尿崩症

1. 中枢性尿崩症

中枢性尿崩症 任何累及下丘脑-神经垂体的病变都可能导致的ADH合成和释放减少，造成尿液浓缩障碍，表现为多饮、多尿、大量低渗尿，血浆ADH水平降低，应用外源性ADH有效。引起中枢性尿崩症的因素有多种，如肿瘤、创伤、炎性病变、脑血管病变等。有明确病因者称为继发性尿崩症。部分患者颅内无病变，病因不明，称为特发性。可能为常染色体隐性遗传，多系与ADH合成有关的基因缺陷所致。约30%的病人为原发性尿崩症（原因不明或特发性），25%与脑部、垂体、下丘脑部位的肿瘤有关（包括良、恶性肿瘤），16%继发于脑部创伤，20%发生于颅部术后。

引起尿崩症的原发性颅内肿瘤常常是颅咽管瘤和松果体瘤；最常见的转移瘤是肺癌和乳腺癌。另外，组织细胞病，如嗜酸性肉芽肿、韩-雪-柯病、脑炎或脑膜炎，肉芽肿性疾病（如结节病、Wegener肉芽肿），淋巴细胞性垂体炎，脑室内出血均可引起中枢性尿崩症。罕见的遗传性中枢性尿崩症呈常染色体显性遗传。基因研究发现了几种ADH-神经垂体素基因突变。ADH和垂体后叶素有同一个基因编码。

中枢性尿崩症症状的严重程度取决于引起ADH合成与分泌受损的部位和程度。视上核、室旁核内大细胞神经原消失90%以上时，才会出现尿崩症症状，因此，临床症状可轻重不等。其表现可为亚临床尿崩症、部分性中枢性尿崩症和完全性中枢性尿崩症。各种类型的头颅外伤均可导致外伤后中枢性尿崩症: 急性期的尿崩症是由于对垂体后叶的直接损伤, 延迟性的尿崩症是由于垂体柄的离断（储存在垂体后叶的ADH可维持一段时间）,外科手术导致的尿崩症通常在术后1-6天出现，几天后消失。经过1-5天的间歇期后，尿崩症症状永久消失或转为慢性。

在ADH生成和释放的任何一个环节发生功能障碍均可导致发病。通过比较正常饮水、水负荷、禁水情况下血浆和尿液渗透压的变化，可以将中枢性尿崩症症归纳为四型：1型：禁水时血浆渗透压明显增高时，而尿渗透压很少升高 ，注射高渗盐水时没有ADH释放，这种类型确实存在ADH缺乏。2型：禁水时尿渗透压突然升高，但在注射高渗盐水时，没有渗透压阈值。这些病人缺乏渗透压感受机制，仅在严重脱水导致低血容量时才能够刺激ADH释放。3型：随着血浆渗透压上升，尿渗透压略有升高。这些病人ADH释放阈值升高，但仍有缓慢的ADH释放机制，或者说渗透压感受器敏感性降低。4型：血和尿渗透压曲线均移向正常的右侧，这种患者在血浆渗透压正常时即开始释放ADH，但释放量低于正常。2－4型患者对恶心、烟碱、乙酰胆碱、氯磺丙脲、安妥名有很好的抗利尿作用。提示ADH的合成和储存是存在的，仅在适当的刺激下才释放。在极少数情况下，2－4型患者可表现为无症状的高钠血症，而尿崩症却很轻微，甚至缺乏尿崩症的依据。

2. 肾性尿崩症

肾性尿崩症与中枢性尿崩症相比，均有多尿、低渗尿的特点，但对外源性ADH缺乏反应或反应减弱所致，血浆ADH水平正常或升高。病因有遗传性和继发性两种。

（1）遗传性90%的DNI患者为X连锁遗传，其中至少90%可检测出AVP受体2型（AVPR2）基因突变；其余10%的患者为常染色体遗传，其突变基因为水通道蛋白2（AQP2），其中9%为显性遗传，1%为隐性遗传。

