丙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎

(一)发病原因

HCV与冷球蛋白血症的相关联系最早报道于1990年，最近研究发现95%Ⅱ型冷球蛋白血症患者及50%Ⅲ型冷球蛋白血症患者有HCV感染的证据，包括：血清中存在循环抗HCV抗体，冷沉淀物内含多克隆IgG抗HCV抗体，血浆及冷沉淀物中存在HCV-RNA，与HCV相关的冷球蛋白血症性MPGN于1994年首先报道，后用针对特异性HCV抗原的单克隆抗体在冷球蛋白症性MPGN患者肾组织切片上检测到HCV相关蛋白，在12例HCV阳性的冷球蛋白血症性MPGN患者中有8例于肾小球毛细血管壁及系膜区测及HCV抗原沉积，而在8例HCV阴性的冷球蛋白血症性MPGN患者没有检测到HCV抗原，现认为HCV的冷球蛋白血症性MPGN为HCV免疫复合物介导所致，HCV抗原抗体免疫复合物沉积于内皮下及系膜，激活补体而继发细胞增殖及炎症细胞浸润，但HCV抗原是否独立于冷球蛋白而介导肾小球损害尚不明确，HCV感染性肾小球肾炎分类如下：

1、冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎

冷球蛋白血症指血清中存在4℃时呈可逆性沉淀的γ-球蛋白，因组分不同而分为3型：Ⅰ型冷球蛋白为继发于多发性骨髓瘤等单克隆γ-球蛋白病变而产生的单克隆免疫球蛋白;Ⅱ型冷球蛋白为混合性冷球蛋白，由多克隆IgG及针对IgG Fc段的单克隆IgM组成，其中IgM具有类风湿因子活性;Ⅲ型冷球蛋白为混合性多克隆免疫球蛋白，多见于炎症和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等，约50%Ⅱ型冷球蛋白血症患者发生肾病，而在Ⅲ型冷球蛋白血症患者则少有发生。

2、非冷球蛋白血症性膜增生肾小球肾炎

非冷球蛋白血症性MPGN病理，临床经过与冷球蛋白血症性MPGN相似，对HCV在非冷球蛋白血症性MPGN发病机制上的作用则尚有争论。

3、膜性肾病

少数HCV患者的肾损害为MN，患者临床表现为肾病综合征，血清补体多正常，冷球蛋白及类风湿因子阴性，在患者肾组织切片上亦检测到HCV相关性蛋白。

(二)发病机制

HCV与冷球蛋白血症的相关联系最早报道于1990年，最近研究发现95%Ⅱ型冷球蛋白血症患者及50%Ⅲ型冷球蛋白血症患者有HCV感染的证据，包括：血清中存在循环抗HCV抗体，冷沉淀物内含多克隆IgG抗HCV抗体，血浆及冷沉淀物中存在HCV-RNA，与HCV相关的冷球蛋白血症性MPGN于1994年首先报道，后用针对特异性HCV抗原的单克隆抗体在冷球蛋白症性MPGN患者肾组织切片上检测到HCV相关蛋白，在12例HCV阳性的冷球蛋白血症性MPGN患者中有8例于肾小球毛细血管壁及系膜区测及HCV抗原沉积，而在8例HCV阴性的冷球蛋白血症性MPGN患者没有检测到HCV抗原，现认为HCV的冷球蛋白血症性MPGN为HCV免疫复合物介导所致，HCV抗原抗体免疫复合物沉积于内皮下及系膜，激活补体而继发细胞增殖及炎症细胞浸润，但HCV抗原是否独立于冷球蛋白而介导肾小球损害尚不明确，HCV感染性肾小球肾炎分类如下：

1、冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎

冷球蛋白血症指血清中存在4℃时呈可逆性沉淀的γ-球蛋白，因组分不同而分为3型：Ⅰ型冷球蛋白为继发于多发性骨髓瘤等单克隆γ-球蛋白病变而产生的单克隆免疫球蛋白;Ⅱ型冷球蛋白为混合性冷球蛋白，由多克隆IgG及针对IgG Fc段的单克隆IgM组成，其中IgM具有类风湿因子活性;Ⅲ型冷球蛋白为混合性多克隆免疫球蛋白，多见于炎症和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等，约50%Ⅱ型冷球蛋白血症患者发生肾病，而在Ⅲ型冷球蛋白血症患者则少有发生。

