抗-HCVAg阳性
丙型病因
(一)发病原因
HCV与冷球蛋白血症的相关联系最早报道于1990年，最近研究发现95%Ⅱ型冷球蛋白血症患者及50%Ⅲ型冷球蛋白血症患者有HCV感染的证 据，包括：血清中存在循环抗HCV抗体，冷沉淀物内含多克隆IgG抗HCV抗体，血浆及冷沉淀物中存在HCV-RNA。与HCV相关的冷球蛋白血症性 MPGN于1994年首先报道，后用针对特异性HCV抗原的单克隆抗体在冷球蛋白症性MPGN患者肾组织切片上检测到HCV相关蛋白，在12例HCV阳性的冷球蛋白血症性MPGN患者中有8例于肾小球毛细血管壁及系膜区测及HCV抗原沉积，而在8例HCV阴性的冷球蛋白血症性MPGN患者没有检测到HCV 抗原。现认为HCV的冷球蛋白血症性MPGN为HCV免疫复合物介导所致，HCV抗原抗体免疫复合物沉积于内皮下及系膜，激活补体而继发细胞增殖及炎症细 胞浸润。但HCV抗原是否独立于冷球蛋白而介导肾小球损害尚不明确。HCV感染性肾小球肾炎分类如下：
1.冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎 冷球蛋白血症指血清中存在4℃时呈可逆性沉淀的γ-球蛋白，因组分不同而分为3型：Ⅰ型冷球蛋白为继发于多发性骨髓瘤等单克隆γ-球蛋白病变而产生的单克隆免疫球蛋白;Ⅱ型冷球蛋白为混合性冷球蛋白，由多克隆IgG及针对IgG Fc段的单克隆IgM组成，其中IgM具有类风湿因子活性;Ⅲ型冷球蛋白为混合性多克隆免疫球蛋白，多见于炎症和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等。约50%Ⅱ型冷球蛋白血症患者发生肾病，而在Ⅲ型冷球蛋白血症患者则少有发生。
2.非冷球蛋白血症性膜增生肾小球肾炎 非冷球蛋白血症性MPGN病理、临床经过与冷球蛋白血症性MPGN相似。对HCV在非冷球蛋白血症性MPGN发病机制上的作用则尚有争论。
3.膜性肾病 少数HCV患者的肾损害为MN，患者临床表现为肾病综合征，血清补体多正常，冷球蛋白及类风湿因子阴性。在患者肾组织切片上亦检测到HCV相关性蛋白。
(二)发病机制
HCV与冷球蛋白血症的相关联系最早报道于1990年，最近研究发现95%Ⅱ型冷球蛋白血症患者及50%Ⅲ型冷球蛋白血症患者有HCV感染的证 据，包括：血清中存在循环抗HCV抗体，冷沉淀物内含多克隆IgG抗HCV抗体，血浆及冷沉淀物中存在HCV-RNA。与HCV相关的冷球蛋白血症性 MPGN于1994年首先报道，后用针对特异性HCV抗原的单克隆抗体在冷球蛋白症性MPGN患者肾组织切片上检测到HCV相关蛋白，在12例HCV阳性的冷球蛋白血症性MPGN患者中有8例于肾小球毛细血管壁及系膜区测及HCV抗原沉积，而在8例HCV阴性的冷球蛋白血症性MPGN患者没有检测到HCV 抗原。现认为HCV的冷球蛋白血症性MPGN为HCV免疫复合物介导所致，HCV抗原抗体免疫复合物沉积于内皮下及系膜，激活补体而继发细胞增殖及炎症细 胞浸润。但HCV抗原是否独立于冷球蛋白而介导肾小球损害尚不明确。HCV感染性肾小球肾炎分类如下：
1.冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎 冷球蛋白血症指血清中存在4℃时呈可逆性沉淀的γ-球蛋白，因组分不同而分为3型：Ⅰ型冷球蛋白为继发于多发性骨髓瘤等单克隆γ-球蛋白病变而产生的单克 隆免疫球蛋白;Ⅱ型冷球蛋白为混合性冷球蛋白，由多克隆IgG及针对IgG Fc段的单克隆IgM组成，其中IgM具有类风湿因子活性;Ⅲ型冷球蛋白为混合性多克隆免疫球蛋白，多见于炎症和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等。约 50%Ⅱ型冷球蛋白血症患者发生肾病，而在Ⅲ型冷球蛋白血症患者则少有发生。
