肺血管炎

病因不清楚。Chapel Hill会议后不久，Lie又提出了新分类，因这一分类标准比较简洁实用，将简单介绍各种肺血管炎的临床特点。

1.原发性血管炎病

（1）影响大、中、小的血管：①Takayasu血管炎。②巨细胞（颞）动脉炎。③中枢神经系统局限血管炎。

（2）影响中等及小血管：①结节性多动脉炎。②变应性肉芽性血管炎。③Wegener肉芽肿。

（3）主要影响小血管：①显微镜下多血管炎。②过敏性紫癜。③皮肤白细胞

（4）其他：①贝赫切特综合征。②Burger病。③Cogan综合征。④川崎病。

2.继发性血管炎病

（1）感染性血管炎。

（2）继法于结缔组织病的血管炎。

（3）药物引起（过敏）的血管炎。

（4）继发于混合性原发性冷球蛋白血症。

（5）与癌相关的血管炎。

（6）荨麻疹性低补体血症血管炎。

（7）器官移植后血管炎。

（8）假性血管炎综合征（黏液瘤、心内膜炎、Sneddon综合征）。

肺血管炎在临床并不常见，以结缔组织病中较为多见以Wegener肉芽肿为例，至1967年各国文献报道200例，北京协和医院至1999年只发现20余例，许多病种的患病率还不清楚。

肺血管炎各年龄段均可发现，但一些具体病种有年龄、性别倾向。如过敏性紫癜以青年儿童多见；肉芽肿性血管炎以50～60岁中老年多见；而结缔组织病继发血管炎则以育龄期女性多见。Wegener肉芽肿、Churg-Strauss综合征男性患者占多数。

肺血管炎病理特点是血管壁的炎症反应，常常贯穿血管壁全层，且多以血管为病变中心，血管周围组织也可受到累及，但支气管中心性肉芽肿病是个例外。大中小动静脉均可受累，亦可出现毛细血管炎症。炎症常伴纤维素样坏死、内膜增生及血管周围纤维化。因此肺血管炎可导致血管的堵塞而产生闭塞性血管病变。炎症反应细胞有中性粒细胞、正常或异常淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、组织细胞、浆细胞和多核巨细胞，且多为多种成分混合出现。如以中性粒细胞为主时，即表现为白细胞碎裂性血管炎；以淋巴细胞为主时，则是肉芽肿性血管炎的主要表现。但不同血管炎不同病期，浸润的炎细胞种类数目也会有变化。如在白细胞碎裂性血管炎急性期过后也会出现大量淋巴细胞浸润，而在肉芽肿性血管炎晚期，炎症细胞可以单核细胞、组织细胞及多核巨细胞为主而非淋巴细胞。

尽管肺血管炎临床病理表现可有不同，但都存在共同的免疫病理。近十几年的研究发现，抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophilcytoplasmicantibodies，ANCA）在血管炎发病机制中起重要作用。

ANCA包括两大类：

1.C-ANCA（cytoplasmicstainingpatternofANCA）主要与中性粒细胞、单核细胞及未成熟巨噬细胞中初级颗粒中的蛋白酶3（proteinase3，PR3）结合。在酒精固定过程中，初级颗粒破裂，PR3释放，因其电荷性不强，因此间接免疫荧光染色就表现为粗糙颗粒样胞浆内染色类型。

2.P-ANCA（perinuclearstainingpatternofANCA），主要针对颗粒中丝氨酸蛋白酶如髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、弹力蛋白酶、乳铁蛋白等成分，这些成分多带阳性电荷，在间接免疫荧光染色中，随着颗粒破裂释放，易与带负电荷的细胞核结合，表现为核周型，P-ANCA即得名于此。现已发现，针对PR3的C-ANCA在许多活动性Wegener肉芽肿患者血清中皆可检测到，且特异性较高，部分患者C-ANCA滴度与病情活动正相关。而针对MPO的P-ANCA在系统性坏死性血管炎包括Churg-Strauss综合征、显微镜下多血管炎以及特发性及药物性肾小球肾炎中更常出现。而针对其他成分的不典型P-ANCA，则在许多疾病如炎症性肠病、炎症性肝病、结缔组织病、慢性感染、HIV感染、类风湿关节炎中均可出现，甚至在一小部分正常人中亦可出现。有时在间接免疫荧光染色中ANA也可出现类似P-ANCA的染色表型，被误认为P-ANCA阳性。因此，在评价P-ANCA阳性结果时，需结合其所针对的抗原以及临床表现进行具体分析，很多情况下，不典型P-ANCA仅提示存在慢性炎症反应，对血管炎诊断并无特异性。