2、非冷球蛋白血症性膜增生肾小球肾炎

非冷球蛋白血症性MPGN病理，临床经过与冷球蛋白血症性MPGN相似，对HCV在非冷球蛋白血症性MPGN发病机制上的作用则尚有争论。

3、膜性肾病

少数HCV患者的肾损害为MN，患者临床表现为肾病综合征，血清补体多正常，冷球蛋白及类风湿因子阴性，在患者肾组织切片上亦检测到HCV相关性蛋白。

HCV感染的主要来源是输血和应用血液制品，因此对献血员进行抗-HCV筛查是目前预防HCV感染的主要措施，血液制品中HCV的污染也是HCV感染的重要来源，减少血液制品的污染除应严格筛查献血员外，血液制品生产过程中，如何有效的灭活HCV，又能保持生物制品活性，尚待进一步研究。

丙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎并发症有肾功能不全、慢性肝炎、肝功能衰竭等。

1、肾功能不全：由多种原因引起的，肾小球严重破坏，使身体在排泄代谢废物和调节水电解质、酸碱平衡等方面出现紊乱的临床综合症后群。分为急性肾功能不全和慢性肾功能不全。预后严重，是威胁生命的主要病症之一。肾功能不全可分为肾功能储备代偿期、肾功能不全期、肾功能衰竭期和尿毒症期四期。

2、慢性肝炎：由急性乙型肝炎、急性丙型肝炎久治不愈，病程超过半年，而转为慢性的肝炎。常见症状有纳呆、疲倦、腹胀、腹痛、胁痛等。

3、肝功能衰竭：肝细胞受到广泛、严重损害，机体代谢功能发生严重紊乱而出现的临床综合征，简称肝衰竭。肝衰竭发生于许多严重的肝脏疾病过程中，症候险恶，预后多不良。患者通常有黄疸、肝性脑病、出血、脑水肿、肺水肺、腹水等症状。

1、丙型肝炎的临床表现 本病潜伏期为2～26周，平均7.4周，血制品引起的丙型肝炎潜伏期短，一般为7～33天，平均19天，临床表现一般较乙型肝炎为轻，多为亚临床无黄疸型，常见单项ALT升高，长期持续不降或反复波动，患者ALT和血清胆红素平均值较低，黄疸持续时间较短，但也有病情较重，临床难与乙型肝炎区别。

丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化，据观察40%～50%发展成为慢性肝炎，25%发展成为肝硬化，余为自限性经过，急性丙型肝炎发展成慢性者多为无黄疸型，ALT长期波动不降，血清抗-HCV持续高滴度阳性，因此，临床上应注意观察ALT及抗-HCV的变化，虽一般丙型肝炎临床表现较轻，但亦可见重型肝炎的发生，HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合并HCV感染者居多。

2、HCV冷球蛋白血症性肾炎的表现 冷球蛋白血症为系统性血管炎病变，HCV冷球蛋白血症性MPGN患者可有多种非特异性临床表现，如紫癜，关节痛，周围神经病变，低补体血症等，肾脏表现包括：血尿，蛋白尿(多在肾病综合征范围内)，明显的高血压及不同程度的肾功能不全，约25%患者肾病综合征为最初表现，常有轻度转氨酶升高，一些患者转氨酶正常，而且可无急性肝炎病史。

丙型肝炎的血清学检查仅在最近才渐完善，但是丙型肝炎与冷球蛋白血症肾小球肾炎有关，除自身免疫性活动性肝炎外，冷球蛋白和循环免疫复合物可在各种急性，慢性肝脏疾病中出现，除常见的紫癜，虚弱，关节痛，肝炎，肾炎，以及血管炎可出现在混合型冷球蛋白血症中之外，丙肝抗原血症也是常见的，在混合型冷球蛋白血症中，肾损患者血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)阳性，抗-HCVAg阳性，冷沉淀物阳性，冷沉淀物包括HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗体，然而，HCV-RNA并未定位免疫沉积在肾小球，一名39岁丙型肝炎抗体阳性的妇女，有滥用药物史，表现为虚弱，紫癜，关节痛，颜面及双下肢水肿，此病员有肾性蛋白尿，肾功能丧失，混合性冷球蛋白血症，因而，本病临床表现并无特异性。

1、尿液检查

可出现血尿及蛋白尿，管型尿，尿蛋白主要为白蛋白，且多为肾病综合征范围内蛋白尿，急性黄疸型肝炎病人在黄疸出现前尿胆红素及尿胆原可阳性。

2、血液检查

白细胞总数正常或稍低，分类计数中性粒细胞可减少，淋巴细胞相对增多，伴肾功能不全时，可见尿素氮，肌酐升高及低补体血症。

3、肝功能试验

对有急性肝炎症状者可进行以下检查：

(1)血清胆红素：病人在黄疸期血清胆红素逐天升高，多在1～2周内达高峰。

(2)血清酶测定：血清丙氨酸转氨酶(ALT)在黄疸出现之前开始上升，在病极期达峰值，急性肝炎可有极高的酶活性，恢复期随血清胆红素缓慢下降，慢性肝炎时ALT可反复波动，重型肝炎在胆红素急剧上升时ALT反而下降，称为“酶疸分离”，这是病情重笃之征象。