2.非冷球蛋白血症性膜增生肾小球肾炎 非冷球蛋白血症性MPGN病理、临床经过与冷球蛋白血症性MPGN相似。对HCV在非冷球蛋白血症性MPGN发病机制上的作用则尚有争论。
3.膜性肾病 少数HCV患者的肾损害为MN，患者临床表现为肾病综合征，血清补体多正常，冷球蛋白及类风湿因子阴性。在患者肾组织切片上亦检测到HCV相关性蛋白。
诊断
1.丙型肝炎的临床表现 本病潜伏期为2～26周，平均7.4周。血制品引起的丙型肝炎潜伏期短，一般为7～33天，平均19天。临床表现一般较乙型肝炎为轻，多为亚临床无黄疸型，常见单项ALT升高，长期持续不降或反复波动，患者ALT和血清胆红素平均值较低，黄疸持续时间较短。但也有病情较重，临床难与乙型肝炎区别。
丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化。据观察40%～50%发展成为慢性肝炎，25%发展成为肝硬化，余为自限性经过。急性丙型肝炎发展成慢性者多为无黄疸型，ALT长期波动不降，血清抗-HCV持续高滴度阳性。因此，临床上应注意观察ALT及抗-HCV的变化。虽一般丙型肝炎临床表现较轻，但亦可见重型肝炎的发生。HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合并HCV感染者居多。
2.HCV冷球蛋白血症性肾炎的表现 冷球蛋白血症为系统性血管炎病变，HCV冷球蛋白血症性MPGN患者可有多种非特异性临床表现，如紫癜、关节痛、周围神经病变、低补体血症等。肾脏表现包括：血尿、蛋白尿(多在肾病综合征范围内)、明显的高血压及不同程度的肾功能不全，约25%患者肾病综合征为最初表现。常有轻度转氨酶升高，一些患者转氨酶正常，而且可无急性肝炎病史。
丙型肝炎的血清学检查仅在最近才渐完善，但是丙型肝炎与冷球蛋白血症肾小球肾炎有关。除自身免疫性活动性肝炎外，冷球蛋白和循环免疫复合物可在各种急性、慢性肝脏疾病中出现，除常见的紫癜、虚弱、关节痛、肝炎、肾炎、以及血管炎可出现在混合型冷球蛋白血症中之外，丙肝抗原血症也是常见的。在混 合型冷球蛋白血症中，肾损患者血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)阳性，抗-HCVAg阳性，冷沉淀物阳性。冷沉淀物包括HCV-RNA病毒核心抗原和 IgG抗HCV抗体，然而，HCV-RNA并未定位免疫沉积在肾小球。一名39岁丙型肝炎抗体阳性的妇女，有滥用药物史，表现为虚弱、紫癜、关节痛、颜面及双下肢水肿，此病员有肾性蛋白尿，肾功能丧失，混合性冷球蛋白血症。因而，本病临床表现并无特异性。
目前对与丙型肝炎相关的肾炎尚无统一诊断标准。该病的诊断，除符合丙型肝炎的诊断外，在临床上确诊应具备以下四条：
2.血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)阳性，抗-HCVAg阳性。
3.肯定有冷球蛋白和免疫复合物存在，即冷沉淀物阳性，在冷沉淀物中有HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗体。
4.肾活检示严重单核细胞浸润及大量肾小球免疫复合物沉积，因HCV-RNA免疫沉积物不一定定位沉积在肾小球，故肾活检也可呈阴性。肾活检证实为肾小球肾炎，并可除外其他继发性肾小球疾病。
鉴于我国为肝病高流行区，且HBV与HCV常重叠感染。由于HCV与HBV有相似的传播途径，因此同时感染这两种病毒的可能性是存在的，但更多见的是在HBV持续性感染的基础上又感染了HCV。为避免漏诊，在肾小球肾炎病人中，应常规做HBV与HCV两种抗原的检查。
