遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏

遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏是一种罕见的隐性遗传性凝血因子缺乏，遗传性凝血因子ⅩⅢ(FⅩⅢ)是凝血激活途径中最后一个被激活的蛋白主要作用是使纤维蛋白链α与γ发生交联，使形成的血凝块对纤溶作用的抵抗增强。血浆中该因子为一个四聚体分子由2个催化A亚单位(FⅩⅢ-A)和2个载体B亚单位(FⅩⅢB)组成。FⅩⅢ和凝血酶原缺乏可能是2种最为罕见的隐性遗传性凝血因子缺乏(1/200万）。在遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏患者血浆中FⅩⅢ-A的活性和抗原通常都无法检测到而FⅩⅢ-B的水平虽然下降但是仍然可以检测到。尚没有所谓的因子ⅩⅢ缺乏的病例报道。尚没有FⅩⅢ基因剔除模型的报道。

流行病学：自1960年首例报道以来迄今已有200例遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏。英国的发病率约为1/50万，美国每年有3～5例新发现 的病例，此病 的常染色体隐性遗传约1/3病例发生 在双亲有血缘关系的家庭。

遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏是由2条a亚单位和2条b亚单位组成的四聚体糖蛋白即a2b2分子量约为340kD a-链蛋白质有活性位点半胱氨酸起转酰胺酶作用b-链无酶作用而具有载体蛋白的功能。凝血酶裂解a链的精氨酸37-甘氨酸38肽键，暴露活性位点半胱氨酸使第ⅩⅢ因子激活激活的第ⅩⅢ因子(ⅩⅢa)是一种转酰胺酶在钙离子参与下 ，催化纤维蛋白单体和多聚体之间的氢键连接转变成以共价键酰胺键连接，即形成γ-谷氨酰胺-ε-赖氨酸键这种交联连结使纤维蛋白凝块的稳定性增加。第ⅩⅢa因子通过纤维蛋白的Aα-链交联和抑制连接于交联纤维蛋白的纤溶酶原对纤溶具有抵抗作用因子ⅩⅢa也将α2-抗纤溶酶交联于纤维蛋白，这也增加纤溶抵抗。第ⅩⅢ因子严重缺乏使纤维蛋白不稳固而容易溶解并减弱了抑制纤溶酶原和交联α2-抗纤溶酶的作用使对血块溶解的抵抗减弱，从而引起出血。其特点是创伤后迟缓发生。

遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏不仅在血浆中存在在血小板巨核细胞和单核巨噬细胞中也存在血浆第ⅩⅢ因子为a2b2结构而在上述细胞内的第Ⅻ因子没有b链分子呈a2结构。第ⅩⅢ因子多表型表达可能与这种分布不同及分子结构不同有关。虽然缺少b链细胞内形成的a2第ⅩⅢ因子也有纤维蛋白交联作用细胞内第ⅩⅢ因子的特殊功能仍没有确切了解。输注治疗提示了其生理功能输注后出血症状停止血浆第ⅩⅢ因子上升，但不能产生完全正常的血凝块原因是一些患者血浆和细胞内均缺乏第ⅩⅢ因子，输注治疗只纠正血浆第ⅩⅢ因子的缺乏。表明细胞内第ⅩⅢ因子可能在生成正常血凝块中起作用。

编码a链蛋白质基因位于第6对染色体(6p24～p25)而b链的基因位于第1对染色体(1q31～q32.1)血浆中除四聚体第ⅩⅢ因子外也存在未结合的游离b链蛋白质。游离b链蛋白质的浓度在正常人、杂合子及纯合子患者中几乎恒定。因而第ⅩⅢ因子缺乏是由于a链蛋白质的缺乏a链的变化也引起a2b2复合物中b链浓度的改变但是游离b链仍接近恒定杂合子患者有这些第ⅩⅢ因子的蛋白质，止血机制正常。第ⅩⅢ因子浓度 低于1%才发生临床出血症状2%～3% 的浓度就可以使出血停止。第ⅩⅢ因子半衰期约10天因而输注少量血浆即可达到治疗目的b链蛋白质缺乏引起ⅩⅢ因子缺乏的病例仅有3例报道。许多a链基因缺陷已经阐明错义突变最常见也有无义突变插入突变碱基缺失等 。

FⅩⅢ-A和FⅩⅢ-B分别有位于6号和1号染色体上的不同的基因编码其中 一个长200kb ，由15个外显子组成；另 一个长28kb ，由12个外显子组成在已知 的50种基因突变中，有47种位于A基因 3种位于B基因 总共已发现26个错义突变、4个无义突变、8种剪切位点突变、11种小的缺失（插入）和1种大的缺失基因突变的位点没有明显的热点现象，分布于FⅩⅢ基因的多个位点。有研究表明，FⅩⅢ的突变往往导致蛋白的稳定性下降发生细胞内降解。

