轻链病与轻链沉积病

轻链病(lightchaindisease，LCD)与轻链沉积病(lightchaindepositiondisease，LCDD)是一种浆细胞异常增生性疾病轻链病是由于异常的浆细胞产生过多的轻链，而重链的合成相应减少。

过多游离的轻链片段在血清或尿液中大量出现称为轻链病；一旦免疫球蛋白轻链在全身组织中沉积，引起相应的临床表现即为轻链沉积病。约2/3的LCDD患者合并多发性骨髓瘤在组织中沉积的轻链类型与骨髓中异常浆细胞产生相一致轻链病是多发性骨髓瘤的一个重要亚型约占总数的20%。有约1%的骨髓瘤由于恶变的浆细胞分泌功能缺陷而呈非分泌型本周蛋白尿症，约有50%的浆细胞骨髓瘤患者尿中出现单一的免疫球蛋白轻链即本周蛋白；可以是λ型也可以是κ型。

约20%的患者血中和尿中单独出现本周蛋白(轻链病)其余多数则常伴发于其他类型的骨髓瘤患者，也可出现在其他免疫增殖病(例如原发性巨球蛋白血症)中。轻链病可分为Kappa型和Lambda型，也有双克隆型由于尿中出现的轻链可分为多克隆型单克隆型和伴随型所以要加以区分。伴随型轻链病是由于单纯型的免疫球蛋白的增加而出现的轻链增多如骨髓瘤。在尿中的轻链增多时肾脏受损严重。其他明显的病理损害还有淀粉样变性。

80%的LCDD患者致病轻链为κ链而淀粉样变性则以λ链为主，原因何在？Alert等对6例LCDD患者轻链进行分析，发现其中均存在普通人群少见的ⅤκⅣ可变区。采用基因工程技术将人类轻链ⅤκⅣ可变区与老鼠轻链连接后在组织中可检测到该轻链的沉积，提示ⅤκⅣ可变区参与LCDD发病与之相反ⅤλⅣ可变区被认为与淀粉样变性发病有关。

这或许可以部分解释为何LCDD及淀粉样变性致病轻链不同。人们同时发现LCDD患者κ轻链可变区(ⅤκⅣ及ⅤκⅠ)的第27和(或)31位氨基酸均为亮氨酸、异亮氨酸或酪氨酸，其确切意义仍不明确，推测可能与轻链易于形成颗粒状电子致密物有关与之类似，淀粉样变性患者的轻链蛋白抗原决定簇上常出现特殊的酸性基团，被认为可能与轻链纤维样沉积有关15%-30%LCDD患者血、尿轻链浓度不高，但组织中仍有轻链蛋白的沉积。进一步研究发现，这些轻链均经过糖基化修饰。因此有人推测糖基化可促进轻链蛋白在组织中的沉积。

类似于原发性淀粉样变，只是沉积的轻链片段主要是κ链而且以轻链的恒区为主并不具有形成淀粉样变纤维所必备的生化特性LCDD引起肾小球硬化的机制亦未完全清楚，有研究发现LCDD病人的肾小球系膜细胞通过自分泌机制产生TGF-β，反过来又促进系膜细胞过度产生基质蛋白，如胶原Ⅳ、层黏蛋白和纤维连接蛋白等。

轻链沉积病(LCDD)肾损害的临床和病理特征：

分析26例经临床和肾活检确诊的LCDD患者的临床和病理改变。结果，26例LCDD患者起病时的平均年龄为49.4岁(27-72岁)，其中男性21例，女性5例。8例确诊为多发性骨髓瘤(MM)，2例伴有浆细胞异常增生，另有16例病因不明。临床表现为急性肾衰3例(11.5%)，慢性肾衰17例(65.4%)，肾病综合征17例(65.4%)，15.4%的患者起病时即需行肾脏替代治疗。实验室检查发现血清和尿液游离κ、λ轻链的阳性率分别为56.5%和91.7%.肾脏病理改变以系膜结节样病变多见，占53.8%，2例表现为膜增生样病变、1例为膜性病变，中-重度小管间质慢性化病变为本组患者较特征性的病变(92.3%).肾组织中以λ轻链沉积为主者占65.4%(17例)，κ轻链沉积占34.6%(9例)。18例患者行肾组织电子显微镜检查，均显示肾小球和(或)肾小管基膜内(外)侧不规则的纤细颗粒样电子致密物。结论：LCDD患者临床以肾功能不全伴肾病综合征多见，部分患者合并浆细胞增生性疾病。病理以系膜结节样伴严重的小管间质病变为特征。血清、尿液以游离λ轻链增高多见，肾组织中也以λ轻链沉积居多。