谷草转氨酶(AST)约4/5存在于细胞线粒体(ASTm)，1/5在细胞液(ASTs)中，线粒体损伤时，血清AST明显升高，反映肝细胞病变的严重性。

在急性病毒性肝炎病例中ALT值高于AST值，慢性病毒性肝炎病变持续活动时ALT/AST比例接近1，肝硬化时AST增高常较ALT显著。

ALT，AST除在病毒性肝炎活动期可增高外，其他肝脏疾病(如肝癌，毒物，药物或酒精性肝损害等)，胆道疾患，胰腺炎，心肌病变，心力衰竭等多种疾病时亦可升高，应注意鉴别。

血清乳酸脱氢酶(LDH)，胆碱脂酶(ChE)，r谷氨酰转肽酶(rGT)等在急慢性肝损害时都可有改变，但灵敏度及改变幅度均远不及转氨酶，血清碱性磷酸酶(ALP)在肝内外胆管梗阻，肝占位性病变时可明显升高，rGT在胆汁淤积和肝细胞损害时可增高，可用其来鉴别ALP增高是否与肝胆疾病相关，酗酒也可引起rGT增高，慢性肝炎在排除胆道疾病后，rGT增高表示病变仍活动，肝衰竭时肝细胞微粒体严重损坏，rGT合成减少，血rGT也下降。

(3)蛋白代谢功能试验：低蛋白(A1b)血症是肝脏疾病的一个重要指标，低A1b血症和高球蛋白血症是诊断肝硬化的特征性血清学指标，血清前A1b因其半衰期仅1.9天，故在肝实质损害时，变化更为敏感，下降幅度与肝细胞损害程度相一致，其变化机制与Alb相似。

①甲胎蛋白(AFP)：在急性病毒性肝炎，慢性肝炎和肝硬化(活动性)时可有短期低，中度升高，AFP的增高标志肝细胞的再生活跃，在有广泛肝细胞坏死的病人中，AFP增高可能预后较好，病人出现极高的血清AFP水平，以肝细胞性肝癌可能性最大。

②血氨测定：重型肝炎肝衰竭时不能将氨合成为尿素排泄;肝硬化门一体侧支循环良好病人血氨均可增高，氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一，但血氨水平与脑病的发生和重度也可不一致。

(4)凝血酶原时间(Pt)及活动度(PTA)：肝病时相关凝血因子合成减少，可引起Pt延长，Pt延长程度标志着肝细胞坏死和肝功能衰竭的程度，且其相关凝血因子半寿期很短，如Ⅶ(4～6h)，Ⅹ(48～60h)，Ⅱ(72～96h)，因而能较迅速反映肝衰竭情况，重型肝炎PTA多在40%以下，PTA降至20%以下，常常预示预后不良，Pt延长也可见于先天性凝血因子缺陷者，弥漫性血管内凝血时及维生素k缺乏者等情况，应注意鉴别， (5)脂质代谢有关试验：血清总胆固醇(TC)在重型肝炎时明显降低，有人认为TC<2.6mmol/L时预后甚差，血清三酰甘油 (TG)在肝细胞损伤和肝内外阻塞性黄疸时可增高。

4、肝纤维化的血清学诊断

慢性肝病时细胞外基质(ECM)的形成与基质的降解失衡，致ECM过度沉积而形成纤维化，检测血清中的基质成分，其降解产物和参与代谢的酶，可作为诊断肝纤维化的血清标志物。

冷球蛋白血症性MPGN患者病理类似原发性Ⅰ型MPGN，但可见较密集的巨噬细胞浸润，肾小球毛细血管腔内可见透明血栓，电镜下见致密沉积物呈指纹样结构，少数患者病理可为原发性Ⅲ型MPGN样改变，肾活检见单核细胞浸润及肾小球大量免疫复合物沉积。

目前对与丙型肝炎相关的肾炎尚无统一诊断标准，该病的诊断，除符合丙型肝炎的诊断外，在临床上确诊应具备以下四条：

1、有蛋白尿或血尿。

2、血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)阳性，抗-HCVAg阳性。

3、肯定有冷球蛋白和免疫复合物存在，即冷沉淀物阳性，在冷沉淀物中有HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗体。

4、肾活检示严重单核细胞浸润及大量肾小球免疫复合物沉积，因HCV-RNA免疫沉积物不一定定位沉积在肾小球，故肾活检也可呈阴性，肾活检证实为肾小球肾炎，并可除外其他继发性肾小球疾病。

