特发性尿钙增多症

特发性尿钙增多症是一种病因未完全明了的尿钙增多并伴有尿铬结石而血钙正常的疾病。1953年Albright首先报道一组原因不明的肾结石伴血钙正常而尿钙排泄增加，被命名为特发性尿钙增多症20世纪90年代以来认为本病是一种X-性连锁性隐性遗传病主要与CLC氯通道的家族中CLC-5基因CLCN5变异2有关该病主要表现为X-性连锁性高尿钙性肾石症，小分子蛋白尿和肾功能不全。

一、发病原因

本病病因不甚明了。因有明显家族性遗传倾向可能与常染色体显性遗传缺陷有关所致的基因突变而引起多种物质转运异常尤其是维生素D代谢紊乱有关。维生素D代谢紊乱可引起肠吸收钙亢进、肾小管重吸收钙功能障碍或肠道和肾小管均有功能障碍，而致尿钙增多；此外，饮食与环境因素也与发病有关。

二、发病机制

本病有明显家族性遗传倾向发病机制与常染色体显性遗传和基因突变有关利用家系分析限制性片段长度多态性和微卫星灶DNA多态性分析的方法发现病变基因位于人类染色体Xpll.2编码肾小管上皮细胞膜的氯离子通道蛋白CLC-5CLC-5与细胞重吸收小分子量蛋白质形成内吞囊泡有关。基因突变后使其通道结构异常，氯离子跨囊泡膜内流受阻囊泡酸化障碍影响蛋白质重吸收，出现小分子蛋白尿同时囊泡不能酸化，影响到细胞膜表面受体再循环继而引起多种物质转运异常本病高尿钙产生的原因有：

1.肾小管重吸收钙离子功能缺陷又称肾漏出钙过多(肾漏型)肾小管对某种调节蛋白重吸收减少或管腔膜上参与钙离子转运的蛋白通道再循环障碍时，使原尿中钙离子重吸收减少，引起尿钙增加血钙减少。由于血钙减少刺激甲状旁腺分泌PTH增加同时维生素D活性产物合成增加，使血钙保持正常水平肾小管对磷重吸收减少，肾性失磷引起继发性低磷血症，反馈作用使1，25(OH)2D3合成增加，使肠钙吸收亢进并维持血钙正常。空肠对钙离子吸收增加，也使可滤过钙离子增加，进一步增加尿钙的排泄。

2.空肠转运吸收钙增加又称肠钙吸收亢进(吸收型)主要由于空肠对钙选择性吸收过多使血钙升高致肾小球滤过钙增多继发性尿钙排出过高；另为甲状旁腺分泌功能抑制使肾小球超滤负荷增加而肾小管重吸收钙离子减少引起尿钙增多吸收增加的钙离子由尿中排出，所以血钙不升高并可维持正常此型机制不明，有人认为系维生素D调节障碍。

本病早期较隐匿，可仅表现为小分子蛋白尿，蛋白质相对分子量一般小于4万Da，其中主要成分为β2-微球蛋白视黄醇结合蛋白α1-微球蛋白和溶菌酶等小管标志蛋白。24h尿蛋白量儿童大多在1g以下，成人为0.5～2.0g。至成人期可出现肾石症肾钙质沉着和渐进性肾功不全

本病患者多因尿路结石引起血尿和肾绞痛尿路感染及膀胱激惹症状(尿频尿急、尿痛)、排尿困难综合征、腹痛腰痛及遗尿等并有多饮烦渴多尿、尿沉淀多呈白色少数可发展为慢性肾功能衰竭。

1.血尿蛋白尿在各年龄组均可见肉眼血尿或镜下血尿，一般认为系钙结晶引起尿路损伤所致。此种血尿属于正常红细胞形态血尿(即非肾小球性血尿)而且血尿是小儿IH最常见表现血尿可为一过性亦可呈持续性。蛋白尿一般为轻、中度，分子量较小其中主要成分为β-微球蛋白、视黄醇结合蛋白，α-微球蛋白等。

2.尿路结石成人IH表现尿石者明显高于小儿，有报告成人尿石症伴IH者达40%～60%，而小儿尿石中仅2%～5%是由IH所致此类结石多由草酸钙或磷酸钙形成发生年龄早与非IH引起者如不及时治疗可发展成梗阻性肾病。

3.其他表现还可以出现肾性糖尿，氨基酸尿尿酸尿等近端肾小管功能障碍的表现。由于钙从尿中大量丢失体内长期呈负钙平衡少数病人可继发甲状旁腺功能亢进患者可发生关节痛骨质疏松骨折畸形和维生素D缺乏病，少数病人表现身材矮小体重不增肌无力等。

并发症：常并发尿路感染，尿路结石，继发性甲状旁腺功能亢进，营养障碍骨质疏松、骨折、畸形身材矮小、体重不增、肌无力等。

一般诊断

根据上述临床特征，尿钙增高而血钙正常是本病诊断的重要依据明确诊断还要依据试验室的相关检查和排除其他尿钙增多的原因。

1.临床特点对原因不明的单纯的血尿患者，应询问家族有无尿结石史。对临床表现尿路感染以及尿路结石相应症状的患者应收集24h尿并测定尿钙(Uca)和尿肌酐(Ucr)；如果尿钙＞每天0.1mmol/kg(＞每天4mg/kg)，就应测定Uca/Ucr的比率此比值若＞0.21可初步诊断本病

2.尿检特点尿分析可有镜下血尿，尿白细胞增多，无蛋白尿或仅轻度蛋白尿，无管型尿可见草酸钙和(或)磷酸盐结晶尿pH测定有助于鉴别分析尿结晶的性质小儿可表现尿浓缩功能受损。