轻链病与轻链沉积病起病多缓慢。临床可表现为不明原因的贫血、发热周身无力、出血倾向，浅表淋巴结及肝、脾大，继而出现局限性或多发性骨痛病理性骨折或局部肿瘤X线检查：骨骼局限性骨质破坏或缺损易合并反复呼吸及消化系统感染。不少LCDD病人会发展为明显的骨髓瘤；有些LCDD病人存在明确的淋巴浆细胞性B细胞病变如淋巴瘤或原发性巨球蛋白血症。即使这样的病人不存在明显的浆细胞异常，也可见异常单克隆轻链的过度产生正如原发性淀粉样变一样LCDD的临床表现会随着单克隆蛋白在器官沉积的部位及程度的不同而不尽相同大多数典型病例存在心脏神经肝和肾脏受累而且诸如皮肤脾脏甲状腺肾上腺和胃肠道等也可能受累。肾脏受累时常有明显的肾小球病变半数以上病人表现为肾病综合征伴有高血压和肾功能不全，伴或不伴有镜下血尿健康搜索其特点是肾功能不全明显且出现早并呈快速进展趋势有些患者可以出现严重的小管间质病变伴有肾功能不全但尿蛋白较少。晚期可能由于游离轻链沉积于肾单位而引起肾小管退化、萎缩出现慢性肾功能不全。

1988-2008年间，国内各地均有少数病例报告LCDD导致肾损害，主要表现有肾病综合征、慢性间质性肾炎和急慢性肾功能衰竭，预后均不良。

并发症：

约2/3LCDD患者合并多发性骨髓瘤，在组织中沉积的轻链类型与骨髓中异常浆细胞产生相一致肾脏损害并发症主要有肾病综合征、慢性间质性肾炎和急慢性肾功能不全。

一、实验室检查：

1、血液检查：可见程度轻重不一的贫血晚期常见严重贫血白细胞计数可以正常、增多或减少。血小板计数大多减低并发骨髓瘤的患者可出现少数骨髓瘤细胞。患者可出现巨球蛋白血症，数骨髓瘤患者本-周蛋白可阳性。

2、其他检查：由于骨质广泛破坏可出现高钙血症血磷主要由肾脏排出故肾功能正常时血磷正常，但晚期尤其是肾功能不全的患者血磷可显著升高由于骨髓瘤主要是骨质破坏，而无新骨形成，血清碱性磷酸酶大多正常或轻度增高此与骨转移癌有显著区别。

3、慢性肾功能不全时可出现肾功能异常，BUN＞10.71mmol/L(30mg/dl)，血清Cr＞176.8μmol/L(2mg/dl)。

4、尿液检查：伴或不伴有镜下血尿但尿蛋白较少，但病人尿中可排出单克隆轻链蛋白尿蛋白电泳上白蛋白较少而球蛋白显著增多。

二、辅助检查：

肾活检病理改变可有以下三个特点。

1、光镜检查：肾小球可有多种表现，从正常肾小球到不同程度系膜增宽硬化以及系膜结节状改变等都可在LCDD患者中见到，其中系膜结节状改变较为特异，与糖尿病肾病患者典型的Kimmelstiel-Wilson系膜结节硬化类似，不同在于LCDD的系膜结节PAS染色更强而银染较弱刚果红染色阴性后者结节不均一有糖尿病史及与抗轻链κ/λ抗血清反应阴性，以及有人球微动脉管壁透明变性等。另外与糖尿病肾病不同之处还表现在于光镜下LCDD的肾小球基底膜无增厚，其他肾小球可以完全正常或只有轻度系膜硬化。肾小球尚可有毛细血管微血管瘤改变。有些肾小球可有膜增生性特征肾小管表现基膜增厚，值得注意的是MM合并LCDD时骨髓瘤管型很少见到。

