先天性肾上腺皮质增生症

肾上腺皮质由球状带、束状带、网状代组成。球状带位于最外层，约占皮质的5％~10％，是盐皮质激素—醛固酮的唯一来源，束状带位于中间层，是最大的皮质带，约占75％，是皮质醇和少量盐皮质激素（脱氧皮质酮、脱氧皮质醇、皮质酮）的合成场所，网状带位于最内层，主要合成肾上腺雄激素和少量雌激素。

正常肾上腺以胆固醇为原料合成糖皮质激素、盐皮质激素、性激素（雄、雌激素和孕激素）三类主要激素，都是胆固醇的衍生物。其过程极为复杂，每一步骤都比较经过一系列酶催化，有些酶是合成这一类激素或其中两类激素的过程中所共同需要的。

肾上腺合成皮质醇是在垂体分泌的ACTH控制下进行的，先天性肾上腺皮质增生症时，由于上述激素合成过程中有不同部位的酶缺陷致使糖皮质激素、盐皮质激素由于血皮质醇水平降低，负反馈作用消除，以致垂体前叶分泌ACTH增多，刺激肾上腺品质增生，并使雄激素和一些中间代谢产物增多，由于醛固酮合成和分泌在长见类型的CAH中亦缺陷有：21—羟化酶（CYP21）、11β—羟化酶（CYP17）、3β—羟类乙醇脱氢酶（3β—HSD无）、18—羟化酶（CYP11B2）等。

本症以女孩多见，男女之比约为1：2，本病的临床表现取决于酶缺陷的部位及缺陷的严重程度，常见的有以下几种类型：

1、21—羟化酶缺乏症（ZD—OHD）

是先天性肾上腺皮质增生症中最常见的一种，占典型病例的90％—95％，21—羟化酶基因定位于第6号染色体短臂（6p21.3），与HLA基因族紧密连锁，由A基因（CYP21A）和B基因（CYP21B）两个基因座构成，CYP21B又称CYP2的，是21—羟化酶的编码基因：CIP21A又称CYP21p，是无功能的假基因。CYP2的基因突变，包括点突变、缺点和基因转换等，致使21—羟化酶部分或完全缺乏，由于皮质醇合成分泌不足，雄激素合成过多，致使临床出现轻重不等的症状。可表现为单纯男性化典型、失盐型、非典型型三种类型。

（1）单纯男性化型（SV）

系21—羟化酶不完全缺乏所致，酶缺乏呈中等程度，11—脱氧皮质醇和皮质醇、11—脱氧皮质酮等不能正常合成，其前体物质17—羟孕酮、孕酮、脱氢异雄酮增多，但仍可合成少量皮质醇和醛固酮，故临床无失盐症状主要表现为雄激素增高的症状和体征。

女孩表现为假两畸形：由于类固醇激素合成缺陷在胎儿期即存在，因此，女孩在出生时即呈现程度不同的男性化体征，如阴蒂肥大、类似男性的尿道下裂，大阴唇似男孩的阴囊，但无睾丸，或有不同程度的阴唇融合。虽然外生殖器有两性畸形，但内生殖器仍为女性型，有卵巢、输卵管、子宫、患儿2—3岁后可出现阴毛、腋毛，于青春期，女性性征缺乏，无乳房发育和月经来潮。

男孩表现为假性性早熟，出生时无症状，生后4个月以后出现性早熟征象，一般1—2后外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾丸大小与年龄相称。可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、喉结，声音低沉和肌肉发达。

男孩还是女孩运出现体格发育过块，骨龄超出年龄，因骨骺融合早，其最终身材矮小，由于ACTH增高，可有皮肤粘膜色素沉着。

（2）失盐型（SW）

是21—羟化酶完全缺乏所致，皮质醇的前体物质如孕酮、17—羟孕酮等分泌增多，而醛固酮合成减少，使远端肾小管排钠过多，排钾过少，因为，患儿除具有上述男性化表现外，生后不久即可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增加或者下降、脱水、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒等。若治疗不及时，可因循环衰竭而死亡。女性患儿出生时已有两性畸形，易于真吨，男性患儿诊断较为困难，常误诊为幽门狭窄而手术或误诊为婴儿腹泻而耽误治疗。

