血色病

　　体内绝对铁量增加和组织内铁的沉积过多。有下列五种原因；①铁吸收的调节功能异常，见于特发性血色病。病人的小肠粘膜对铁吸收的调节有遗传性的缺陷，每天从食物中吸收的铁较正常所需量多，每天吸收2～4mg(正常为1mg)。日积月累,数十年后，组织中积存的铁可达到15～50g,超过了正常人组织中所应有的贮存铁的总量。

　　铁的贮存部位取决于血浆铁浓度。当血浆铁浓度正常时，过多的铁主要沉积于单核吞噬细胞中。当血浆铁浓度升高,运铁蛋白饱和度>60％（正常为30～35％）时，铁主要积聚于脾和胰等的主质细胞内。②红细胞生成障碍导致贫血，而贫血又反馈性地使肠道的铁吸收明显增加，使之超过机体的实际需要，造成组织中铁沉积过量，这种情况称为红细胞生成性血色病。见于遗传性及重型β-珠蛋白生成障碍性贫血（β-地中海贫血）等疾患。由于严重贫血，常需反复输血，这也是造成血色病的另一原因。③肝脏疾病，慢性肝病时可出现血色病，病因是多方面的。包括肠粘膜铁吸收的调节功能失常，导致铁吸收增加；慢性肝病时可出现原因不明的红细胞生成障碍和继发性贫血，导致铁吸收增加；部分肝病病人嗜酒,某些酒精饮料中含铁量极高,酒精还可刺激铁的吸收。④食物中含铁量过多，非洲南部的班图人习惯以铁器烹调和酿酒，故食物和酒中铁含量很高,每日可达100mg。病人的肠道对铁的吸收功能是正常的，只因肠道中铁的浓度过高，致较多的铁弥散入肠粘膜细胞而被吸收，维持铁的正平衡2～3mg，使铁负荷过重，到中年后即可发生血色病。⑤长期多次输血，每100ml的正常血液含铁约50mg。患再生障碍性贫血、重型β-珠蛋白生成障碍性贫血或铁粒幼细胞性贫血的病人，因病情需要反复多次输血,若输血总量超过1万ml时，可有大量铁质输入体内，沉积于组织中。　　

　　随着时间延长和铁的积累，HHC病人逐渐出现症状并渐加重。HHC早期通常无症状或者初始症状无特异性，包括虚弱无力、关节痛、昏睡、慢性疲劳、体重减轻（消瘦）、腹痛、皮肤颜色改变、缺乏性欲等。晚期本病最主要的三大临床表现是皮肤铁色素沉着、继发性糖尿病、肝硬化。

　　HFE相关HHC，男性的临床表现通常在40～50岁变得明显;女性患者症状常发生在绝经期后，发病年龄常较男性晚。非HFE基因改变所致HHC与HFE-相关HHC有共同的临床特点。青少年HHC：典型者在10～30岁发病;常见并发症包括：DM、性腺功能低下、心律失常、心衰，与HFE相关HHC相比更常出现心力衰竭。

　　皮肤色素沉着：90%～100%的病人有皮肤色素沉着。特征性的金属颜色或石板灰色有时被描述为青铜色或暗褐色，这是由于黑色素增多（导致青铜色）和铁沉积（导致灰色色素）沉着在真皮中。皮肤干燥，表面光滑、变薄、弹性差，毛发稀疏脱落。色素沉着通常为全身性，但皮肤暴露部位、腋下、外阴部、乳头、瘢痕等部位可能更为明显。口腔黏膜及牙龈亦有色素沉着。色素沉着的分布特点与慢性肾上腺皮质机能不全相似。

　　继发性糖尿病：见于50%～80%的患者，在有糖尿病家族史的患者中更可能发生。早期轻度受损者可无典型症状，中、后期胰岛受损严重者则可有典型症状。晚期并发症与其他原因引起的糖尿病相同。未及时治疗者可发生急性代谢紊乱并发症如酮症酸中毒、非酮症高渗糖尿病昏迷等。过去认为胰岛B细胞破坏是导致糖尿病的主要原因，但近年发现有的患者血中胰岛素浓度并无明显下降，故有人认为铁有直接拮抗胰岛素的作用，可使外周组织对葡萄糖的利用降低，从而导致血糖升高及糖尿病。治疗与其他类型的糖尿病相似，但HC患者更经常伴有明显的胰岛素抵抗。