ANCA抗原大多数都是中性粒细胞在宿主防御反应中用以杀菌成分。但何以会针对这些自身抗原产生免疫反应以及感染在其中起何作用目前尚不很清楚。确实反复细菌感染可导致血管炎加重；而且血管炎患者鼻腔金葡菌带菌状态会导致血管炎复发。有证据表明复方新诺明对治疗局限性Wegener肉芽肿是有效的，而且对多系统受累的患者可以减轻复发。

ANCA在血管炎中的发病机制有几种假说。一种理论认为一些前炎症因子如IL-1、TGF-β、TNF或病原成分可以刺激中性粒细胞，导致胞浆颗粒中的一些成分移位到细胞表面，成为ANCA攻击的目标。这些细胞因子还导致内皮细胞过度表达黏附因子。ANCA也可诱导中性粒细胞释放活性氧自由基及溶酶体酶，导致局部内皮细胞受损。这些中性粒细胞可以穿过受损的内皮细胞，聚集在血管周围。还有人认为血管内皮细胞本身可以表达ANCA抗原。

总之，ANCA可以促使中性粒细胞黏附于血管内皮细胞，间接导致内皮细胞损伤，促进中性粒细胞移位，进入血管周围组织。

此外一些研究表明，致病性免疫复合物的形成及沉积也是血管炎症的重要原因之一。其他一些机制如内皮细胞直接受到感染、存在抗内皮细胞抗体以及HLA-依赖性T细胞介导的内皮细胞损伤也都参与血管炎的发病。由于内皮细胞反应类型差异、免疫病理机制不同以及血管性状不一从而引起临床不同的血管炎综合征。

肺血管炎的全身症状包括发热、乏力、关节痛和皮损等，尤其是系统性血管炎和结缔组织病患者。肉芽肿性血管炎可出现呼吸困难及咳嗽等症状。Wegener肉芽肿及淋巴瘤样肉芽肿，则可出现咯血，尤其是肺动脉瘤或弥漫性毛细血管炎患者可出现大咯血。churg-Strauss综合征常伴有反复发作的呼吸困难及哮喘。

1.影响大、中、小血管

（1）颞动脉炎又称巨细胞动脉炎。

（2）多发性大动脉炎又称Takayasu病。

肺动脉受累较常出现，有报道达50%，可伴肺动脉高压，亦可出现显著临床表现，如咯血、胸痛等。有研究表明，即使在无肺部明显症状患者，其肺活检及血管造影亦有肺动脉受累表现。

2.主要影响中等及小血管

（1）结节性多动脉炎是一累及多系统的全身性疾病，主要病理表现为中、小肌层动脉中性粒细胞浸润，伴内膜增生、纤维素样坏死、血管堵塞及动脉瘤形成等，以致受累组织缺血和梗死。较常出现关节肌肉、肝和肠系膜血管、睾丸、外周神经系统及肾脏受累。肺脏及其血管是否受累曾有不同意见。目前大多数意见认为结节性多动脉炎很少累及肺。因此若出现肺血管受累证据应注意与显微镜下多血管炎、Churg-Strauss综合征及Wegener肉芽肿鉴别。

（2）Churg-Strauss综合征又称变应性肉芽肿性血管炎。因最早Churg和Strauss于1951年首先报道，故得名。主要是以哮喘、嗜酸细胞增多和肉芽肿性血管炎为特征的一种全身性疾病，以中年男性多见伴有哮喘史和哮喘症状。肺、外周神经、心脏、皮肤均较常受累。国外报道肾脏受累少见且病变较轻。国内迄今报道11例，北京地区某医院有6例经病理证实者，肾脏受累并不少见，达50%以上，且可出现肾功能不全。Churg-Strauss综合征肺部表现除哮喘表现外，还可出现咳嗽、咯血，胸部影像学可见片状浸润影或结节影。Churg-Strauss不予治疗进展很快。积极的肾上腺皮质激素联合免疫抑制剂治疗有效。

