遗传性补体缺陷病

　　在补体系统的组成成分中，几乎每一种可有遗传缺陷。大多数补体遗传缺陷属常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传，而备解素缺陷则属X染色体连锁隐性遗传。补体缺乏常伴发免疫性疾病及反复细菌感染。总的来说，补体系统的第一前端反应成分，如C1、C4和C2缺陷，常伴有免疫复合物性疾病，尤其是SLE；C3、H因子和I因子缺乏增加了患者对化脓性细菌感染的易感性，而备解素、C5、C6、C7和C8缺陷的患者则易于发生严重的萘瑟菌感染。

　　当患者反复发生细菌感染，尤其是化脓性细菌感染或萘瑟菌感染时应考虑到补全缺陷的可能。补体溶血试验CH50和CH100可确定是否有C1、C2、C3、C4、C5、C16、C7及C8功能缺陷。缺乏上述任何一种成分，CH50都会降低，CH50是在补体存在时使抗体致敏的羊红细胞发生溶血所致，因而是测定经典途径成分的。应用含唾液酸低的兔红细胞即APH50测定的溶血试验可检测旁路途径成分缺陷。APH50正常提示有B因子、D因子、备解素、C3及C5—8存在。如果上述筛选试验结果显示CH50活性十分低下，则需进行每种补体成分的检测。如果一个患者有重茺感染但无抗体缺陷或吞噬细胞异常时，应行CH50检查；若CH50检查结果正常，则行APH50检查；如果APH50非常低或测不出其活性，则应行B因子测定，因为在H因子或I因子缺乏时都会有B因子过度消耗，而B因子的原发缺陷至今尚未发现。如果家族史提示有X连锁遗传时，则可能为备解纱缺陷，但最后确诊仍需对每种补体成分作出定量分析。

　　总地来讲，补体缺陷并发感染时对抗生素治疗的反应良好，但根本治疗应在于纠正补体缺陷。有些学者采用替补性治疗，即将纯化的缺陷成分输入患者体内以纠正缺陷。替补体疗法可将缺陷的补体成分水平补足至正常水平，又可改善临床症状。有些学者采用输入新鲜血浆的方法治疗补体缺陷，但从理论上讲，多次输注可使中患者产生免疫反应是其潜在危险。对于HAE的治疗研究较多，治疗HAE有3种措施：①促进正常染色体对C1INH的表达：人工合成雄性激素达那唑和康力龙可刺激正常染色体合成更多的C1INH，使C1INH水平恢复正常。这种治疗很有效，可有效地控制发作。②通过抑制与其相互作用的酶而降低对C1INH的消耗。6-氨基已酸的衍生物凝血酸可抑制血浆素原生成血浆素，还可通过自身分解途径在一定程度上活化C1，凝血酸对控制HAE发作十分有效。③上述2种治疗方法都属于预防性治疗。最理想的治疗方法是静脉输液C1INH使其恢复正常水平。输注纯化的C1INH较血浆效果好。

　　补体缺陷的男女发病率相似，但C2缺陷多见于女性，备解素缺陷仅见于男性。在整个人群中，遗传性补体缺陷的发开门见山率为万分之一。C2遗传缺陷的为最常见的补体缺陷，C2杂合遗传缺陷的发病率可高达1%。