　　肝脏病变：是HHC最常见的临床表现。肝肿大可先于症状或肝功异常出现，有症状的患者中90%以上都可出现肝肿大，其中部分患者几乎没有肝功能受损的实验室证据。转氨酶轻度升高见于30%～50%病人，放血疗法后，转氨酶恢复正常。晚期出现肝功能减退和门静脉高压，严重者可发生上消化道出血及肝昏迷，门静脉高压和食道静脉曲张的出现比其他原因引起的肝硬化少见。HHC的长期肝硬化患者中14%（10%～30%）发生癌变，高于任何类型的肝硬化，常作为一种晚期后遗症出现;大多数肿瘤为多灶性，出现症状时可能已经转移。脾大见于大约半数的有症状的患者中。

　　心脏病变：充血性心力衰竭常见，见于约10%的年轻患者，尤其是青少年血色病患者。充血性心力衰竭的症状可能突然出现，若未经治疗可迅速发展直至死亡。心脏呈弥漫性扩大，如果没有其他明显的临床表现可能被误诊为特发性心肌病。心律失常、心绞痛、心肌梗塞较为少见。心律失常包括室上性过早搏动、阵发性快速型心律失常、心房扑动、心房颤动、房室传导阻滞、心室颤动。

　　内分泌腺功能减退：最常见的为性腺功能减退，可能早于其他临床症状。男性表现为阳痿、性欲消失、睾丸萎缩、精子稀少、不育、男性乳房发育;女性有月经紊乱稀疏、闭经、不孕、体毛脱落等。上述改变的原因主要是由于铁沉积损害下丘脑—垂体功能所致的促性腺激素产生减少。还可能出现垂体前叶和肾上腺皮质功能不全、甲状腺功能减退症和甲状旁腺功能减退症。儿童起病者可有生长发育障碍，严重时可导致侏儒。

　　关节病变：关节病变发生于25%～50%的患者中，通常在50岁以后出现，但可为首发临床表现或在治疗很长时间后才发生。手关节尤其第2、3掌指关节通常最先受累，随后还可累及腕、髋、踝，膝关节等。关节受累后出现关节炎症状，如关节疼痛、活动不灵、僵硬感等，但无红肿与畸形。

　　其他临床表现：有胰腺外分泌障碍时可出现消化不良、脂肪泻、上腹部隐痛不适等与慢性胰腺炎相似的表现。红细胞生成正常，没有贫血。血液学方面的异常不常见到。患者抗感染能力一般下降，易发生细菌性感染如肺炎、败血症、腹膜炎等。

实验室检查

　　1、外周血：多正常晚期合并严重肝硬化可出现贫血、白细胞和血小板减少。

　　2、血清铁：早晨空腹血清铁在正常人为60～180μg/dL（11～30μmol/L），而HHC在180～300μg/d（32～54μmol/L）。血清铁水平的升高还可见于酒精性肝病患者。血清铁对筛查HHC没有转铁蛋白饱和度可靠，但是可以用于检测放血疗法效果。

　　3、血清铁蛋白：血清铁蛋白在正常男性为20～200μg/L（ng/ml），在正常女性为15～150μg/L（ng/ml）。男性：HHC病人为300～3000μg/L，女性HHC病人为250～3000μg/L。血清铁蛋白升高还可见于炎症感染、恶性肿瘤、甲亢、慢性肝病。血清铁蛋白水平每增加1μg/L反映体内铁储存增加约65mg。

　　4、转铁蛋白饱和度：转铁蛋白饱和度（未饱和的铁结合力、transferrin saturation）=血清铁/血清总铁结合力×100%，是一项反映铁增加的敏感、特异性指标，早期可发现生化异常。正常人为20%～35%，而HHC可以达到55%～100%。升高还可见于各种坏死炎症性肝病（慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝）、某些肿瘤等。