（3）Wegener肉芽肿Wegener最早报道，故得名。其临床主要表现为上及下呼吸道坏死性肉芽肿性血管炎及肾小球肾炎，也可累及眼、耳、心脏、皮肤、关节以及外周和中枢神经系统。若只有上、下呼吸道受累而无肾脏受累时称局限性Wegener肉芽肿。病因不明，但Wegener肉芽肿多伴有高γ球蛋白血症及ANCA阳性，且对细胞毒药物治疗有效，说明免疫机制参与发病。Wegener肉芽肿各年龄均可发病，但以中年男性多见。肺部病变可轻可重，严重者可以致命。2/3患者可出现胸部X线异常，可单侧受累，也可双侧受累。主要表现肺部浸润影或结节，有的伴空洞形成。由于支气管病变可引起肺不张，也可出现胸膜增厚及胸腔积液。病理活检往往表现为肺组织坏死，伴肉芽肿炎症，浸润细胞包括中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、嗜酸细胞以及组织细胞，血管炎症可导致血管阻塞及梗死；1/3患者可出现肺毛细血管炎出现咯血症状。此外，有些患者还可出现肺间质纤维化、急慢性细支气管炎、闭塞性细支气管炎等等。大量临床研究表明，ANCA尤其是针对PR3的C-ANCA，虽然在其他血管炎中亦可见到，但在80%以上Wegener肉芽肿病程中均可出现，持续高密度往往提示病情活动，而随着病情缓解其滴度亦可下降，可作为监测Wegener肉芽肿病情活动的一项重要指标。随着细胞毒药物尤其是环磷酰胺的应用，Wegener肉芽肿的死亡率已明显下降，环磷酰胺剂量一般为1～2mg/（kg·d），也可2～4mg/（kg·d）隔天1次给予，多与皮质激素联合应用。疗程至少1年以上，以后可逐渐减量。有报道亦可予甲氨蝶呤维持。对一些有感染诱因或容易复发患者可加用复方新诺明，有研究表明可以减少复发。

3.主要影响小血管

（1）显微镜下多血管炎显微镜下多血管炎是人们从结节性多动脉炎中分离出来的一种独立的血管炎。其临床表现为坏死性小动脉、小静脉及毛细血管炎症，主要累及肾脏、皮肤及肺脏，多伴有ANCA阳性。受累血管没有或很少有免疫成分沉积。受累血管可出现纤维素样坏死及多形核白细胞和单核细胞浸润，可伴血栓形成。肾脏则表现为局灶节段性肾小球肾炎，有时伴新月体形成；肺脏受累则表现为坏死性肺毛细血管炎，而很少有免疫球蛋白及补体沉积。本病中老年常见，男性略多。起病时多伴乏力、体重下降、发热、关节痛等全身症状。肾脏受累常见，表现为蛋白尿、血尿或细胞管型；很多患者表现为快速进展性肾小球肾炎。

（2）过敏性紫癜又名Henoch-Schënlein紫癜。儿童多见，成人亦可受累，是一种白细胞碎裂性血管炎。多伴有上呼吸道前驱感染，随后出现臀部及下肢紫癜、关节炎及腹痛，有些患者亦可出现镜下血尿及肾小球肾炎。呼吸道受累相对少见，可表现为肺泡出血及肺门周围片状浸润影，血清IgA可升高，组织活检免疫荧光也可见到IgA沉积。

4.贝赫切特综合征

贝赫切特综合征既可累及大血管，又可累及小血管；既可累及动脉，又可累及静脉。其临床主要表现为反复发作口腔痛性溃疡、会阴溃疡，可伴关节痛、结节红斑或脓疱样丘疹、下肢静脉血栓性静脉炎以及眼色素膜炎，亦可累及消化道、心血管、神经系统、肾脏以及肺脏。活动期患者