　　根据遗传特征，可将补体遗传性缺陷病分为4类：纯合遗传缺陷、杂合遗传缺陷、补体蛋白功能紊乱和同种异型所致的补体缺陷。纯合遗传缺陷者体内该补体成分完全缺失，常表现为无CH50活性，而其他补体水平均正常；杂合缺陷患者所缺乏的补体的水平为正常水平的一半，CH50也是正常水平的一半，而其他补体成分水平正常；补体蛋白功能紊乱，患者血中补体水平在正常范围内，有时甚至高出正常水平，但补体蛋白功能却十分低下；补体的同种异型遗传缺陷通常是常染色体共显性遗传。另外补体缺陷也可分为完全缺陷和部分缺陷。由于补体的调节特点和其结构间的相关性，在临床上，虽然大多数情况下都是所缺陷的补体成分水平明显降低或检测不到，而其他补体水平正常，但也有一些例外，如在纯合C1r缺陷时，C1s的浓度也有所降低，一些C2缺陷的患者伴有B因子水平降低，这是由于原发缺陷的补体蛋白和继发缺乏的补体蛋白间有高度的结构同源性。另外，B因子和C2的基因在第6号染色体上位置十分相近，因而与它们具有相似的调节机制也有关。在遗传性血管神经性水肿（HAE）中，C4和C2的水平降低。I因子和H因子缺陷时B因子和C3水平降低分别是由于经典和旁路途径过度激活所致。由于缺乏补体成分使经典和（或）旁路激活系统功能受损及对T细胞依赖性抗原的抗体反应缺陷，造成患者对病毒感染时间延长或免疫复合物在循环中存在时间处长。

　　（一）遗传性C1缺陷

　　遗传性C1q缺陷有2种，一种遗传性C1q缺陷是由于不能合成C1q（占60%），因此血肖中测不出C1q的抗原性；另一种C1q缺陷则是由于合成了无功能的C1q分子（占40%），因而，虽然可检测到C1q的抗原性，但C1q功能紊乱，造成C1q功能缺陷。C1q由A、B、C3条链中的任一条链的6个拷贝组成，有研究认为，C1q缺陷常是由于不能合成B链之故，而C1r、C1s缺陷极少见。

　　几乎所有的C1缺陷患者都患有免疫复合物性疾病，常见者为系统性红斑狼疮或盘状狼疮或肾小球肾炎，少数遗传性C1缺陷患者可伴有严重细菌感染，如肺炎、脑膜炎、金黄色葡萄球菌所致的败血症等疾病，但也有患者无临床表现。免疫复合物性疾病的发生是由于C1缺陷不能抑制免疫复合物沉积，造成免疫复合物沉积于组织部位所致。测定血清C1水平可确诊。在SLE患者，当其他临床疾病活动的指标都好转但仍有持续的CH50降低时，应考虑有本病的可能。

　　（二）遗传性C2缺陷

　　遗传性C2缺陷是白人中最常见的遗传性补体缺陷，发病率约为1/万。约40%的杂合C2补体缺陷患者同时患有SLE。对SLE的研究发现，SLE患者中HLA-DR2和DR3的出现率增高。遗传性C2缺陷伴SLE的患者血中常测不到抗核抗体及抗dsDNA抗体或滴度极低，神经系统受累及严重肾脏损害少见，但皮损及关节表现明显，常给临床诊断SLE造成困难。C2缺陷患者的MHC标志具有高度限制性，大多数C2无效基因C2QO位于HLA-A25（A10），B18、BFS、C2QO、C4A4、C4B2及DR2的单倍体上，几乎所有这些基因都与其中的部分基因同时存在，提示C2缺陷患者具有完整的单倍体型。现有C2缺陷的单倍体型都是这些原始突变派生而来，目前已知C2缺陷患者，常反复发生由肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、萘瑟菌和流感杆菌所致的肺炎、脑膜炎或菌血症。HLA-A和HLA-B基因与抗原识别及其免疫反应有关，而HLA-D基因与可溶性抗原的免疫反应有关。在1%的减数分裂中发生了HLA-A与HLA-B及HLA-B与HLA-DR的基因交叉。有人认为，C2缺陷患者易患感染性疾病与此有关，但也有部分C2缺陷患者无临床表现。