　　联合血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度检测是检测HHC的敏感性和特异性较高的方法。

　　5、肝脏组织检查：可观察到肝组织纤维化与肝硬化的程度，并可用化学方法测定肝铁浓度。这是诊断血色病肯定的诊断方法。用普鲁士蓝染色观察可染的含铁血黄素应作为肝活检的常规方法。临床上计算肝铁指数有一定实用价值。

　　肝活检是主要的诊断手段，进行组织学检查明确病变性质;还可以用于肝含铁量的组织化学估测和测定肝铁干重。

　　肝组织铁含量测定结果显示：HHC的每毫克干燥的肝组织的铁含量通常超过180pmol（正常肝脏应低于120pmol）。通常有症状的HHC病人的肝铁达到10000～30000μg/g（干重）（正常：300～1500μg/g，5～27μmol/g干重）。无并发症HHC，在铁超过20000μg/g可以见到肝硬化和纤维化;HHC与酒精性或病毒性肝病合并存在时，肝硬化和纤维化发生于铁离子浓度较低时;非典型或者年轻病人的早期阶段，肝铁含量小于10000μg/g。

普鲁士蓝染色用来检测铁的含量和分布。Ⅰ级和Ⅱ级普鲁士蓝染色可见于正常肝脏，Ⅲ级普鲁士蓝染色偶然可见于酒精性肝病;没有其他疾病时，Ⅲ和Ⅳ级普鲁士蓝染色见于HHC。

　　肝脏活检测定铁浓度并计算肝脏铁指数（hepatic iron index，HII），HII=（μg/g干重）/（56×年龄），或者（μmol/g干重）/年龄。当检出肝铁沉着和铁含量增高〔（HII>1、9，普通人通常小于1（1.5），平均肝铁浓度>50μmol/g）〕时，即可确诊。假阴性罕见，脂肪肝可以有假阴性。

　　6、骨髓涂片或切片：含铁血黄素颗粒增多。尿沉渣中也可见这种颗粒。皮肤活检可见黑色素和含铁血黄素颗粒，约多数患者见到表皮基底细胞及汗腺中有继发于铁沉积的灰色素。

　　7、糖耐量试验：多异常血糖可以增高。转氨酶常增高，但肝功能也可正常。血浆中黄体生成素，卵泡刺激素和睾酮均减少。

　　8、基因检测：随着基因检测的出现，HC在无症状个体得到诊断将会非常常见。可以进行的基因检测有C282Y、H63D等，用于基因型临床诊断和一级亲属筛查。

影像学检查

　　1、X线摄片检查 手、腕或其他受累关节显示软组织肿胀。关节间隙狭窄、关节面不整和骨密度减低。骨质疏松及骨皮质囊肿也较常见。软骨钙化和关节周围韧带钙化是关节病的晚期表现。

　　2、X线摄片胸部检查 显示肺血管纹理增加或有胸膜渗出，可有心脏扩大。

　　3、约有30%病例有心电图异常，可出现房性或室性心律失常，期前收缩、室上性及室性心动过速、室性颤动、低电压或ST-T段异常等改变。

　　4、心脏超声波扫描和心导管检查可证实有限制性心肌病。

　　5、心脏X线动态摄影术 可显示心室收缩振幅减少，是查明心脏受累情况的敏感方法。

　　6、肝脏计算机断层扫描术（CT）检查和磁共振图像检查 铁负荷过多的病例可显示肝密度增高，组织铁增加，敏感性提高。严重患者CT可见肝密度超过36 CT单位。

　　7、去铁胺试验　肌注螯合剂去铁胺（去铁敏）500～1000mg（或10mg/kg）后，收集24h尿测铁含量。正常人<2mg/24h，肌缓解很好，可使尿铁排出量增加（>2mg/24h），HHC>10mg/24h。

