无功能垂体腺瘤

无功能垂体腺瘤实际上是一组异质性肿瘤，只是其分泌功能较低，不引起血激素水平的升高，这类肿瘤称为静寂性腺瘤，有些无功能腺瘤可能确实没有分泌功能，其细胞来源不清，称为裸细胞瘤或无特征细胞腺瘤。

垂体瘤发病机制的研究曾出现过两种学说，即垂体细胞自身缺陷学说和下丘脑调控失常学说，现基本统一起来，认为垂体瘤的发展可分为两个阶段——起始阶段和促进阶段，在起始阶段垂体细胞自身缺陷是起病的主要原因，在促进阶段下丘脑调控失常等因素发挥主要作用，即某一垂体细胞发生突变，导致癌基因激活和(或)抑癌基因的失活，然后在内外因素的促进下单克隆的突变细胞不断增殖，逐渐发展为垂体瘤。

垂体瘤细胞内在缺陷

现在运用分子生物学技术已弄清大多数有功能的及无功能腺瘤是单克隆源性的，源于某一单个突变细胞的无限制增殖，发生变异的原因为癌基因的激活和(或)抑癌基因的失活，已查明的主要癌基因有gsp，gip，ras，hst及PTTG等，抑癌基因有MEN-1，p53，Nm23及CDKN2A等，其中gsp基因在40%的GH瘤，10%的无功能腺瘤，6% ACTH瘤中发现，gsp基因及gip2基因的激活使内源性GTP酶活性受到抑制，于是Gs蛋白及Gi2蛋白的α-亚基持续活化，后两者可分别看成是gsp癌基因和gip2癌基因的产物，这两种癌基因产物可直接引起核转录因子如AP-1，CREB和Pit-l的活化，使激素分泌增多并启动肿瘤生长，此外，癌基因的激活会导致胞内cAMP水平增加，cAMP可刺激cyclin(细胞周期蛋白)DL和3产生cdk2和cdk4，后两者可促进细胞由G1期进入S期，cAMP水平增加还可以诱导ras癌基因激活，ras癌基因与cmyc基因协同作用阻止pRb与F 2F结合，因为后两者结合将会使细胞循环周期受阻，阻止两者的结合则加快细胞由G1期进入到S期。

抑癌基因如MEN-1失活的原因为位于11号染色体长臂13位点(11q13)等位基因的缺失，多种腺垂体肿瘤的发病机制均涉及到抑癌基因P16/CDKN 2A的失活，该基因的CpG岛发生频繁甲基化是导致失活的原因，因此，将来有可能发展一种治疗方法使抑癌基因的CpG岛去甲基化，恢复其抑癌作用而达到治疗目的。

旁分泌与自分泌功能紊乱

下丘脑的促垂体激素和垂体内的旁分泌或自分泌激素可能在垂体瘤形成的促进阶段起一定作用，GHRH有促进GH分泌和GH细胞有丝分裂的作用，分泌GHRH的异位肿瘤可引起垂体GH瘤，植入GHRH基因的动物可导致GH细胞增生，进而诱发垂体瘤，以上均表明GHRH增多可以诱导垂体瘤的形成，某些生长因子如FTH相关肽(PTHrP)，血小板衍化生长因子(PDGF)，转化生长因子α和β(TGF-α和TGF-β)，IL，IGF-1等在不同垂体瘤中都有较高水平的表达，它们可能以旁分泌或自分泌的方式促进垂体瘤细胞的生长和分化，神经生长因子(NGF)的缺乏对于PRL瘤的发生和发展起一定促进作用，在正常腺垂体的发育阶段，NGF具有促进泌乳素细胞分化和增殖的作用，在PRL瘤的治疗过程中，对多巴胺受体激动剂不敏感患者在给予外源性NGF后，由于NGF促进肿瘤细胞进一步分化成为表达D2受体蛋白更多的类似正常泌乳素细胞的细胞，这样就可以改善药物抵抗的程度。

下丘脑调节功能紊乱

下丘脑抑制因子的作用减弱对肿瘤的发生可能也有促进作用，肾上腺性Cushing综合征患者在作肾上腺切除术后，皮质醇对下丘脑CRH分泌的负反馈抑制减弱，CRH分泌增多，患者很快就发生ACTH腺瘤，慢性原发性甲状腺功能减退症患者也常发生垂体TSH瘤，这些都足以说明缺乏正常的靶腺激素负反馈机制及随后的下丘脑调节功能紊乱对垂体腺瘤的发生可以起促发作用。

无生物活性激素分泌功能的垂体腺瘤主要包括两方面的临床表现：肿瘤向鞍外扩展，压迫邻近组织结构的表现，这类症状最为多见；因肿瘤周围的正常垂体组织受压和破坏引起不同程度的腺垂体功能减退的表现，有生物活性激素分泌功能的垂体腺瘤尚有一种或几种垂体激素分泌亢进的临床表现。