（3）非典型型（NC）

亦称迟发型、隐匿型或轻型，是由于21—羟化酶轻微缺乏所致。本症的临床表现各异，发病年龄不一。在儿童期或青春期才出现男性化表现。男孩为阴毛、性早熟、生长加速、骨龄提前；女性患儿可出现初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不育症等。

2、11β—羟化酶缺陷症（11β—OHD）

约占本病的5％—8％，此酶缺乏时，雄激素和11—脱氧皮质酮均增多，临床表现出与21—羟化酶缺乏相似的男性化症状，但程度较轻，可有高血压和钠潴留，多数患儿血压中等程度增高，其特点是给予糖皮质激素后血压可下降，而停药后血压又回升。

3、3β—羟类固醇脱氢酶缺乏症（3β—HSD）

本型较罕见，该酶缺乏时，醛固酮、皮质醇、睾丸酮的合成均受阻，男孩出现假两性畸形，如阴茎发育差、尿道下裂。女孩出生时出现轻度男性化现象。由于醛固酮分泌低下，在新生儿期即发生失盐、脱水症状，病情较重。

4、17—羟化酶缺乏症（17—OHD）

本型亦罕见，由于皮质醇和性激素合成受阻，而11—脱氧皮质酮分泌增加，临床出现低钾性碱中毒和高血压，由于性激素缺乏，女孩可有幼稚型性征、原发性闭经等，男孩则表现为男性假两性畸形，外生殖器女性化，有乳房发育、但患儿有睾丸。

生化检测

1、尿液17—羟类固醇（17—OHCS）、17—酮类固醇（17—KS）和孕三醇测定，其中17—KS是反映肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标，对本病的诊断价值优于17—OHCS。肾上腺皮质增生症患者17—KS明显升高。

2、血液17—羟孕酮（17—OHP）、肾素血管紧张素原（PRA）、醛固酮（Aldo）、脱氢异雄酮（DHEA）、脱氧皮质酮（DOC）及睾酮（T）等的测定，17—OHP基础值升高是21—羟化酶缺乏的特异性指标，它还可用于检测药物剂量和疗效。

3、血电解质测定：失盐型可有低钠、高甲血症。

ACTH1-24兴奋试验

对于经典型21-羟化酶缺陷症患者，根据临床表现和基础17-OHP（17-羟孕酮），一般可以明确诊断。血清17-OHP基础值不能提供足够的诊断依据时，有必要进行ACTH(促肾上腺皮质激素)1-24兴奋试验。一般而言60分钟时17-OHP水平在10ng/ml以上考虑非经典型21羟化酶缺陷症的诊断。每个实验室都应根据21羟化酶缺陷症杂合子携带者和正常人确定出自己的诊断标准。

失盐的检查

PRA（血浆肾素活性）值升高，特别是PRA与24小时尿醛固酮比值增加标志着醛固酮合成障碍。在循环血中ACTH，17-0HP和孕酮水平高，但醛固酮水平正常的病例中这些指标也会升高，这样没有很好控制的单纯男性化患者的生化表现会与失盐型混淆。盐皮质激素治疗可以抑制这些患者的肾上腺，有助于二者的鉴别。理想状态下，血浆和尿醛固酮水平应该与PRA和钠平衡相关，从而有助于对临床类型的准确判断。在分析肾素水平的意义时，必须注意新生儿正常值高于年龄较大的儿童。