　　（三）遗传性C3缺陷

　　遗传性C3缺陷有3种类型，一种患者的C3基因为无效基因或C3基因功能低下造成C3功能缺失；另一种是C3缺陷伴有遗传性3b灭活C3B INA物缺陷，不能使C3裂解成C3c和C3d而被灭活。持续存在的C3b与B因子相互作用使旁路激活系统的正反馈调节失控，使C3进一步消耗，称为过度分解即Ⅰ型，C3b灭活物失活；另有一些患者血清中含有可裂解或能激活C3的循环因子，引起C3缺陷（过度分解Ⅱ型）。遗传性补体C3缺陷继发于调节蛋白Ⅰ因子、H因子缺陷。另外一些患者还可伴有肾小球肾炎或血管炎，但也有少数患者可无症状。C3缺陷患者对病原体的调理作用受阻，使经C5a的吞噬作用及膜攻击复合物的溶解细胞作用受损，从而易并发化脓性感染，常反复发生肺炎、菌血症或腹膜炎，致病菌常为金黄色葡萄球菌、肺炎球菌及萘瑟菌等。临床上发现一些C3缺陷患者伴有膜增殖性肾小球肾炎、血尿或蛋白尿等，认为C3缺陷与一种称为C3肾炎因子的物质有关。现已确定C3肾炎因子为一种抗C3bBb复合物上的新抗原的特异性IgG抗体，它起稳定C3bBb活性型的作用。

　　（四）遗传性C4缺陷

　　C4有2种基因，即C4A和C4B。在一个患者中，C4A和C4B2个基因座位同时出现无效基因（C4AQO-C4BQO）的情况很少，临床上常见的为其中一个单倍型为无效基因，大多表现为C4缺陷。C4缺陷患者具有与C4缺陷患者相似的感染易感性，表现为反复发作的严重全身性化脓性感染。

　　C4A阻止免疫复合物沉积的效能比C4B强，因而C4A无效基因患者更易患免疫复合性疾病。近来观察到10—15%的SLE患者C4基因中的一种基因缺陷，其中有80—90%的患者为部分C4缺陷，杂合C4缺陷在普通人群中为20—40%。而在SLE患者及其他自身免疫性疾病如Ⅱ型糖尿病、慢性肝炎和亚急性硬化性全脑炎患者中则占50—80%。Fielder等人发现，15%的SLE患者带有C4A无效基因。在澳大利亚、日本、中国和美国的调查也表明，10—15%的SLE患者带有C4A无效基因，而对照人群仅为2%。在大多数患者中，C4A无效基因是由于DNA上有一段长约30kb的基因缺失所致。尽管补体缺陷和Ro抗体有一定的相关性，但C4A无效基因患者伴SLE的临床表现与一般的SLE相似。

　　（五）补体终末成分缺陷

　　补全终末成分即C5b—9，它们共同形成MAC，行使溶解细胞及溶解病原体的作用，终末成分缺陷患者常反复发生严重的全身感染，常表现为萘瑟脑膜炎球菌性脑膜炎和菌血症，有时可发生淋球菌血症造成全身淋球菌感染。虽然也发现终末成分缺陷患者伴发免疫复合物性疾病的发病率增高，但其临床意义尚不明确。临床上也发现一些5b—9缺陷患者表现为健康正常人。

　　1.C5缺陷

　　Rosenfetd等人报告了第一例C5缺陷患者，该患者为一名SLE患者，伴有多种感染并发症，如腋窝脓肿、中耳炎、带状疱疹、肠球菌败血症、口腔及阴道念珠菌感染等严重感染。后来陆续也有病例报告，大多数C5缺陷患者易患瑟菌感染。杂合C5缺陷患者血清中C5水平仅为正常水平的一半，纯合C5缺陷者血中测不到C5蛋白，且患者血清对细菌的趋化活化也有异常。

　　2.C6缺陷

　　第1例C6缺陷患者表现为淋球菌性败血症及淋球菌性关节炎，后来的病例报告提示C6缺陷患者大多伴有萘瑟菌性脑膜炎。杂合C6缺陷患者血中C6水平仅为正常水平的一半，家系调查发现存在C6无效基因，纯合缺陷患者无灭菌活性。也有一些患者合并有SLE等免疫复合物性疾病。