可出现针刺反应阳性。受累部位可出现IgG及补体沉积，10%患者可出现肺脏受累，表现为反复发作肺炎及咯血，有时可出现致命性大咯血。咯血原因可能是由于肺小血管炎或支气管静脉破裂，也可能是由于肺动脉瘤破裂或动静脉瘘所致。贝赫切特综合征有重要脏器如眼、神经系统、消化道、肺脏受累者应予积极免疫抑制剂治疗。病情活动咯血手术治疗效果不佳，容易复发或出现新的动脉瘤。

5.继发于结缔组织病的血管炎

（1）系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮肺部受累主要表现为胸膜炎、胸腔积液，也可出现肺不张、急性狼疮性血管炎、弥漫性肺间质病变以及血管炎等。肺血管炎主要是一种白细胞碎裂性血管炎，可伴纤维素样坏死，但在红斑狼疮中的具体发生率各家报道不一。有部分患者可出现肺动脉高压，多为轻-中度。

（2）类风湿关节炎除关节受累外，亦可出现血管炎表现。其肺部受累往往表现为胸膜炎或胸腔积液、肺内结节、肺间质病变，部分患者可出现肺血管炎及肺动脉高压，但发生率较低。

（3）系统性硬化主要临床表现为指端硬化及躯干四肢皮肤硬化。患者常伴有明显雷诺现象及肺间质病变肺动脉高压，可出现小动脉和细动脉的内膜增生，向心性纤维化致使小动脉狭窄和闭塞。但炎症细胞浸润和纤维素样坏死并不常见。因此，严格意义上来说，不能称之为血管炎。对激素及免疫抑制剂治疗大多无效。

（4）干燥综合征是以外分泌腺上皮受累为主的一种自身免疫疾病。国外以及国内的流行病学资料表明干燥综合征并非少见病，有观点将之称为自身免疫性上皮炎，因其不仅可以影响唾液腺引起口干眼干，还可累及肾小管上皮引起肾小管酸中毒，累及肝胆管上皮、胰管上皮及胃肠道腺体上皮引起消化道症状，累及肺细支气管上皮引起肺间质纤维化及肺动脉高压。干燥综合征血管炎及高γ球蛋白血症亦是肺间质纤维化及肺动脉高压的重要致病机制。治疗上强调在肺间质病变早期予以积极皮质激素及免疫抑制剂治疗。

6.冷球蛋白血症

反复发作的紫癜、关节痛和肾脏及其他内脏器官受累，伴有血清冷球蛋白含量增高及类风湿因子阳性是本病临床特点。白细胞浸润性血管炎，血管壁有免疫球蛋白和补体沉积是其组织学特点。肺也可受侵犯常表现为弥漫性间质性浸润，肺血管也呈现上述炎症性改变。

7.其他偶发性肺血管炎

此类疾患均为肺部为主的疾病，也可能有肺血管炎的表现。

（1）淋巴瘤样肉芽肿病是一种以血管为中心的肉芽肿病，肺无例外均被侵犯。1972年首次由Liebow等所描述。组织形态学主要表现为上下呼吸道、皮肤、中枢神经系统中以血管为中心破坏性的浸润性病变。浸润细胞主要为淋巴母细胞、浆细胞、组织细胞以及含有不正常核分裂象的不典型大淋巴细胞，并形成肉芽肿性病变。未经治疗的淋巴瘤样肉芽肿一般迅速恶化，最终多死于中枢神经系统病变。约半数患者经环磷酰胺和皮质激素治疗可能缓解，平均生存期为4年，治疗不能缓解时将发展为血管中心性T细胞性淋巴瘤。但也可有良性类型的存在，后者主要表现为多形性淋巴细胞浸润的血管炎和肉芽肿形成，很少组织坏死，治疗反应良好，也曾被称为“淋巴细胞血管炎和肉芽肿病”。

（2）坏死性结节病样肉芽肿病1973年首先由Liebow报道。其组织学特点是肺内融合的肉芽肿性病变，其形态与结节病相似，但伴有肺动脉与静脉的坏死性肉芽肿性血管炎病变，约半数患者不伴肺门淋巴结肿大，和典型结节病不同。本病预后良好，常可自然缓解，可能此病是结节病的一种变型。