（2）继发性

1）肾小管间质性病变如慢性肾盂肾炎、阻塞性尿路疾病、肾小管性酸中毒、肾小管坏死、淀粉样变等。

2）代谢性疾病如低钾血症、高钙血症等。

3）药物如抗生素、抗真菌药、抗肿瘤药物、抗病毒药物等，其中碳酸锂可能因为使细胞cAMP生成障碍，干扰肾对水的重吸收而导致NDI。

3.妊娠期尿崩症

妊娠后期和产褥期妇女可发生轻度尿崩症，其与血液中AVP降解酶增高导致AVP破坏过快而导致有关。妊娠期胎盘产生胺肽酶，该酶能迅速降解AVP和缩宫素。胎盘排出后2~3周，avp成都代谢及尿量均恢复正常。

4. 原发性烦渴

（1）多饮性肾性尿崩症

患有多饮性肾性尿崩症的患者体液渗透压对ADH释放的阈值是正常的，但是口渴的阈值低于ADH释放的阈值。这样由于低渗透压不能够足以刺激ADH的释放，所以患者表现为持续性的低渗透压尿。

（2）精神性多饮

精神性多饮常见于患有精神性或神经性疾病的患者。与多饮性尿崩症的患者不同，这些患者通常不伴有口渴阈值的改变。其多饮多尿的症状是由于同时患有身心疾病所致。

1.低渗性多尿

多尿为DI患者最显著的症状，CDI患者一般起较急，日期明确。尿量超过2500ml/d或50ml/(kg.d)]，并伴有烦渴和多饮。夜尿显著增多，尿量一般在4L/d以上，极少数可超过10L/d，但也有报道可达40L/d。尿比重为1.0001～1.0005，尿渗透压为50～200mOsm/L，明显低于血浆渗透压。长期多尿可导致膀胱容量增大，因此排尿次数有所减少。部分性尿崩症患者症状较轻，尿量为2.4～5L/d，如限制水分摄入导致严重脱水时，尿比重可达1.010～1.016，尿渗透压可超过血浆渗透压达290～600mOsm/L。如果患者渴觉中枢未受累，饮水未受限制，则一般仅影响睡眠，体力软弱，不易危及生命。如果患者渴觉减退或消失，未能及时补充水分，可引起严重失水、血浆渗透压和血清钠水平明显升高，出现极度软弱、发热、精神症状，甚至死亡。一旦尿崩症合并腺垂体功能减退症时，尿崩症可减轻，糖皮质激素替代治疗后症状可再现或加重。

遗传性NDI常于婴幼儿期起病，多数有家族史。多以女性传递，男性发病。出生后既有多尿、多饮，如未及时发现，多因严重缺水、高钠血症和高渗透性昏迷而夭折。如能幸存，可有生长缓慢，成年后症状减轻或消失。因患者在婴儿期反复出现失水和高渗状态，可导致智力迟缓和血管内皮受损，颅内和血管可有弥漫性钙化。

2.原发病的临床表现

继发性尿崩症的患者还有原发病的症状和体征。外伤性CDI的患者可表现为暂时性尿崩症和三相性尿崩症。三相性尿崩症可分为急性期、中间期和持续期。急性期表现为多尿，在损伤后发生，一般持续4～5天，主要是因为损伤引起神经元休克，不能释放AVP或释放无生物活性的前体物质。中间期表现为少尿和尿渗透压增高，由AVP从变性神经元中溢出，使循环中AVP突然增多所致。持续期表现为持续性多尿，出现时间不定，道标视上核和室旁核内大细胞神经元消失>90%或垂体柄不可逆损伤>85%。

妊娠期尿崩症（GDI）：是指在妊娠晚期出现，以多尿、低比重尿、烦渴、多饮、电解质紊乱为主要表现的一组症候群，多为一过性。在各种引起GDI的因素中，由胎盘分泌的血管加压素酶的作用最为重要，它使AVP的降解增加，当人体内AVP降解与脑垂体代偿性AVP分泌增加之间的平衡被打乱，剩余的AVP水平不能维持足够的抗利尿活性，从而引起尿崩症。分娩后此酶水平迅速下降，4周后血浆中已经检测不到其活性。