　　3.C7缺陷

　　C7缺陷与C7缺陷的发病率相似。C7缺陷患者中一部分为健康人。C7缺陷患者最主要的临床表现也是萘瑟菌感染，少数患者可并发SLE，硬皮病及关节脊柱病。研究表明，C6、C7基因是链锁的，因此临床上常有C6与C7的联合缺陷，然而这种缺陷是不完全的，患者血清中不正常的C6和正常结构的C7的水平均降低，有人认为，C6基因缺失也能引起C7合成低下，可能是最初转录时，C6和C7的mRNA同时转录，因此C6基因缺失可引起二者的合成低下。

　　4.C8缺陷

　　C8由α、β、γ3条链组成，其中α与γ链共结合成一个亚单位，β链以非共介形式与α和γ亚单位相连。C8缺陷有2种互补型，一种仅能在中患者血清中检测到α与γ亚单位，因此这些患者为β链缺陷，另一种为α、γ亚单位缺陷，这些患者血清中有β链。这2种缺陷造成的临床表现是一样的，如同C5、C6和C7缺陷，患者有反复的萘瑟菌感染、淋球菌血症和萘瑟菌脑膜炎，一些患者也可并发SLE。C8的α、γ亚单位缺陷常见于黑人中，而β链缺陷则常见于白人。

　　5.C9缺陷

　　C9也是MAC的组成成分之一，遗传性C9缺陷在日本人中多见。临床上虽然也有C9缺陷所致的萘瑟菌感染及萘瑟菌性脑膜炎，但它与萘瑟菌感染的相关性较其他终末成分缺陷弱，通常C9缺陷不引起临床症状。

　　（六）备解素缺陷

　　有关补体旁路成分缺陷的报道较少，仅有备解素缺陷的报道。备解素缺陷是X连锁隐性遗传。现发现的备解素缺陷类型有3型：①血清中检测不到备解素蛋白；②血清中有活性的备解素水平仅为政治家的10%；③备解素血清水平正常但无功能。备解素缺陷患者易患感染性疾病，尤其易并发脑膜炎球菌感染，也有另外一些报道认为，备解素缺陷患者反复发生萘与菌感染性疾病。

　　（七）I因子缺陷

　　I因子缺陷常伴朋C3的过度消耗，故同时伴有C3缺陷。因此，I因子缺陷的临床表现基本与C3缺陷相同。I因子缺陷患者可伴有严重的免疫缺陷，反复发生脑膜炎球菌性脑膜炎，一些患者可无临床表现，也有一些患者可发生Coomb阳性反应。Alper报道I名I因子缺陷患者有大量组织胺尿，提示由于C3过度激活成C3a过多所致。

　　（八）H因子缺陷

　　H因子缺陷较少见，是一种不完全缺陷。H因子缺陷患者血清H因子水平仅为正常水平的5%，它所引起的临床表现与I因子缺乏相似，多数患者表现为反复感染。H因子缺陷可导致严重的获得性C3缺陷，部分H因子缺陷患者可患有溶血性尿毒症综合征，一些患者可伴发育小球肾炎，也有少数H因子缺陷患者无临床表现。

　　（九）C1INH缺陷

　　补体经典激活途径的调节蛋白C1INH缺陷虽然也与一些自身免疫性疾病有关，但并不引起免疫缺陷性疾病。C1INH缺陷在临床上引起遗传性血管神经性水肿（hereditary angioedema,HAE）。C1INH缺陷以常染色体显性遗传的方式遗传，为杂合遗传缺陷。C1INH缺陷有二类，一种为C1INH仅为正常水平的17%（5—31%）；另一种虽然血清中C1INH水平在正常范围或为正常水平的4倍，但C1INH存在功能紊乱。C1INH功能紊乱多为基因突变所致，发生功能紊乱的C1INH的分子结构与正常C1INH不同，2者的肽链及糖类均不相同。85%的患者属于第一种类型的缺陷，这二种类型缺陷的临床表现无差别。由于C1INH缺陷，C1便被无限制地激活，造成C4、C2裂解，因此C1INH缺陷中层患者常伴有C2、C4水平降低。在疾病发作时可测不到C4和C2。C1INH缺陷使血浆血管舒缓纱释放增加，从而使缓激肽、激肽均增加，引起血管通透性增加，形成组织水肿。有人认为一种C2血浆调节片段，C2激肽增加了HAE中的血管通透性。125I标记的正常C1INH的代谢研究发现，在HAE患者中，C1INH的清除增快，而C1INH的合成速率仅为正常的一半，这提示功能紊乱的C1INH诱导的补体活化加快了正常C1INH的清除。

