慢性自身免疫性甲状腺炎

慢性自身免疫性甲状腺炎(chronicautoimmunethyroiditis)又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎、Hashimoto甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、桥本病等。1912年，由Hashimoto首次报道4例伴有肿大甲状腺的妇女，其甲状腺组织“转移进了淋巴组织”[淋巴瘤性甲状腺肿(strumalymphomatosa)]。这些病人在手术后出现了甲状腺功能减退症。半个世纪后，报道了这种病人存在甲状腺自身抗体。以往的自身免疫性慢性甲状腺炎系指本病，现在已被重新界定，即自身免疫性慢性甲状腺炎包括慢性甲状腺炎(Hashimoto甲状腺炎、淋巴细胞性甲状腺炎或甲状腺肿性甲状腺炎)和萎缩性甲状腺炎(原发性萎缩性甲状腺功能减退症或非甲状腺肿性甲状腺炎)。两者实际上是同一疾病的不同临床表现或不同临床阶段。不论哪一种均以血清中存在甲状腺自身抗体为特征。可伴或不伴不同程度的甲状腺功能失调。有的学者认为，自身免疫性甲状腺炎从组织学诊断可做如下分类：即淋巴细胞性甲状腺炎(仅有淋巴细胞浸润)及Hashimoto甲状腺炎(甲状腺细胞也有萎缩及嗜酸性变化，纤维化也可见到)。

本病与Graves病密切相关，共同构成自身免疫性甲状腺病(AITD)。这一组疾病共同分担着许多相似的基因及环境等发病因素，并经常发生在同一家族中。从一种疾病形式进展到另一种的某些个体在临床上并非不常见。AITD涉及了有关遗传、环境及内源性因素之间的复杂相互关系。近年，有趋势将病理学对于甲状腺炎“淋巴细胞浸润及甲状腺的滤泡破坏共同存在”的定义简化为“甲状腺内淋巴细胞浸润”，而甲状腺的滤泡损伤不作为必要条件，如此则Graves病也可归入甲状腺炎的范畴，成为其中之一个类型，似乎更便于解释这一组(种)疾病的发病机制、病理生理及临床演变的共性关系。

桥本甲状腺炎是一种器官特异性自身免疫性疾病。其病因非常复杂，可能有遗传因素与环境因素相互作用以及年龄、性激素等的协调作用而引起发病。本病有家族聚集现象，甲状腺自身抗体的产生与常染色体显性遗传有关。

在遗传因素方面，最受关注的是HLA-Ⅱ类基因与疾病的相关性研究，尤其是DQ位点的作用。研究表明HLA-DR分子与疾病的相关性无直接联系，其相关性可能是由于在DR与DQ之间存在高度连锁不平衡，而原发相关因素往往是DQ位点的特定等位基因。国外在HLA遗传因子研究中发现，欧美白人DBW3，DR5增加，而日本人则是DBW53出现频率较高。国内研究资料表明，HLA-DQAI*0301基因与HT易感性有关。

近年的研究表明细胞凋亡与桥本甲状腺炎的发病密切相关，而淋巴细胞的浸润可能参与了细胞凋亡的发生和发展。桥本甲状腺炎甲状腺滤泡细胞高表达Fas和FasL，在浸润的淋巴细胞上FasL的表达极微弱。因此在桥本甲状腺炎甲状腺组织上同时出现Fas与FasL的上调表达，必将会导致它们的自杀。另一方面，浸润淋巴细胞上FasL的极微弱表达，提示细胞毒性T淋巴细胞(CTL)在桥本甲状腺炎的发病中所起作用可能并不是通过其表达FasL直接杀伤甲状腺滤泡，而是通过释放某些细胞因子(如IL-1、IL-2、IFN-α、IFN-γ等)上调Fas及FasL在甲状腺细胞中的表达，而使其发生凋亡。

多见于中年女性，病程长，发病缓慢，甲状腺呈弥漫性、轻至中度肿大，质地坚韧，多无症状，疼痛少见，偶尔也可有轻度疼痛或触痛，见于甲状腺肿生长形成快、抗甲状腺抗体滴度明显升高者。可有咽部不适，甲状腺肿大引起的局部症状很少见，如颈部压迫感、吞咽困难等。无颈部淋巴结肿大。

甲状腺肿大具有特征性：弥漫性甲状腺肿大，或为多结节性甲状腺肿大，罕见单结节。如果甲状腺表现为单结节，则是由于甲状腺组织大部破坏而仅剩的甲状腺组织，并非真正的单结节。可以不对称，质地硬韧，表面常不光滑，有圆形突起状感，常可触及锥体叶为其特点之一。可随吞咽上下活动。

