儿有癫痫发作。多有智力低下，但不似运动障碍那样严重，患儿有的尚能理解语言，但没有一例能够走路者。少数患儿智力近正常，但有严重攻击性行为。EEG多为正常，CT、MRI或为正常或有脑萎缩。

2.嘌呤代谢异常

A）痛风：晚期有痛风性关节炎、痛风结节、巨细胞性贫血等。多发生于高尿酸血症10～20年后。嘌呤代谢紊乱所致的一种疾病，是细小针尖状的尿酸盐的慢性沉积，其临床表现为高尿酸盐结晶而引起的痛风性关节炎和关节畸形，周身局部出现红、肿、热、痛的症状。HGPRT完全缺失者，痛风发病早，进展迅速，儿童期并发痛风可能发展为严重的残疾。各关节均可受累，可为多发性或单发性痛风性关节炎，最常见足痛风。X线照相可发现骨质有改变。

B）高尿酸血症：在正常情况下，体内产生的尿酸2／3由肾脏排出，1／3由大肠排出。体内的尿酸是在不断地生成和排泄，因此它在血液中维持一定的浓度。由于嘌呤代谢异常，使尿酸的全成增加或排出减少，均可引起高尿酸血症。病情发展过程是：患儿初生时正常，开始发育正常，但可能在尿布上有橘黄色沙粒状的尿酸结晶，或有血尿、尿路感染、尿结石等。儿童患者血尿酸浓度正常，而尿中排尿酸较高。肾小管功能缺陷时肾浓缩功能不全，有多尿症，肾小球受累可致肾功能衰竭。尿酸肾病如不经治疗，多在10岁以前因肾功不全而死亡。婴儿患病易导致肾衰，本病征多死于青春期以前。

3.其他

经常呕吐、咽下困难、体重减轻、骨龄低，常死于营养障碍。粒细胞趋化性减低，故有些患儿易有细菌感染。

1.血液检查

红细胞溶血产物HGPRT活性减低，HGPRT剩余活性低于1%(0.1%～1%)。血清尿酸增高，常为357～595μmol/L(6～10mg/dl)。

2.尿液检查

尿中尿酸增高，尿酸/肌酐比值>1（正常时<1），>25mg/(kg·d)。可检出高尿酸血症，通常>599μmol/L(10mg/dl)，儿童患者可能正常。

3.酶活性检测

确诊要靠酶活性测定，患儿红细胞或皮肤成纤维细胞中HPRT、活性减低或消失。腺嘌呤磷酸核糖转移酶的活性为正常或增高。杂合子的检出和产前诊断都已可能。近来有人用大量毛发滤泡检测其酶活性以查出杂合子。

4.脑部检查

脑脊液及尿中次黄嘌呤增加。脑电图检查有异常脑波。CT、MRI检查可正常或有脑萎缩。

5.其他检查

EEG检查多为正常。泌尿系造影检查：可见结石。6.产前诊断： 发现杂合子，于妊娠20周以前做羊水穿刺，羊水细胞培养，测定羊水细胞HGPRT活性缺失者，应早期中止妊娠。HPRT基因已经克隆，用限制性内切酶片段长度多态性(RFLPs)或特异性探针可检出HPRT的突变基因。临床怀疑LNS时，应先排除先天性痛觉缺失者。此外部分HGPRT、活性缺陷的原发性痛风患者，神经系统症状不典型，红细胞与成纤维细胞的溶解产物HGPRT、活性可达30%。

发生于儿童期的高尿酸血症几乎均继发于其他疾病，如Ⅰ型糖原代谢病（酶缺乏所引起的先天性糖原代谢紊乱性疾病，具有遗传性。由于缺乏糖原分解酶以致组织中的糖原累积而造成）、骨髓增生性疾病（某一系或多系骨髓细胞不断地异常增殖所引起的一组疾病统称。临床症状除出现高尿酸血症，还见有一种或多种血细胞质和量的异常，脾肿大、出血倾向以及血栓形成）、药物如水杨酸盐、Down综合征等，应注意鉴别。

治疗

一般治疗

A）饮食控制：应避免摄入嘌呤含量高的食物，如甜面食。保证营养。

B）支持治疗：通常用含盐平衡液使病人尿量充足。如多枸橼酸盐通常较碳酸氢盐有效。并维持其尿液pH接近中性(7.0)。加强护理，防止自残，进行必要的约束。

药物

给予能增加肾脏清除尿酸的药物。 (1)丙磺舒：如丙磺舒(probenecid)能有效地增加尿酸清除，可用于治疗肾功能正常的高尿酸血症病人。(2)别嘌醇(allopurinol)：治疗尿酸过高可用别嘌醇(allopurinol)，使血清尿酸维持在179μmol/L(3mg/dl)以下。开始剂量为2.5mg/(kg·d)，再根据尿酸水平调整剂量，年长患儿可用到200～400mg/d，分2～3次口服。从小量开始，2～4周后增加用量，有脱水者服碳酸氢钠或枸橼酸钠(柠檬酸钠)。多数研究者提出别嘌醇能抑制次黄嘌呤氧化酶、减少尿酸的合成，防止尿酸结石沉积于骨、关节、肾脏等组织，改善或恢复肾功能，但对神经系统症状无效。有人试用腺嘌呤，叶酸、或腺嘌呤与叶酸联合应用，以及谷氨酸，镁等治疗LNS神经系统症状，亦均无效。 (3)秋水仙素：痛风性关节炎急性发作或病情严重者可服本药。

其他疗法

如酶代替疗法和基因疗法。但目前仍在研究阶段，未取得有效成果。

预后

本病易发生意外性伤害而危及自身生命，不经治疗预后不好，导致生长发育障碍和早期死亡。根治方法尚在研究中。

HPRT基因已经克隆用限制性内切酶片段长度多态性(RFLPs)或特异性探针可检出HPRT的突变基因；用大量毛发滤泡检测其酶活性以查出杂合子；用羊水细胞或胎盘绒毛检出患病的男性胎儿上述杂合子的检出和产前诊断都已可能为本病的有效预防提供了可靠方法确诊的患病男性胎儿可做选择性流产。

上述杂合子的检出和产前诊断都已可能，为本病的有效预防提供了可靠方法，确诊的患病男性胎儿可做选择性流产。

1.痛风性关节炎：嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少致使尿酸沉积在关节囊、滑膜囊、软骨、骨质而引起的关节周围软组织出现明显红肿热痛，局部不能忍受被单覆盖或周围震动，午夜足部尤其是踝部与足部关节痛如刀割或咬噬样的慢性关节炎。

2.尿路感染：尿道和膀胱、肾部等发生继发性感染。导致尿频、尿急、尿痛等。除以上并发性疾病，还有：血尿、尿结石，运动发育倒退，步行困难，激动时可诱发突然角弓反张体位，惊厥发作。晚期有痛风结节、巨细胞性贫血等，可因肾功不全而死亡。