压迫症状

头痛：见于1/3～2/3的病人，初期不剧烈，以胀痛为主，可有间歇性加重，头痛部位多在两颞部，额部，眼球后或鼻根部，引起头痛的主要原因是鞍膈与周围硬脑膜因肿瘤向上生长受到牵拉所致，当肿瘤穿破鞍膈后，疼痛可减轻或消失，如鞍膈孔较大，肿瘤生长受到的阻力较小，头痛可不明显。

肿瘤压迫邻近的痛觉敏感组织：如硬脑膜，大血管壁等，可引起剧烈头痛，呈弥漫性，常伴有呕吐，肿瘤侵入下丘脑，第三脑室，阻塞室间孔可引起颅内压增高，使头痛加剧。

视神经通路受压：垂体腺瘤向鞍上扩展，压迫视交叉等可引起不同类型的视野缺损伴或不伴视力减退，这是由于肿瘤生长方向不同和视交叉与脑垂体解剖关系变异所致。

激素分泌异常征群

垂体激素分泌减少：垂体腺瘤病人的垂体激素分泌减少的表现一般较轻，进展较慢，直到腺体有3/4被毁坏后，临床上才出现明显的腺垂体功能减退症状，即使肿瘤体积较大，激素缺乏的症状也很少能达到垂体切除术后的严重程度，故一般情况下，垂体腺瘤较少出现垂体激素分泌减少的症状，尤其是功能性腺瘤，但是，有时垂体激素分泌减少也可成为本病的突出表现，在儿童期尤为明显，表现为身材矮小和性发育不全，有时肿瘤还可影响到下丘脑及神经垂体，血管加压素的合成和排泄障碍引起尿崩症。

腺垂体主要合成并分泌六种垂体激素，分别作用于不同的靶腺、靶器官或靶组织，并受相应的下丘脑激素双重调节或促分泌调节及靶腺激素的负反馈调节，因此完整地判断腺垂体的功能状态，必须同时了解靶腺激素水平及下丘脑激素水平，但由于后者多为小分子量的多肽物质，抗原性差因而对检测技术的要求较高，且在血循环中含量均很少（主要原因），故临床上一般不直接检测循环血液中的下丘脑激素水平。

由于大多数无功能垂体腺瘤患者有血催乳素水平的升高，故催乳素测定具有重要意义，多数患者血促性腺激素水平降低或在正常范围，但少数患者可有血促性腺激素和（或）其亚单位的升高，性激素的水平一般下降，血TSH，GH及ACTH水平一般正常或轻度降低，其储备功能及靶腺激素水平也多降低，但显著降低者不多见，偶尔无功能垂体腺瘤作为亚临床GH瘤或ACTH瘤，则24小时尿皮质醇或血IGF-1水平可轻度升高，无功能垂体腺瘤对下丘脑激素的反应具有一定的特点，这在诊断上具有重要意义。

无功能垂体腺瘤的诊断要点为存在垂体腺瘤的影像学证据。有头痛，视野缺损等垂体占位的表现。无垂体激素过多的临床表现和实验室证据（催乳素除外），有腺垂体功能减退的表现。由于无功能垂体腺瘤缺乏特异的血清激素标志，故确诊常很困难，有时需依赖手术标本的病理检查及免疫细胞化学检查。

无功能垂体瘤药物治疗一般无效，主要治疗方法有手术和放射治疗。

(1)手术治疗：近年来开展的经蝶鞍手术的疗效较过去有很大的改善，手术的危险性也明显降低，因而垂体瘤手术的适应证较以前要宽。下列情况应作手术治疗：①视力、视野受损；②颅神经受压，出现复视和眼球运动受限；③肿瘤体积大；④垂体卒中；⑤颅内压增高；⑥放疗后复发；⑦诊断性探查。

(2)放射治疗：放射治疗对无功能性垂体瘤有一定效果。 肿瘤对放疗属中度敏感，疗效数月后才能显示出来，需1年或1年以上才能发挥最大效果。放疗适应证如下：①肿瘤体积较小，视力、视野末受影响；②病人全身情况差，年老体弱，有其它疾病，不能耐受手术者；②手术未能切除全部肿瘤，有残余肿瘤组织者，术后加作放疗。

(3)激素替代治疗：有垂体前叶功能减退者，应补充外源性激素，纠正内分泌紊乱。需手术或放射治疗者，在施行这些治疗前先用药物纠正内分泌紊乱，改善全身代谢情况，增强体质和抵抗力，有助于手术或放射治疗州顺 利进行，提高安全系数。