　　此试验简便易行，对诊断有一定帮助，但对有肾功能不良者结果不可靠。在某些情况下，诊断发生困难时，可以此治疗作为诊断性试验。

其他辅助检查

　　1.X线摄片检查手、腕或其他受累关节显示软组织肿胀。关节间隙狭窄、关节面不整和骨密度减低。骨质疏松及骨皮质囊肿也较常见。软骨钙化和关节周围韧带钙化是关节病的晚期表现。

　　2.X线摄片胸部检查显示肺血管纹理增加或有胸膜渗出，可有心脏扩大。

　　3.约有30%病例有心电图异常，可出现房性或室性心律失常，期前收缩、室上性及室性心动过速、室性颤动、低电压或ST-T段异常等改变。

　　4.心脏超声波扫描和心导管检查可证实有限制性心肌病。

　　5.心脏X线动态摄影术可显示心室收缩振幅减少，是查明心脏受累情况的敏感方法。

　　6.肝脏计算机断层扫描术(CT)检查和磁共振图像检查铁负荷过多的病例可显示肝密度增高，组织铁增加，敏感性提高。严重患者CT可见肝密度超过36CT单位。

　　若病人有皮肤色素沉着、糖尿病和肝肿大等三联表现，即应考虑血色病。若有两种表现，也应警惕有无血色病的可能。应以血清铁、血清铁饱和度及血清铁蛋白的测定作为过筛试验。若测定的结果均明显高于正常值，可继续做去铁草酰胺试验，以证实体内有无过大铁负荷的情况。最后的确诊有赖于肝脏穿刺活检，若发现肝脏主质细胞中含有大量含铁血黄素伴纤维组织增生，即可明确诊断。

　　血色病须和含铁血黄素沉着症相鉴别。含铁血黄素沉着症系组织中含铁血黄素或非血红蛋白铁沉积过多，但无纤维组织增生，也不引起组织损伤和器官功能的损害。可分为局部性与全身性两大类。后者占绝大多数。局部性含铁血黄素沉着症中最有代表性的为，系一种病因不明的疾患。全身性含铁血黄素沉着症，系因基础病变的需要而反复多次输血所致，一般尚无需治疗。其与血色病可通过肝、胰腺和心脏功能的测定和肝脏穿刺检查来鉴别。

　　治疗原则为尽快减轻体内铁的负荷和对症治疗。

　　①静脉放血疗法。此系减轻体内铁负荷的最有效措施。适用于无贫血症状的血色病病人，特别是特发性血色病病人。此类患者体内平均贮铁约 20～40g。可每周静脉放血400ml（含铁约200mg）,约须放血100次，历时2～3年，达到机体发生轻度贫血，血红蛋白在11g/dl左右。可重复肝脏穿刺活检，如主质细胞中已无过量铁的沉积，则以血红蛋白不低，11g/dl为度于每2～4个月放血一次，作为维持治疗，防止过量铁的重新贮积。病人经放血后，其皮肤色素沉着、糖尿病、肝硬变和心功能不全等表现均可获得改善。

　　②铁螯合剂疗法。对于贫血较重而不宜作放血疗法的病人，如红细胞生成性血色病病人，可使用铁螯合剂，以排出体内过多的铁。常用去铁草酰胺，每日肌肉注射10mg/kg,使肌体每日由尿中排出铁10～20mg，须长期注射方能奏效。

　　③对症治疗。须控制糖尿病。对肝硬变及心功能不全患者，也应给予相应处理，但效果较差。

　　预后　20世纪30年代时，本病的治疗仅限于对糖尿病、肝硬变及心功能不全表现的对症处理，确诊后的平均生存期为4.4年。

　　自静脉放血疗法开展以来,本病的5年生存率已高达89％。对临床表现不大明显的早期血色病病人，若采用静脉放血疗法，防止体内血的沉积，则可防止疾病的发展和器官功能损伤的出现，预后较好。常见的死因为心力衰竭、肝昏迷、呕血、肝癌和肺炎。