3.钙负荷试验有条件者可作钙负荷试验，以鉴别是吸收型还是肾漏型。低钙饮食试验为每天摄入钙小于300mg共3天，第4天2h尿钙量仍然高于正常人时有诊断意义。近年有作者认为口服钙负荷试验无助于预期肾石病不推荐用这项试验作为儿童高钙尿症的常规诊断评估除非血清甲状旁腺激素浓度升高另有作者建议用限钙和静脉钙耐量试验分析确诊本病方法为低钙低磷饮食3天后，第4天给予钙15mg/kg静脉输入于5h内滴完后，第3小时测血钙，并留24h尿测尿钙如果尿钙排出量减去基础尿钙后仍然超过滴入钙量的50%，尿磷排出量在滴钙后第4～12小时较第0～4小时降低20%，表示试验阳性。

鉴别诊断

1.Fanconi综合征主要临床表现是由于近端肾小管对多种物质重吸收障碍而引起的葡萄糖尿全氨基酸尿，不同程度的磷酸盐尿，碳酸氢盐尿和尿酸等有机酸尿亦可同时累及近端和远端肾小管，伴有肾小管蛋白尿和电解质过多丢失，以及由此引起的各种代谢继发症，如高氯性酸中毒，低钾血症高尿钙和骨代谢异常等但由于同时存在多尿症状很少发生肾结石和肾钙化。

2.甲状旁腺功能亢进除特有的临床表现外，主要表现为PTH升高血钙升高血磷下降而特发性尿钙增多症中钙离子一般正常血磷和PTH常接近正常低限

3.骨髓瘤临床表现蛋白尿、肾病综合征、慢性肾小管功能不全及急慢性肾衰竭。主要由于轻链大量沉积在肾脏及高钙血症引起的上述症状。肾活检和骨髓穿刺可作确诊依据。

4.肾小管酸中毒尿钙排出增多血钙下降。临床表现骨痛及病理性骨折伴有尿路结石，易继发尿路感染甚至肾脏钙化。肾小管浓缩功能受损，呈现低比重尿碱性尿。

5.髓质海绵肾本病是一种先天性良性肾脏囊肿性疾病主要临床表现为血尿多为镜下血尿，易有肾结石引起腰痛肾绞痛尿路感染等。累及远端肾小管表现为肾浓缩酸化功能下降肾静脉造影可作为诊断的主要依据。

实验室检查

1．尿液检查尿钙增多，女性尿钙＞6.25mmol/24h，男性＞7.5mmol/24h(24h尿钙＞0.1mmol/kg(＞4mg/kg)Uca/Ucr＞0.21；可有轻度血尿蛋白尿无管型尿，可见草酸钙磷酸盐结晶；尿浓缩功能受损。合并感染时尿白细胞增多。

2.血液检查血钙正常，血磷可降低碱性磷酸酶增高，血清甲状旁腺激素浓度升高。

3.钙负荷实验方法为低钙低磷饮食3天，第4天给钙(15mg/kg)静脉滴注于5h内滴完，其后3h测血钙；并留24h尿测尿钙。

结果判断：如尿钙排出量减去每天基础尿钙排量其值超过滴入钙量的50%；尿磷排泄量在滴注钙后的第4～12小时较第0～4小时降低20%则示阳性。

其它辅助检查

1.肾组织病理学检查主要表现为非特异性肾小管萎缩和间质纤维化。肾脏的钙质沉着主要发生在肾髓质但与肾衰竭的出现时间和程度不符。

2.常规做B超、X线片静脉尿路造影或CT检查。

相关检查

尿磷、尿肌酐、尿钙、无机磷酸盐、甲状旁腺激素、碱性磷酸酶

一般治疗

应多饮水限制高钙高钠及高草酸盐饮食吸收型伴严重血尿或结石者应予严格低钙饮食但对患儿须考虑生长发育需要每天供钙不能低于基础需要量。

药物治疗

(1)噻嗪类利尿药：常用氢氯噻嗪(双氢克尿噻)每天1～2mg/kg。其作用是能促进远端肾小管重吸收钙使尿钙恢复正常；并调节甲状旁腺激素及1，25(OH)2D3至正常水平使肠钙吸收正常。疗程为6周成人应长期服用。近年研究发现用氢氯噻嗪(双氢克尿噻)治疗2周后尿钙排泄达最低值但需注意该药的副作用，如脱水失钾、尿酸潴留血糖增高以及血清脂蛋白成分改变，包括血清总胆固醇明显升高HDL(高密度脂蛋白)轻度降低低密度脂蛋白LDL与HDL比值明显增高因此氢氯噻嗪(双氢克尿噻)长期治疗应慎用。

(2)其他药物的应用：苄氟噻嗪能减少尿钙排出和增加利尿；磷酸纤维素钠与上述利尿药合用，可减少肠钙吸收(10～30g/d，分3～4次服)。亚磷酸盐口服通过肠道内磷钙的结合可减少尿钙，防止尿石形成。常用磷酸盐缓冲液。

(3)尿石的治疗：应按泌尿系结石的治疗方法常规进行同时防治感染。

预后：本病如早期诊断和治疗预后尚好。病情严重迁延时间长者，可致多种合并症如反复尿路感染,结石、造成尿路梗阻性肾脏损害终致肾功能衰竭。

预防：本症发病可起因于维生素D代谢紊乱，与饮食环境因素也有关对小儿患者应提倡合理喂养，多晒太阳，积极防治营养性疾病的发生。对多种合并症患者，应早期诊断和治疗，尽量减轻肾脏损害和防止发生肾功能衰竭。