　　HAE的发病率为1/15万，当患者成长到50岁后HAE渐停止发作，每次HAE发作持续2～3天，累及皮肤时，可引起无痛性、无瘙痒的非红斑性水肿。可于外伤后诱发，如果累及肠道可出现严重的水样腹泻和腹部绞痛，累及上呼吸道时可引起喉头水肿、窒息。

　　（十）补体的受体蛋白缺陷

　　位于细胞表面的补体蛋白可作为初体活化产物的受体，介导吞噬、趋化和白细胞消化。在此系统中，CR1受体与免疫复合物清除有关，引起了人们的重视。

　　在C3和C4激活过程中，破坏了一个硫酯键，然后C3b和C4b通过酯和胺与免疫复合物共价结合，C3b与免疫复合物结合后，阻止了免疫复合物沉积，使其保持可溶性状态；另外，C3b或C3b受体与细胞表面结合，如红细胞及组织单核细胞，使免疫复合物立即与细胞结合而不停留于血液中。与C3b结合的红细胞将免疫复合物运输至单核巨噬细胞后又回至循环中，在此过程中，C3b受体直到了运输免疫复合物的作用，因此当红细胞上C3b受体减少时，免疫复合物便沉积于组织致病。研究发现，SLE患者中的细胞上的C3b受体下降了50%，有人报道，红细胞上CR1受体表达有许多可遗传的多态性。在SLE患者中红细胞上CR1受体数降低且CR1水平与疾病活动性有关。有人SLE患孝顺中发现CR1抗体，提示CR1受体缺陷使患者对免疫复合物的清除出现障碍从而使患者晚患SLE。但近来也有报道认为，CR1数目减少仅是SLE的结果，而不是SLE的病因。

　　CR3缺陷可引起严重的免疫缺陷。Arnaout等人报告了第1个CR3缺陷伴严重免疫缺陷的病例，此后，美国有一系列报道有关CR3缺陷的患儿易患感染性疾病，尤其是皮肤感染和齿龈炎，感染愈合后形成纸样薄的瘢痕，这些临床表现与多核细胞缺乏症相似。研究证明，CR3仅存在于嗜中性粒细胞及单核细胞膜上。另外，CR3还可直接与真菌结合，因此，CR3在机体抗感中十分重要，当CR3缺陷时，易合并感染。

　　获得性补体缺陷症的鉴别诊断：

　　获得性补体缺陷是补体活化（如循环免疫复合物或内毒素存在的情况下）过程中造成的，它可增加患者对感染的易感性。遗传性和获得性补体缺陷的区别见表80-2。在临床上，获得性初体缺陷很常见，如烧伤患者伴有的低补体血症和败血症；肾病综合征患者易患感染性疾病，其血清补体水平也有异常；肿瘤化疗患者可伴有低补体血症、调理及杀菌功能障碍；镰刀细胞贫血患者常继发补体缺陷，此类患者常伴有严重的细菌感染，尤其是肺炎球菌和流感嗜血杆菌感染。Koethe等人认为这是由于患者体内D因子部分缺陷使患者的调理功能受损所致；脾脏切除术后也出现调理功能障碍；在营养状况差、蛋白质热卡不足时，也会造成所有补体成分功能低下。另外，一些自身免疫性疾病和免疫复合物性疾病过程中造成的补体大量消耗也是造成补体缺陷的原因，治疗原发病可纠正补体缺陷。