实验室检查

尿量

超过2500ml/d称为多尿，尿崩症患者尿量多可达4～20L/d，比重常在1.005以下，部分性尿崩症患者尿比重有时可达1.010。

尿比重

尿比重常低于1.005，尿渗透压降低，常低于血浆渗透压。血钠增高，严重时血钠可高达160mmol/L。

垂体性尿崩症：血浆为正常高限或增高，尿渗透压为低渗，肾性尿崩症：血渗透压正常，尿渗透压为低渗

精神性多饮：血和尿渗透压均为低渗。

血、尿渗透压

患者血渗透压正常或稍高（血渗透压正常值为290～310mOsm/L），尿渗透压一般低于300mOsm/L（尿渗透压正常值为600～800mOsm/L），严重者可低于60～70mOsm/L。

禁水-加压素试验

比较禁水前后与使用血管加压素前后的尿渗透压变化。

方法：禁水6～16小时（一般禁水8小时，使病情轻重而定）。试验前测体重、血压、血浆渗透压及尿比重，以后每小时留尿测尿量、尿比重及尿渗透压。当尿渗透压达到高峰，连续两次尿渗透压差<30mOsm/L，而继续禁水尿渗透压不再增加时，测血浆渗透压，然后立即皮下注射加压素水剂5U，再留取尿液测定1～2次尿量和尿渗透压。

结果判定：正常人禁水后体重、血压及血浆渗透压变化不大（<295mOsm/L），尿渗透压可大于800mOsm/L，注射加压素后，尿渗透压升高不超过9%。精神性烦渴者与正常人相似。完全性尿崩症者，血浆渗透压峰值大于300mOsm/L，尿渗透压低于血渗透压，注射加压素后尿渗透压升高超过50%；部分性尿崩症者，血浆渗透压峰值不高于300mOsm/L，尿渗透压可稍超过血浆渗透压，注射后尿渗透压升高9%～50%之间。NDI患者在注射加压素后无反应。本试验应在严密观察下进行，若患者在禁水后体重下降超过3%～5%，或出现血压明显下降、烦躁等，应立即停止试验，并及时补充水分。

血浆ADH测定

中枢性尿崩症：ADH水平降低，肾性尿崩症：ADH正常，SIADH：ADH水平增高。

部分性尿崩症和精神性烦渴患者因长期多尿，肾髓质因洗脱（washout）引起渗透梯度降低，影响肾脏对内源性ADH的反应性，故不易于部分性肾性尿崩症相鉴别，此时在做禁水试验同时，应做血浆ADH测定，血、尿渗透压测定有助于鉴别诊断。

其他

继发性CDI需测定视力、视野、蝶鞍摄片、头颅CT或MRI等，以明确病因。基因突变分析有助于明确遗传性DI的分子病因学。

影像学检查

利用影像学检查对进一步确定中枢性尿崩症患者下丘脑-垂体部位有无占位性病变具有重要价值。垂体磁共振可作为鉴别中枢性尿崩症、肾性尿崩症和原发性多饮的有用手段。视野及眼底检查，头颅影像学检查及相应激素测定等对明确颅内病变有重要价值。