上海瑞金医院上海血液学研究所用尿素溶解试验和FⅩⅢ抗原（FⅩⅢ ：Ag）测定的结果诊断两个家系的先证者为因子ⅩⅢ缺乏用PCR核普酸测序和RT-PCR测FⅩⅢα基因的mRNA等法检测结果显示 ，家系1先证者在外显子10第1241位核普酸由C→G导致Ser413→Trp(TCG→TGG)；先证者 的父母为近亲婚配在DNA水平上也有同样位点的突变呈杂合子。家系2先证者及其胞妹 在外显子第232位核普酸由C→T，导致Arg77→Cys(CGC→TGC)；先证者的父母为近亲婚配与其舅父均在DNA水平上有同样位点的突变。上述两种突变分别导致家系1和家系2 的因子ⅩⅢ缺乏经查询这2个基因突变为首次报道图1为FⅩⅢ-A基因突变示意图。

实验室检查：

所有常用凝血检查筛选试验均正常这些实验均以纤维蛋白凝块形成为终点，第ⅩⅢ因子不参与凝块形成(即纤维蛋白原成为纤维蛋白)及以上阶段的凝血过程。常用筛选第ⅩⅢ因子缺乏的实验室检查是凝块稳定性试验：将纤维蛋白凝块置于5M尿素溶液或者2%乙酸或者1%单氯乙酸溶液中，在24h内凝块溶解表明第ⅩⅢ因子严重缺乏(＜1%)或α2-抗纤溶酶严重缺乏。该试验阴性常会造成第ⅩⅢ因子低下但没有完全缺乏(1%以E者)的患者以及一些第Ⅻ因子抑制物患者的漏诊。当然更不能鉴别杂合子。

进一步应作证实试验测定酶的活性和蛋白质浓度，并对第ⅩⅢ因子缺乏分型。可对患者纤维蛋白凝块用放射标记胺类物质渗入蛋白质(如酪蛋白)的方法、免疫化学方法、和扫描以定量γ-和α-链的交联形成。这些方法精确敏感也用于测定治疗制品在体内的半衰期以帮助治疗有两种类型第ⅩⅢ因子缺乏症：最常见类型纯合子a蛋白质和酶活性均测不到(＜1%)，b蛋白质约为正常水平的50%，杂合子a蛋白质约为正常的50%，b蛋白质约80%；另一种少见类型见于日本人和意大利人，特点是b蛋白质缺乏和a蛋白质低水平。有1例患者a蛋白质为24%而b蛋白质约2%，a蛋白质半衰期仅3天，明显低于正常，血小板第Ⅻ因子正常，患者有出血症状。在最常见类型中仅很少数病例(＜3%)有少量可测到的a蛋白质。

遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏的出血表现通常比较严重，特别是在儿童期即可能发生致命性的脐带出血和中枢神经系统出血。在80%的未接受治疗的患者中可能发生脐带出血，而中枢神经系统 出血的比率也高达30%。在包括血友病A和血友病B在内的所有的凝血因子缺乏中，因子ⅩⅢ缺乏发生严重出血的概率最高，因此，因子ⅩⅢ 缺乏也最容易被发现和早期诊断。

遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏可每4～6周给以FⅩⅢ浓缩剂或冷沉淀进行预防性治疗有研究表明，应用血浆来源的FⅩⅢ浓缩剂可以有效的预防和治疗出血。

输注血液或血液制品为主要治疗方法一般输注新鲜冰冻血浆也可用冷沉淀，国外还有从胎盘提取物制备 的或从血浆制备的第ⅩⅢ因子浓缩物胎盘制品仅含a2， 在体内与b-链结合，使用安全 较少传播肝炎和HIV的危险。血浆制品第ⅩⅢ因子浓缩物1单位相当于1ml血浆具有的第ⅩⅢ因子活性由于ⅩⅢ因子半衰期约10天，有效止血仅需少量第ⅩⅢ因子，故上述替代治疗可达到满意的疗效。

儿童病例应进行预防治疗，因为儿童病例脑出血的可能性很大任何头部外伤也要积极治疗，即使没有脑出血也要进行预防治疗，因为此病出血常呈迟缓性。成人病例是否进行预防治疗尚有分歧。预防治疗根据a-链半衰期及第ⅩⅢ因子低水平可达止血效果8～14天输注1次，每次300～600ml新鲜冰冻血浆(相当于300～600U)或5～10ml/kg。尽管推荐剂量可使血浆第Ⅻ因子水平达到5%～10%但低到2%～3%也常使出血停止。女性病例妊娠期间应进行预防治疗。拔牙治疗前也应进行预防治疗以避免拔牙后严重出血。出血时治疗方案与预防治疗相同抗纤溶药物单独使用止血效果不佳与替代治疗合用可能有一定作用。

在儿童期即开始预防性治疗的患者可以存活下来由于只要达到正常水平2%～5%的FⅩⅢ因子就可以满足止血的需要，而且FⅩⅢ半衰期较长（11～14天）因此间隔1个月给以替代治疗（如血浆冷沉淀或浓缩剂）就可以达到治疗目的因子ⅩⅢ缺乏患者口腔和术后出血的发生率相对低于其他影响凝血酶形成的凝血因子缺乏。伤口愈合不良的发生率也没有 一般预期的高总体上讲，只要预防治疗得当，因子ⅩⅢ缺乏可以从一种非常凶险的出血病转化为临床表现较为轻微的疾病。但是，预防治疗的成功与否很大程度上与能否进行早期诊断有很大关系但是，在大多数发展中国家 这种诊断往往难以实施。