1.尿液检查 可出现血尿及蛋白尿、管型尿，尿蛋白主要为白蛋白。且多为肾病综合征范围内蛋白尿。急性黄疸型肝炎病人在黄疸出现前尿胆红素及尿胆原可阳性。
2.血液检查 白细胞总数正常或稍低，分类计数中性粒细胞可减少，淋巴细胞相对增多。伴肾功能不全时，可见尿素氮、肌酐升高及低补体血症。
(1)血清胆红素：病人在黄疸期血清胆红素逐天升高，多在1～2周内达高峰。
(2)血清酶测定：血清丙氨酸转氨酶(ALT)在黄疸出现之前开始上升，在病极期达峰值，急性肝炎可有极高的酶活性，恢复期随血清胆红素缓慢下降。慢性肝炎时ALT可反复波动，重型肝炎在胆红素急剧上升时ALT反而下降，称为“酶疸分离”，这是病情重笃之征象。
谷草转氨酶(AST)约4/5存在于细胞线粒体(ASTm)、1/5在细胞液(ASTs)中，线粒体损伤时，血清AST明显升高，反映肝细胞病变的严重性。
在急性病毒性肝炎病例中ALT值高于AST值，慢性病毒性肝炎病变持续活动时ALT/AST比例接近1，肝硬化时AST增高常较ALT显著。
ALT、AST除在病毒性肝炎活动期可增高外，其他肝脏疾病(如肝癌、毒物、药物或酒精性肝损害等)、胆道疾患、胰腺炎、心肌病变、心力衰竭等多种疾病时亦可升高，应注意鉴别。
血清乳酸脱氢酶(LDH)、胆碱脂酶(ChE)、r谷氨酰转肽酶(rGT)等在急慢性肝损害时都可有改变，但灵敏度及改变幅度均远不及转氨酶。血清碱性磷酸酶(ALP) 在肝内外胆管梗阻、肝占位性病变时可明显升高。rGT在胆汁淤积和肝细胞损害时可增高，可用其来鉴别ALP增高是否与肝胆疾病相关。酗酒也可引起rGT增 高。慢性肝炎在排除胆道疾病后，rGT增高表示病变仍活动，肝衰竭时肝细胞微粒体严重损坏，rGT合成减少，血rGT也下降。
(3)蛋白代谢功能试验：低蛋白(A1b)血症是肝脏疾病的一个重要指标，低A1b血症和高球蛋白血症是诊断肝硬化的特征性血清学指标。血清前A1b因其半衰期仅1.9天，故在肝实质损害时，变化更为敏感，下降幅度与肝细胞损害程度相一致，其变化机制与Alb相似。
①甲胎蛋白(AFP)：在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化(活动性)时可有短期低、中度升高，AFP的增高标志肝细胞的再生活跃，在有广泛肝细胞坏死的病人中，AFP增高可能预后较好。病人出现极高的血清AFP水平，以肝细胞性肝癌可能性最大。
②血氨测定：重型肝炎肝衰竭时不能将氨合成为尿素排泄;肝硬化门一体侧支循环良好病人血氨均可增高。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一，但血氨水平与脑病的发生和重度也可不一致。
(4)凝血酶原时间(Pt) 及活动度(PTA)：肝病时相关凝血因子合成减少，可引起Pt延长，Pt延长程度标志着肝细胞坏死和肝功能衰竭的程度，且其相关凝血因子半寿期很短，如Ⅶ (4～6h)、Ⅹ(48～60h)、Ⅱ(72～96h)，因而能较迅速反映肝衰竭情况。重型肝炎PTA多在40%以下，PTA降至20%以下，常常预示预 后不良。Pt延长也可见于先天性凝血因子缺陷者，弥漫性血管内凝血时及维生素k缺乏者等情况，应注意鉴别。
(5)脂质代谢有关试验：血清总胆固醇(TC)在重型肝炎时明显降低，有人认为TC<2.6mmol/L时预后甚差。血清三酰甘油 (TG)在肝细胞损伤和肝内外阻塞性黄疸时可增高。
4.肝纤维化的血清学诊断 慢性肝病时细胞外基质(ECM)的形成与基质的降解失衡，致ECM过度沉积而形成纤维化。检测血清中的基质成分、其降解产物和参与代谢的酶，可作为诊断肝纤维化的血清标志物。