2、免疫荧光检查：免疫组化单克隆轻链抗体染色可见κ/λ轻链(80%为κ轻链)沉积于肾小球系膜区(结节内)肾小管基底膜和血管壁补体成分染色常阴性κ/λ轻链弥漫性地沿肾小管基底膜呈点状或颗粒状沉积是LCDD)的特点

3、电镜检查：肾小球基底膜内稀疏层和系膜区有颗粒状物质沉积系膜基质增宽和肾小球基底膜增厚；肾小管基底膜和肾间质血管基底膜可见密集颗粒电子致密物。

4、X线检查：常见骨骼局限性骨质疏松，溶骨破坏和病理性骨折。

5、相关检查：尿凝溶蛋白尿氮巨球蛋白白细胞计数白蛋白碱性磷酸酶肌氨酸酐蛋白定量（尿）血小板。

一、诊断：

根据以上临床表现以及具有典型LCDD肾活检组织病理特点可以确诊本病。但应与原发性淀粉样变、重链病及糖尿病肾病等相鉴别。轻链病必须符合下列条件才能确定诊断：

1、正常的免疫球蛋白不变降。

2、血中或尿中的轻链经电泳后出现超带。

3 、伴有临床多发性骨髓瘤症状。

4、尿中的本-周蛋白阳性且属于Kappa或Lamdba型。

二、鉴别诊断：

轻链病与轻链沉积病应与原发性淀粉样变重链病及糖尿病肾病等相鉴别。

1、LCDD与原发性淀粉样变鉴别要点：

(1)LCDD其沉积轻链中约80%为κ链而后者沉积轻链中约75%为λ轻链。

(2)典型LCDD中轻链片段是免疫球蛋白的恒区，其典型的单克隆轻链免疫荧光呈强阳性；而后者沉积的轻链片段是免疫球蛋白的可变区所以其抗κ和λ轻链抗体免疫荧光只呈现弱阳性。

(3)LCDD的轻链沉积呈颗粒状而非纤维样或β片层结构，不能结合刚果红(Congored)和硫黄素(thioflavine)；而后者的轻链沉积在电镜下呈纤维样或β片层结构，能与刚果红结合健康搜索在偏光显微镜下呈现绿色双折光与硫黄素结合产生黄绿色荧光。

(4)LCDD常并发于多发性骨髓瘤或其他疾病如淋巴瘤或原发性巨球蛋白血症等导致单克隆轻链过度产生。

2、LCDD与糖尿病肾病鉴别，根据糖尿病肾病典型的病史及上述肾活检病理特点不难鉴别。

LCDD与多发性骨髓瘤相似，一般对化疗较敏感，使用泼尼松加氧芬胂(马法兰)联合化疗可使LCDD所致肾功能不全得以稳定或得到改善但已有明显肾功能不全(血清Cr＞4mg/dl)时才开始治疗是无效的。另外患者应摄入充足水分防止脱水，以减少游离轻链在肾内沉积而引起肾小管损害。

预后：

LCDD病人预后一般较差，死亡原因主要是心脏病、心力衰竭、身功能衰竭或并发感染一般其1年和5年生存率分别为90%和70%；而1年和5年的肾存活率分别为67%和37%。

预防：

本病病因不明，当引起肾脏病变有明显肾功能不全时，治疗常常无效。预防的目的是延缓病情发展，延长病人生存期主要措施为积极抗感染治疗，加强原发病及对症治疗，对有急性肾功能衰竭者除透析外，应同时进行血浆置换疗法。

护理：

避免食用富含嘌呤的食物，如动物内脏、沙丁鱼、蛤、鱼、虾、蟹、火锅汤、浓鱼汤和鸡汤等。蔗糖、蜂蜜等均不宜食用。蔬菜中的荚豆类，如扁豆、蚕豆等含嘌呤较高，应限制食用。

但酸奶不宜饮用。辣椒、花椒、咖喱、胡椒、芥末、生姜、浓茶、浓咖啡等刺激性饮食应尽量少食用。