其他检查

1、染色体检查

女性细胞核染色质为阳性，男性则为阴性，女性染色体计数性染色体为XX，男性则为XY,可确定其真正性别。

2、X线检查

拍摄左手腕张支骨正位片，判断骨龄，患者骨龄超过年龄。

3、B超或CT检查

先天性肾上腺皮质增生女性假两性畸形的内生殖器正常，B超和经插管X线造影能显示子宫和输卵管。B超、CT、MRI有助于鉴别肾上腺增生或肿瘤，先天性增生为双侧肾上腺对等增大，而肿瘤多为单侧孤立肿块，可有钙化，因出血和坏死可形成液化腔。

4、基因诊断

采用直接聚合酶链反应，寡核苷酸杂交，限制性内酶片段长度多态性和基因讯序列分析可发现相关基因突变或缺失。　

5、其他

女性肾上腺皮质增生假两性畸形者，用尿道镜检查尿生殖窦，可见阴道开口于子宫颈，若家族中有21-羟化酶缺乏者，可采用聚合酶链式反应（PCR）、羊膜细胞HLA分型和DNA进行分析。

一、性染色体检查 女性细胞核染色质为阳性，男性则为阴性，女性染色体计数性染色体为XX，男性则为XY,可确定其真正性别。

二、B型超声检查 先天性肾上腺皮质增生女性假两性畸形的内生殖器正常，B超和经插管X线造影能显示子宫和输卵管。B超、CT、MRI有助于鉴别肾上腺增生或肿瘤，先天性增生为双侧肾上腺对等增大，而肿瘤多为单侧孤立肿块，可有钙化，因出血和坏死可形成液化腔。

三、其他 女性肾上腺皮质增生假两性畸形者，用尿道镜检查尿生殖窦，可见阴道开口于子宫颈，若家族中有21-羟化酶缺乏者，可采用聚合酶链式反应(PCR)、羊膜细胞HLA分型和DNA进行分析。

某些肾上腺酶的先天缺陷导致类固醇的生成异常。女性则引起假两性畸形，男性生殖器巨大。酶的缺陷伴有胎儿子宫内过量的雄激素产物，在女性苗勒氏导管结构(即卵巢、子宫和阴道)将正常发育，而过量的雄激素在泌尿生殖系和生殖结节内发挥其男性化效应，以致阴道和尿道连接，肥大的阴蒂低且又开放。阴唇往往也肥大，严重者有尿道下裂和隐睾。肾上腺皮质因大部份分泌具有合成代谢的雄性类固醇而导致不同程度的皮质醇不足。

随着骨骺成熟提前、早闭，导致成人身高明显低于正常;出现不同程度的肾上腺皮质功能不足表现，如呕吐、腹泻、脱水和严重的代谢性酸中毒，难以纠正的低血钠、高血钾症，导致血容量降低、血压下降、休克，循环功能衰竭;睾丸发育欠佳，无精子或少精子症;男性患者伴有真性性早熟，女性患者月经初潮延迟、继发性月经过少或闭经;引起男女生育能力下降等。

如果早期诊断，甚至在手术矫正重型器官畸形以前即开始抑制ACTH分泌。那么外观可正常发现，发育也极好。延迟治疗则不可避免引起生长受阻，如并发冠心病，会早期死于心肌梗塞。在某些女性假两性畸形，治疗后会来月经。当畸形不严重或经手术矫正后患者可能怀孕，生育。

新生儿CAH的筛查

主要指新生儿21-OHD的筛查诊断。目的是预防危及生命的肾上腺皮质危象以及由此导致的脑损伤或死亡、预防女性患儿由于外生殖器男性化造成性别判断错误，预防过多雄激素造成的以后身材矮小，心理、生理发育等障碍，使患儿在临床症状出现之前及早得到诊治。