冷球蛋白血症性MPGN患者病理类似原发性Ⅰ型MPGN，但可见较密集的巨噬细胞浸润，肾小球毛细血管腔内可见透明血栓，电镜下见致密沉积物呈指纹样结构。少数患者病理可为原发性Ⅲ型MPGN样改变。肾活检见单核细胞浸润及肾小球大量免疫复合物沉积。
鉴别
HCV相关肾炎需与其他病因如乙肝相关肾炎、冷球蛋白所致肾炎、自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等相鉴别。
乙肝肾炎：临床上患者在发病前或发病时，肯定有乙肝病毒感染或乙型肝炎病史。乙肝表面抗原、乙肝e抗原或乙肝核心抗体持续阳性或乙肝脱氧核糖核酸曾多次阳性，伴或不伴转氨酶升高，有血尿、水肿、高血压等肾炎表现或表现为肾病综合征。症状不典型，常伴肝脏肿大，病情多变，起病时以肾炎表现为主，一段时间后又转为以肾病表现为主，无一定规律可循。
血清补体正常或降低，循环免疫复合物阳性，有的在肾小管内皮细胞中找见乙肝病毒，肾穿刺活检或免疫电镜可协助确诊。多数乙肝肾炎病例病程迁延，药物疗效不佳，对 糖皮质激素及细胞毒免疫抑制剂大都耐药，以致发展为慢性肾功能不全。但本病有一定自限性，部分患者经护肝调理，在医生的指导下自我疗养和对症积极治疗后， 临床症状可减轻，渐至消失，并有自愈倾向。乙肝肾炎临床上表现为肾病综合症或非蛋白尿，常伴镜下血尿，也有以肾病综合症起病者。膜性肾炎很少有高血压或肾功能不全;而膜增生性肾炎大约40%的人有高血压，20%肾功能不全。患者多无明显肝炎接触史或肝炎临床症状，其诊断依据有三个方面：
冷球蛋白血症性肾炎：冷球蛋白血症MC常合并肾脏损害，肾脏受累，女性多见。Ⅱ型MC肾脏损害更常见。在个别伴有肾脏损害的Ⅲ型MC患者，肾小球损伤各不相同，是一种非特异性病变;而Ⅱ型MC存在IgMκ单克隆成份，造成的肾小球损害具有特征性改变，称之为“冷球蛋白血症性肾小球肾炎”。绝大多数Ⅱ型MC患者确立诊断时已50～60岁，因为许多患者在出现症状后10～20年才确诊。许多患者在HCV感染后数年至数十年才发现肾脏病变。然而少数患者在起病初期即可出现肾脏和肾外症状和体征。
肾脏病变的临床表现差异很大，部分患者表现为蛋白尿，镜下血尿和(或)高血压，常伴有轻度肾功能减退。20%的患者表现为肾病综合征，另有20%～30%的患者在起病初期表现为急性肾炎综合征，伴镜下血尿或肉眼血尿、蛋白尿和进行性肾功能减退。肾脏组织最常见的病理改变为弥漫增生和渗出性肾炎，与膜增生性肾炎(MPGN)相类似。常伴有血管腔内血栓、肾小球内单核细胞浸润、肾小球基底膜双轨形成，以及小至中等大血管炎症性病变。少数重症患者可伴有系膜损害。
系统性红斑狼疮 SLE：是一种全身性疾病，皮肤、肌肉、骨骼、心、肺、肝、脾、肾、脑、眼、鼻、耳、牙齿、头发均可出现病变。如：发热、乏力、食欲减退、全 身不适、关节肿痛、肌肉酸痛、体重减轻、脱发、面部红斑、指端红疹、手足遇凉后变白或变紫、反复口腔溃疡、浅表淋巴结肿大、经期出血不止、皮肤紫癜、贫 血、白细胞、血小板数下降、头痛、幻觉、幻听、木僵状态、顽固性腹泻、呕吐、黄疸、心悸气短、不能平卧、出现胸水、心包积液等。目前通常采用美国风湿病学会1982年修订的分类标准：
2、 盘形红斑 ;
5、 非侵蚀性关节炎 ;
6、 浆膜炎 ;
7、 肾脏损害 ;
9、 血液异常：溶血性贫血、白细胞减少、淋巴细胞减少或血小板减少;
10、免疫学异常：狼疮细胞阳性、抗ds-DNA抗体阳性、抗SM抗体阳性、或持续6个月的抗梅毒血清试验假阳性;
11、 抗核抗体阳性。临床上，在排除其他病症的前提下，如果具有上述11项标准中的4项或4项以上表现，均可诊断为SLE。
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