诊断：中年妇女弥漫性、无痛性、硬性甲状腺肿，应首先考虑本病。甲状腺自身抗体(TG-Ab，TPO-Ab)及TSH测定常可以作出诊断。该抗体滴度高且较持久，阳性率在TG-Ab为59%，TPO-Ab为95%，2项同时测定，互补结果阳性率可达98%～100%。如滴度很高，对诊断有很大意义，当然抗体滴度低或阴性也不能排除本病。如结合针吸细胞学检查则确诊率更高。

实验室检查

1.ESR可升高；α2-球蛋白及γ-球蛋白及免疫球蛋白、抗核抗体也常升高。

2.血脂在伴有甲状腺功能减退时，血清总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高，也可伴有高密度脂蛋白胆固醇降低及三酰甘油水平升高。

3.甲状腺摄碘率正常、降低或增高；取决于残存甲状腺功能及TSH水平。

4.过氯酸钾释放实验50%～75%阳性，提示碘有机化障碍。

5.血浆蛋白结合碘(PBI)增高，常与T4不成比例。

6.甲状腺功能状态取决于淋巴细胞浸润程度及滤泡细胞增生情况。早期一般功能正常。有些已有TSH升高，以维持基本正常的血清甲状腺激素浓度，但TSH对TRH给药呈过度反应，说明存在亚临床性甲状腺功能失调。后期随着甲状腺的进一步破坏，T3，T4降低。

7.甲状腺自身抗体TGAb，TPOAb呈高滴度存在于血循环中，TPOAb较TGAb更常见，且滴度更高，持续时间更长。年轻病人典型慢性淋巴细胞性甲状腺炎可仅存低滴度抗体。RIA双抗体法常＞50%。酶联免疫吸附实验(ELISA)及酶免疫检测(EIA)方法测定，60%～66%慢性淋巴细胞性甲状腺炎病人TGAb阳性，TPOAb阳性80%～95%。但久病则无明显升高。萎缩性甲状腺炎多数病程较长，80%测不到甲状腺自身抗体。其他甲状腺自身抗体也可轻度升高，TSAb阳性率为14.2%，合并Graves病可明显增高。TSBAb阳性率37.7%。

8.细胞因子IL-4重复性好，具有特异性，不受其他IL、激素、乳酸等的影响。慢性淋巴细胞性甲状腺炎时增高，治疗后下降。未治疗的慢性淋巴细胞性甲状腺炎病人IL-8水平增高。

9.由于碘蛋白的释放增加，血中Tg可增高。

10.其他激素如降钙素(CT)水平在萎缩型患者降低，伴有甲状腺功能减退症时更加明显。慢性淋巴细胞性甲状腺炎病人明显甲状腺功能减退时42.4%PRL水平增高，其中近1/5PRL水平＞60mg/L。

其他辅助检查

1.放射性核素检查。对高度怀疑本病者一般不需核素检查。一般表现为甲状腺增大，碘分布不均匀或呈“凉”、“冷”结节改变，因之缺乏特异性，与其他甲状腺疾患很难鉴别。局部碘积聚的丧失，标志甲状腺病变严重的部分。MIBI扫描表现“冷结节”可基本除外恶性结节，而高MIBI摄取则分化性滤泡型甲状腺癌的可能性极大。在99mTc扫描后第2次结合MIBI扫描对恶性结节的诊断率可提高7.8倍。201Tl扫描具有敏感性高而特异性低的特点，对良、恶性甲状腺结节的鉴别不具优越性。

2.超声检查特异性不高。呈弥漫性或结节性甲状腺增大，18%～95%伴有弥漫性低回声。采用10MHz高频可发现3mm结节。

3.甲状腺细针或粗针病理学检查对临床诊断不肯定及有同位素检查“冷结节”的病人有帮助。特别是对于自身抗体阳性的病人可避免不必要的手术治疗。对慢性淋巴细胞性甲状腺炎，第一次细针穿刺细胞学检查的正确率为92%。细针穿刺细胞学检查对鉴别甲状腺良、恶性结节的准确性为85.9%。对高级别的原发性甲状腺恶性淋巴瘤有诊断可能性，但由于缺乏非典型的核特征而难于对低等级的恶性淋巴瘤作出诊断。对增生滤泡细胞结节及滤泡腺瘤也很难通过细胞学检查作出鉴别，此时需进行粗针甚至开放活组织检查。

4.流式细胞仪或免疫型β-细胞特异性单克隆抗体的使用有助于确定淋巴细胞的克隆数量而提示淋巴瘤的诊断。最近有人使用半定量针吸活检-逆转录(RT)-PCR(ABRP)技术探测单克隆Ig重链mRNA诊断甲状腺恶性淋巴瘤获得成功，其诊断的特异性为100%，敏感性为44.4%。