凡有烦渴、多饮、多尿及低比重尿者应考虑本病，必要时可进行血尿渗透压测定和禁水-加压素试验，常可明确尿崩症的诊断，并有助于评估尿崩症的程度和分类。

1.CDI的诊断要点

（1）尿量多，可达8～10L/d或以上；

（2）低渗尿，尿渗透压低于血浆渗透压，一般低于20mOsm/L；尿比重低，多在1.005以下；

（3）饮水不足时，常有高钠血症，伴高尿酸血症，提示AVP缺乏，尿酸清除减少致血尿酸升高；

（4）应用兴奋AVP释放的刺激试验（如禁水试验、高渗盐水试验等）不能使尿量减少，不能使尿比重和尿渗透压显著增高；

（5）应用AVP治疗有明显的效果，尿量减少，尿比重和尿渗透压升高。

2.部分性CDI的诊断要点

（1）至少2次禁饮后，尿比重达1.012～1.016；

（2）禁水后尿渗透压达到峰值时的尿渗透压/血渗透压比值大于1，但小于1.5；

（3）对加压素试验敏感。

3.NDI的诊断要点

（1）有家族史，或患者母亲怀孕时羊水过多史，或可引起继发性NDI的原发性疾病史；

（2）多出生后既有症状，婴儿期有尿布更换频繁，多饮、发育缓慢或不明原因发热，儿童和成年期有多尿、口渴、多饮等症状；

（3）尿浓缩功能减低，每日尿量明显增加，比重<1.010，尿渗透压低，多低于300mOsm/L；

（4）禁水-加压素试验一般无尿量减少、尿比重和尿渗透压升高，尿渗透压/血渗透压比值<1，继发性NDI患者除了尿浓缩功能减退外，其他肾功能亦有损害。

1.精神性烦渴

临床表现与尿崩症极相似，但AVP并不缺乏，主要由于精神因素引起烦渴、多饮，因而导致多尿与低比重尿。这些症状可随情绪而波动，并伴有其他神经症的症状。禁水-加压素试验有助于两者的鉴别。

2.糖尿病

有多尿、烦渴、多饮症状，但尿比重和尿渗透压升高，且有血糖升高，尿糖阳性，容易鉴别。

3.慢性肾脏疾病

尤其是肾小管疾病，低钾血症，高钙血症等，均可影响肾浓缩功能而引起多尿、口渴等症状，但有原发疾病相应的临床表现，且多尿的程度也较轻。

治疗原则

对各种类型症状严重的尿崩症患者，都应该及时纠正高钠血症， 正确补充水分，恢复正常血浆渗透压。教育患者必要时应该调节药量，避免一些潜在危险的发生。

1. 维持水代谢平衡 幸运的是，多数DI患者的口渴中枢的功能是完整的，可以监测患者对水的需要。而个别患者若口渴中枢受累，就应该密切监测水的摄入和排出之间的平衡以及抗利尿激素治疗之间的关系。

2.水 饮水是DI患者治疗的主要方法。足够的饮水可以纠正和预防DI导致的许多水代谢的紊乱。 其他的药物治疗目的是保证必要适当的水的摄入，防止夜尿和影响夜间睡眠。对儿童减少夜尿保证睡眠还能够减少对生长发育的影响。

长期治疗

中枢性尿崩症的治疗—ADH替代治疗

（1）垂体后叶素水剂

水剂加压素皮下注射5－10U，可持续3－6h。该制剂常用于颅脑外伤或术后神志不清的尿崩症病人的最初治疗。因其药效短暂，可有助于识别垂体后叶功能的恢复，防治接受静脉输液的病人发生水中毒。因可使血管平滑肌收缩，血压升高，产生面色苍白、头昏、头痛、心悸、腹痛、便意等反应。妊妇、冠心病患者禁用。现已少用。

（2）粉剂尿崩停

赖氨酸加压素时一种鼻腔喷雾剂，使用一次可维持4－6h的抗利尿作用。在呼吸道感染或过敏性鼻炎时，鼻腔粘膜水肿，对药物吸收减少而影响疗效。

（3）长效尿崩停

长效尿崩停是鞣酸加压素制剂，需要深部肌肉注射。应从小计量开始。初始剂量为每日1.5U，剂量应根据尿量逐步调整。体内24－48h内可以维持适当的激素水平，一般每周注射2次，但有个体差异，每例应做到个体化给药，切勿过量引起水中毒。注射前适当保温，充分摇匀。