鉴于我国为肝病高流行区，且HBV与HCV常重叠感染，由于HCV与HBV有相似的传播途径，因此同时感染这两种病毒的可能性是存在的，但更多见的是在HBV持续性感染的基础上又感染了HCV，为避免漏诊，在肾小球肾炎病人中，应常规做HBV与HCV两种抗原的检查。

鉴别诊断

HCV相关肾炎需与其他病因如乙肝相关肾炎，冷球蛋白所致肾炎，自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等相鉴别。

HCV 感染的主要来源是输血和应用血液制品，因此对献血员进行抗-HCV 筛查是目前预防HCV 感染的主要措施。血液制品中HCV 的污染也是HCV 感染的重要来源。减少血液制品的污染除应严格筛查献血员外，血液制品生产过程中，如何有效的灭活HCV，又能保持生物制品活性，尚待进一步研究。本病的最终控制将取决于疫苗的应用。HCV 分子克隆成功，为丙型肝炎的疫苗研制提供了可能性。但是由于HCV 存在不同型，且易发生变异，目前HCV 疫苗的研制任务仍十分艰巨。HCV 肾损害的预防依赖于丙肝的预防和有效治疗。

1、一般治疗

HCV肾损害的治疗与其他表现为蛋白尿性肾小球疾患的治疗相似，包括低盐饮食、适量优质蛋白饮食；有高血压时应积极控制高血压及高胆固醇血症，应予硝苯地平(nifedipine，心痛定)0.25～0.5mg/(kg?次)，3～4次/d次；必要时应予血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂减轻蛋白尿，可给ACEI类药物口服治疗，如卡托普利(captopril，巯甲丙脯酸)1～2mg/(kg/d)，2～3次/d。 　　

2、抗病毒治疗

HCV肾损害的特异性治疗包括干扰素α及利巴韦林的抗病毒治疗。 　　

大量报道已证实干扰素α(IFN-α)对HCV肾损害的疗效。在14例伴或不伴冷球蛋白血症的HCV MPGN患者，干扰素α(IFN-α)300万U皮下注射，每周3次，治疗6～12个月后约50%患者血清HCV RNA阴性，尿蛋白下降60%。而在另一前瞻性研究中，60%HCV冷球蛋白血症性MPGN患者在干扰素α(IFN-α)300万U皮下注射，每周3次，治疗6个月后HCV RNA阴性，冷球蛋白滴度下降，肾功能改善。但均发现停止干扰素α(IFN-α)治疗后大多数患者会有病毒血症、冷球蛋白血症及肾脏病的复发。对常规剂量干扰素α(IFN-α)治疗失败的患者，更大剂量的干扰素α(IFN-α)治疗可能有效。有报道1例HCV MPGN患者予干扰素α(IFN-α)300万U皮下注射，每周3次，6个月后无反应，将干扰素α(IFN-α)剂量增至1000万U皮下注射，每周2次，再续以1000万U皮下注射，每周3次，使用6周后，出现HCV RNA及冷球蛋白阴性，肾脏病变缓解。延长干扰素α(IFN-α)疗程至18个月已证实对HCV肝脏病变有益，可致肝脏组织学活动度降低，转氨酶持续正常，但在HCV肾损害中尚未有评价。干扰素α(IFN-α)的主要副作为流感性症状、失眠及不适感，在某些HCV感染患者干扰素α(IFN-α)可能诱导或加重肾脏病变，使用干扰素α(IFN-α)时应注意对某些患者的肾损害。目前对HCV肾损害患者，干扰素α(IFN-α)300万U皮下注射，每周3次，使用至少12个月的疗程认为是标准治疗方案。延长至18个月的治疗方案也有尝试。

3、对急性重症HCV肾损害患者(如出现急性肾功能衰竭、神经病变)的治疗 应先使用血浆置换联合免疫抑制治疗，以去除循环冷球蛋白及阻止新的抗体生成。治疗方法为血浆置换每次3L置换量，3次/周治疗2～3周；甲泼尼龙0.5～1g/d静脉滴注，连用3天后续以常规口服泼尼松；环磷酰胺2mg/kg，治疗2～4个月。在泼尼松剂量减至20mg/d时方可开始干扰素α(IFN-α)抗病毒治疗。

本病的最终控制将取决于疫苗的应用，HCV分子克隆成功，为丙型肝炎的疫苗研制提供了可能性，但是由于HCV存在不同型，且易发生变异，目前HCV疫苗的研制任务仍十分艰巨，HCV肾损害的预防依赖于丙肝的预防和有效治疗。

蛋白质的摄入应根据病情而定。若病人有肾功能不全、氮质血症时，应限制蛋白质摄入，如尿素氮超过60mg。