　　遗传性血色病的临床表现可误诊为糖尿病，特发性心肌病，风湿性关节炎，退行性关节炎，酒精性肝硬化，甲状腺功能低下等许多其他疾病。提高对此类患者血色病倾向的警惕，并进行SI,血清铁蛋白及转铁蛋白饱和度的筛选试验，鉴别诊断并不困难。本病主要应与继发性铁负荷过多的疾病相鉴别。其鉴别要点： 1.有原发病如再障、铁粒幼贫血、镰状贫血、肾性贫血等。

　　2.有长期反复输血史，每次输血500ml，约含血红蛋白65g/L每100g/L血红蛋白中含铁330mg，即有铁215mg被输入。在重型β地中海贫血或慢性再生障碍性贫血等患者，每年约输注12～50单位的血，也就是说每年约输入铁2.5～11.0g，而正常人每天排铁约1mg，在铁负荷过多者可增加铁排出量约3倍，亦即一个成人每年约可排铁1.1g，以输入量减去排出量，再增加肠道吸收铁量，此量已很可观。这些病例经过3～5年的输血,已大大超过正常成人铁储存最高值1.5g。

　　3.1986年Bassett等提出：肝铁指数(hepaticironindex)=μmol铁/g肝干重量÷年龄，对鉴别纯合子与杂合子、酒精性肝病与小量铁浓度随年龄增长而增加的鉴别有一定意义。正常时肝铁指数在1.0左右，血色病纯合子均大于2.0，杂合子与酒精性肝病均小于1.8，血色病杂合子比酒精性肝病更低。

　　1.晚期可因食管静脉曲张发生胃肠道出血肝细胞癌的发生率为29%，这一恶性并发症仅出现在有肝硬化的病例中。与其他类肝硬化相比，本病发生肝癌者较多。这种肝癌常为多中心的结节状，而不是单一的大团块状，也没有大量的甲胎蛋白释放至血中。经皮行肝脏穿刺活检时，若为小点状肝癌，其结果可能为阴性。

2.心脏并发症可发生于数天内突然出现心力衰竭及(或)心律失常，因此有心脏受累证据者应作为急症来处理。嗜酒者更增加了发生心脏病的危险。

　　3.如果出现急性剧烈的腹痛、腹胀和休克常是并发细菌性腹膜炎，在本病是一种严重的致死性并发症。

　　4.除肝癌外，本病还可并发其他肿瘤以及发生第2肿瘤多为晚期高龄患者。其他肿瘤包括膀胱癌、回肠癌、结肠癌、前列腺癌等。有报道清除多余的铁至少7年后才出现肿瘤。

　　5.糖尿病、关节病变亦是本病最常见的并发症，在发病过程中出现，应积极的给予早期治疗。

　　Niederau等(1994)对德国Dusseldorf 大学医学院血色病进行统计分析，认为：如患者能在早期诊断，无糖尿病及肝硬化时即进行静脉放血，防止组织损伤，其生存期可与正常人相似。预后与肝实质铁沉积量与速度，治疗方法，静脉放血早晚与次数有关，纯合子的预后比杂合子差。1976年前有人统计血色病85例，在胰岛素发现前大多患者死于糖尿病性昏迷，诊断后几个月或12年即死亡。经应用胰岛素及静脉放血治疗5年生存率达66%，10年生存率达32%。至1980年疗效更好，5年生存率达92%，10% 生存率76%，15年生存率59%，20年生存率49%。最近Adams(1991)报道诊断后15～20年生存率可达70%，也有报道本病患者最好中位生存率为20年，这是由于早期诊断的病例增多。死亡原因：本病患者约有1/3死于肿瘤，其中主要是肝癌，为正常人群的300倍，其次为肝硬化，亦比正常人群多，死于心脏病者亦不少见，因糖尿病而死者较少。

　　继发性血色病患者多有贫血，一般不宜进行静脉放血治疗，而采用铁螯合剂治疗。此外，应积极治疗原发疾病。对继发性糖尿病、心力衰竭、肝硬化、性欲减退等，应进行相应的对症治疗。