慢性淋巴细胞性甲状腺炎诊断一般不难，容易导致误漏诊的原因可能有：症状不典型、甲状腺呈单发或多发性结节、与其他甲状腺疾患同时存在、缺乏特异性确诊手段以及对本病缺乏充分认识等。

1.甲状腺癌及甲状腺恶性淋巴瘤甲状腺快速(2～3个月)进行性增大，固定，坚硬，与周围组织粘连，伴有压迫症状如声音嘶哑(喉返神经受压)，颈淋巴结肿大，必要时给予适量甲状腺激素诊断治疗4周以上，甲状腺不缩小或继续不对称增大者应高度怀疑癌。影像学如超声波或核素扫描：癌多为孤立性结节，慢性淋巴细胞性甲状腺炎则显示不均质弥漫性病变。开放甲状腺活检可对大部分病人作出诊断。针吸细胞学检查对少数病人有诊断价值。

2.非毒性甲状腺肿非毒性结节性或弥漫性甲状腺肿与本病鉴别均较困难，惟前者质地较为柔软，多数甲状腺功能正常，确诊需依靠甲状腺抗体测定，必要时细针吸细胞学检查明确。青春期甲状腺肿从临床上与本病鉴别可能更为困难，因此年龄段慢性淋巴细胞性甲状腺炎较少有高滴度循环甲状腺自身抗体。

3.其他对面容臃肿、苍白者易误诊为慢性肾炎、贫血等，需提高对本病的警惕性。

无明显症状、甲状腺增大不明显者，随访观察。一部分病人可保持数年病情稳定无须治疗。

1.甲状腺激素甲状腺明显肿大伴有压迫症状时，应给予甲状腺制剂以缩小腺体及补偿破坏的甲状腺功能，并可使抗体滴度下降。对有疼痛或触痛的病人也可使疼痛缓解。适当治疗数月后25%的腺体完全回缩，5O%缩至原大小的一半，10%～20%无变化。一般新近发生的甲状腺肿或较为年轻的病人对治疗反应较好，老年病人缩小较慢。已有纤维化的病人治疗反应往往不佳。从小剂量开始：

(1)甲状腺粉(片)：激素含量不够准确，且T3比例较高，已少用。10～40mg/d，酌情逐渐(2～4周)增至120～240mg/d，病程久、老年病人或共存缺血性心脏病者初始剂量需更小，增量需更慢(4～8周)。儿童及发育期患者如无禁忌情况，开始即可给予足量或接近足量，以利其生长发育。

(2)左甲状腺素钠(L-T4)：12.5～5Oμg/d，酌情渐增至150～200μg/d。选择有效维持量长期服用。以往认为治疗甲状腺功能减退症以左甲状腺素钠(L-T4)最符合生理情况，也最适合长期甲状腺替代治疗。最近的研究报道表明，以碘塞罗宁(T3)部分取代甲状腺素可明显改善患者情绪与神经精神功能。有关甲状腺激素应用时机问题：各家意见尚不完全一致，有人主张一经确诊本病，即应投与一定量甲状腺制剂，认为如此可能预防及阻止恶性变。多数临床医师则以甲状腺功能减低(亚临床及临床减低)及压迫症状作为用药指征。

有作者推荐的治疗指标是：血清TSH＞10mU/L，伴有进展到甲状腺功能减退症的高危险因素：高滴度甲状腺自身抗体、45岁以上或男性患者，无心脏病。反之可随访。如果是流行病学调查而非诊疗当中，则上述TSH血清水平在半年之后复查，以后每1～2年重复,并酌情处理。研究发现，当血清TSH＞10mU/L时，甲状腺激素治疗可显著降低总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平，而TSH＜10mU/L时，则上述指标不受甲状腺激素治疗的影响。慢性自身免疫性甲状腺炎甲状腺功能减退时，约10%～24%病人在甲状腺激素使甲状腺功能恢复正常而停药后仍保持功能正常在1年以上。有作者研究可预测恢复正常甲状腺功能的指标是：有甲状腺疾患家族史、年轻、甲状腺肿大明显(治疗前常＞35g)、131Ⅰ摄取率增高、甲状腺素对TSH反应正常以及TSH受体阻断抗体转阴。