新生儿CAH筛查方法是对每位出生的婴儿在生后3～5天，于足跟采血，滴于特制的滤纸片上，通过用各种检测方法，如酶联免疫吸附法(ELISA)，荧光免疫法等测定滤纸血片中17-OHP浓度来进行早期诊断。正常婴儿出生后17-OHP可>90nmol/L，12～24h后降至正常。17-OHP 水平与出生体重有一定关系，正常足月儿17-OHP水平在30nmol/L以下，出生低体重(1500～2700g)为一40nmol/L，极低体重 (500nmol/L为典型CAH，150～200nmol/L可见于各种类型的CAH或假阳性。17-OHP筛查的阳性切割点仍应根据各实验室方法制定，并通过长期观察、总结经验来加以调整。阳性病例需密切随访，通过测定血浆皮质醇、睾酮、DHEA、DHA及17-OHP水平等以确诊。

产前诊断和治疗

对CAH先症者及父母应进行21羟化酶基因分析。当母亲再次怀孕时，于孕4～5周时，口服地塞米松20μg/(m2?d)(一般 1～1.5mg/d)，在孕9～11周时，绒毛膜(CVS)活检做染色体检测，DNA进行CYP21B基因分析，如上述结果提示该胎儿为男性，杂合子或正常胎儿，可中断地塞米松治疗。羊水检测提示胎儿为女性纯合子患儿的可能性大时，那么地塞米松治疗至胎儿出生为止。

治疗本病的目的：①纠正肾上腺皮质激素缺乏，维持正常生理代谢，②抑制男性化，促进正常的生长发育。

1、及时纠正水、电解质紊乱（针对失盐型患儿）

静脉补液可用生理盐水，有代谢性酸中毒则用0.45％氯化钠和碳酸氢钠溶液。忌用含钾溶液。重症失盐型需静脉滴注氢化可的松25—100mg，若低钠和脱水不易纠正，则可肌肉注射醋酸脱氧皮质酮（DOCA）1—3mg/d或口服氟氢可的松0.05—0.1mg/d，脱水纠正后，糖皮质激素改为口服，并长期维持，同时口服氯化钠2—4d/d。其量可根据病情适当调整。

2、长期治疗

（1）糖皮质激素

糖皮质激素治疗一方面可补偿肾上腺分泌皮质醇的不足，一方面可抑制过多的ACTH释放，从而减轻雄激素的过度产生，故可改善男性化、性早熟等症状，保证患儿正常的生长发育过程。一般氢化可的松口服量为每日10—20mg/m2，2/3量睡前服，1/3量早晨服。

（2）盐皮质激素

盐皮质激素可协同糖皮质激素的作用，使ACTH的分泌进一步减少。可口服氟氢可的松0.05—0.1mg/d，症状改善后，逐渐减量，停药。因长期应用可引起高血压。0.1mg氟氢可的松相当于1.5mg氢化可的松，应将其量计算于皮质醇的用量中，以免皮质醇过量。

在皮质激素治疗的过程中，应注意监测血17—羟孕酮或尿17—酮类固醇，失盐型还应该监测血钾、钠、氯等。调节激素用量，患儿在应激情况下（如：感染、过度劳累、手术等）或青春期，糖皮质激素的剂量应比平时增加1.5—2倍。

3、手术治疗

男性患儿勿需手术治疗。女性两性畸形患儿宜6个月—1岁阴蒂部分切除术或矫形术。

肾上腺皮脂增多，主要是导致库欣综合征的临床改变，导致水牛背、满月亮，故饮食上应限制钠水摄入量，具体饮食如下述。

营养饮食原则

1)低盐饮食：每日只可用 3～5 克食盐。日常饮食应选择含钠较低的食物，如豆类及豆制品、蔬菜类、果类等。

2)进食含钾高的食物：含钾高的食物有：鲜香菇、黄瓜、柑橘、甜玉米、糯米、马铃薯、桂圆、葡萄、椰子、柿子、西瓜、芒果等。

3)多食碱性食品：碱性食品有：豆类、蔬菜、水果、栗子、百合、奶类、藕、蛋清、海带、茶叶等。

4)高蛋白饮食：高蛋白食物有：黄豆、蚕豆、豌豆、花生、牛肉、猪肉、鸡肉、鸭肉、内脏、鸡蛋、奶粉等。