（4）人工合成DDADH（1-脱氨-8 右旋-精氨酸血管加压素，去胺加压素）

DDADH增加了抗利尿作用，而缩血管作用只有ADH的1/400，抗利尿与升压作用之比为4000：1，作用时间达12－24消失，是最理想的抗利尿剂。该药已有口服剂型（如“弥凝”片剂），0.1mg/片，口服0.1－0.2mg，对多数患者可维持8－12h抗利尿作用。初始剂量可从每天0.1mg开始，逐步调整剂量，防止药物过量引起水中毒。该药与经鼻腔用药相比，片剂口服后的生物利用度约为5%。该药还有注射剂和鼻喷剂，1－4μg皮下注射或10－20μg鼻腔给药，大多数病人可维持12－24h抗利尿作用。

（5）其它口服药物

（1）氯磺丙脲该药可刺激垂体释放AVP，并增强AVP的水吸收作用，可增加肾小管cAMP的生成，但对NDI无效。可引起严重低血糖，也可引起水中毒，应加注意。

（2）氢氯噻嗪可使尿量减少一半。其作用机制可能是由于尿中排钠增加，体内缺钠，肾近曲小管重吸收增加，到达远曲小管原尿减少，因而尿量减少。长期服用可引起缺钾、高尿酸血症等，应适当补充钾盐。

（3）酰胺咪嗪（卡马西平）能刺激AVP释放，使尿量减少，但作用不及氯磺丙脲。每日400－600mg，分次服用。因副作用较多，未广泛使用。

（4）氯贝丁酯（安妥明）能刺激ADH释放，每日200－500mg，分3－4次口服。副作用包括：肝损害、肌炎及胃肠道反应。

继发性中枢性尿崩症应首先考虑病因治疗，如不能根治，可选择上述药物治疗。

肾性尿崩症的治疗

肾性尿崩症对外源性ADH均无效，还没有特异性的治疗手段，但可采用以下方法控制症状：①恰当地补充水分，避免高渗和高渗性脑病。儿童和成人可以口服，对婴儿应及时静脉补充；②非兹体类消炎药：吲哚美辛可使尿量减少，但除吲哚美辛以外的该类其它药物疗效不明显；③噻嗪类利尿剂：氢氯噻嗪，每日50－100mg口服，必须同时低盐饮食，限制氯化钠摄入，可使尿量明显减少。该药有明显排钾作用，长期服用时，应定期检测血钾浓度，防止低钾血症；④咪吡嗪（Amilcride）与氢氯噻嗪联合应用可避免低钾血症。咪吡嗪用于锂盐诱导的肾性尿崩症时有特异疗效。

其他抗利尿药物

（1）氯磺丙脲该药可刺激垂体释放AVP，并增强AVP的水吸收作用，可增加肾小管cAMP的生成，但对NDI无效。可引起严重低血糖，也可引起水中毒，应加注意。

（2）氢氯噻嗪可使尿量减少一半。其作用机制可能是由于尿中排钠增加，体内缺钠，肾近曲小管重吸收增加，到达远曲小管原尿减少，因而尿量减少。长期服用可引起缺钾、高尿酸血症等，应适当补充钾盐。

（3）卡马西平能刺激AVP释放，使尿量减少，但作用不及氯磺丙脲。

3.病因治疗

对于继发性尿崩症患者，应尽量治疗其原发病，如不能根治也可基于上述药物治疗。

随着分子生物学及临床医学的发展，人们对尿崩症的遗传学及病因学发病机制有了进一步的认识。近年与尿崩症诊断治疗相关的研究热点主要集中在尿崩症的分子生物学发病机制中相关基因突变位点与相关蛋白质功能的研究上。有关尿崩症的治疗方面，主要围绕ADH类似物DDAVP的制剂的研究。而对于先天性肾性尿崩症的基因治疗方面，主要是寻找相关突变基因编码蛋白质的分子伴侣，使得突变受体可以在细胞膜上表达，与配体结合后，通过cAMP的介导发挥相应的生物效应，这些研究仅限于细胞学研究，还未用于动物实验及临床应用。