有作者建议，具有上述特点的病人应在替代治疗1年后进行甲状腺激素停用试验。这种临床缓解可能归因于TSHR[Block]Ab的消失或由于某些影响因素的终止：如细胞因子、锂剂、胺碘酮或其他含碘剂的停用。但这部分病人在停药后需密切检测甲状腺功能变化，尤其在进食高碘或低碘饮食或重新启用上述药物时。在这些病人当中，也不排除存在先前未作出病因诊断的自限性甲状腺功能减退如亚急性、产后或无痛性甲状腺炎。妊娠妇女服用甲状腺激素应适当加量，但应注意过量甲状腺激素不利于胎儿脑发育。在甲状腺制剂加量过程中，有假性痛风(关节滑液中存在焦磷酸盐结晶沉积)发作的报道。

2.糖类肾上腺皮质激素仅使腺体暂时缩小，发病急或伴有疼痛者可短期应用。对控制病情进展，改善症状，降低抗体滴度有一定效果，但停药复发，且顾及其副作用，一般不主张长期应用。类固醇激素对慢性淋巴细胞性甲状腺炎相关性多发性肌炎效果肯定。有作者比较甲状腺局部注射地塞米松与口服甲状腺粉(片)对慢性淋巴细胞性甲状腺炎甲状腺形态、抗体及疗效的影响，结果显示，局部激素治疗可明显降低TPOAb，TGAb水平，缩小甲状腺最大直径及面积，并明显升高甲状腺激素水平，降低TSH水平。其疗效大，疗程短。无不良反应。

3.手术有严重压迫症状而药物治疗不能缓解或不能除外恶性病变时考虑手术治疗。有人主张甲状腺组织弥漫性损害者，如有进展性甲状腺毒症或颈部压迫，也可手术治疗。Wortsman提出慢性淋巴细胞性甲状腺炎时手术探查的指征：①合并冷结节；②甲状腺肿大明显并伴有疼痛；③颈部淋巴结增大并有粘连；④声音嘶哑；⑤治疗中甲状腺继续增大或结节不缩小。术后常规应用甲状腺激素替代治疗。也有作者认为，恰当地行甲状腺病灶切除(每侧保留 5～6g)，是慢性淋巴细胞性甲状腺炎治疗安全有效的方法。手术后随访3个月至7年，甲状腺功能减退的发生率9.7%。另一组随访3～10年甲状腺功能减退的发生率为4.7%。可能与手术去除抗体产生的场所有关。

4.生物疗法抗原特异性技术(如静脉注射可溶性Tg，Tg-特异性T淋巴细胞)、非特异性疗法(如注射抗MHC-Ⅱ类抗体、抗CD4抗体、IFN-γ单克隆抗体等。但均处于研究阶段。单独采用去血浆疗法具有好的疗效，但价格昂贵。5.并发甲状腺淋巴瘤需行单一局部放射治疗或联合化疗。5年生存率13%～92%。65岁以上，肿瘤较大、生长快，组织学高级别者预后不良。应避免给有本病病史的妇女使用含碘药物，以免诱发甲状腺功能减退症。本病当妇女妊娠时，应避免过量碘摄入，以免碘经胎盘传递，致胎儿TSH增高进而发生新生儿甲状腺功能减退症。

桥本病合并甲状腺癌：桥本甲状腺炎可合并甲状腺乳头状癌、滤泡状癌、间变癌以及非霍奇金淋巴瘤。甲状腺髓样癌少见。桥本病时，甲状腺癌的发生率并不增加，但是，甲状腺淋巴瘤的发生率是增加的。国内一组95例经手术治疗的HT中发现同时并存甲状腺癌的6例(6.3%)，本院45例HT手术中发现有5例合并甲状腺癌。这种现象提示可能是由于HT与肿瘤的发生均与免疫缺陷有关。在以下情况要提高警惕：

①甲状腺肿大明显增快或甲状腺激素治疗后甲状腺不缩小甚至增大者；

②局部淋巴结肿大或有压迫症状；

③声音嘶哑；

④甲状腺疼痛较明显而且持续存在，经治疗无效者；

⑤甲状腺内有单个结节，质硬，扫描可见冷结节。

我们在临床上曾经发现有2例甲状腺显著肿大伴中度发热的患者，后经手术病检证实为桥本甲状腺炎。

此外，桥本甲状腺炎还可合并寂静性甲状腺炎、局限性胫前黏液性水肿、浸润性突眼或为自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅱ型(Addison病、AITD、Ⅰ型糖尿病、性腺动能减退症)的表现之一。

预后：本病预后取决于甲状腺功能状态，一般可维持数年功能正常或缓慢进展到甲状腺功能减退，或合并功能亢进，但无论功能亢进抑或功能低下，只要及时发现，积极治疗，预后均较好。

预防：应避免给有本病病史的妇女使用含碘药物，以免诱发甲状腺功能减退症。本病当妇女妊娠时，应避免过量碘摄入，以免碘经胎盘传递，致胎儿TSH增高进而发生新生儿甲状腺功能减退症。