（3）支气管中心性肉芽肿病临床症状可有发热、乏力、咳嗽、哮喘等，嗜酸性粒细胞计数可以增高，胸部X线片显示浸润性或结节状阴影，也可出现肺不张，与其他全身性血管炎疾病不同处为多无多器官受累，半数患者与曲菌或其他真菌接触有关；肺部以支气管为中心，由淋巴细胞和浆细胞浸润使小气道破坏，肉芽肿形成是基本组织学变化，病变附近的小动静脉可受侵犯，因此肺血管炎是继发性的病理过程。预后较佳，可以自然缓解，只需对症治疗，症状重者方需皮质激素治疗。

体征和受累器官相关联。如白细胞碎裂性血管炎其皮疹及溃疡多较明显，关节变形提示存在类风湿关节炎。鼻及上呼吸道溃疡提示可能存在wegener肉芽肿或淋巴瘤样肉芽肿。前者还可出现上睑下垂及角膜炎、葡萄膜炎。贝赫切特综合征多伴有口腔、会阴痛性溃疡及葡萄膜炎。结节性多动脉炎及Churg-Strauss综合征常出现外周神经受累，而巨细胞动脉炎早可出现中枢神经受累体征。肺部的体征也因病变侵犯程度而异。并发症：肺血管炎可并发多系统多脏器损害。

1.实验室检查

常出现正细胞性贫血、血小板增多、多克隆r球蛋白增高、白蛋白水平降低、ESR增快、CRP增高以及肝酶异常，这些均提示炎症急性相反应。

2.其他辅助检查

血管造影显示：管腔不规则，管腔狭窄与闭塞，管腔呈瘤样扩张。心血管疾病的超声诊断外，影像学中亦能发现血管壁增厚，管腔狭窄等病变。影像学中X线体层检查亦能发现血管壁增厚，管腔狭窄等病变。影像学中磁共振检查亦能发现血管壁增厚，管腔狭窄等病变。

在所有血管炎中，均或多或少出现一些皮肤病变、全身及肌肉关节症状，实验室检查出现一些炎症反应指标异常。出现这些异常应该注意排除血管炎。血管炎的全身症状包括：发热、厌食、体重下降、乏力等。肌肉关节症状包括：风湿性多肌痛样症状、关节痛或关节炎、肌痛及外周神经病变。

实验室检查常出现正细胞性贫血、血小板增多症、白蛋白水平降低、多克隆r球蛋白增高、ESR增快、CRP增高以及肝酶异常，这些均提示炎症急性相反应。要诊断血管炎，首先要对不同血管炎临床表现有充分的认识，结合具体患者的临床、实验室、组织病理或血管造影异常加以诊断，并注意与一些继发性血管炎进行鉴别诊断。血管炎确诊需靠活检或血管造影。应该尽可能进行这些检查以明确血管炎的诊断。因为血管炎一旦确诊，多需长期治疗，而治疗药物毒副作用较多。

一般来说，应对有症状且比较方便易取的部位进行活检，对无症状部位如肌肉、睾丸或神经进行盲检阳性率较低。皮肤、肌肉、鼻黏膜及颞动脉活检耐受性好，容易获取。尽管对于确诊某一血管炎皮肤活检缺乏特异性，但结合临床、实验室及放射学表现，往往可以对血管炎作出诊断。睾丸受累不多见，且睾丸活检需进行全麻，患者有时难以接受。若患者有神经病变临床表现或肌电图及神经传导速度测定异常，则进行腓肠神经活检很有帮助，但活检常有下肢远端局部感觉障碍后遗症。经皮肾活检并不危险，但血管炎表现不多。其最常见的组织病理表现为局灶节段性坏死性肾小球肾炎。对于诊断肺血管炎，经支气管镜肺活检阳性率不高，应行开胸活检或胸腔镜肺活检。

对于怀疑血管炎，却无合适的活检部位，应行血管造影。血管炎血管造影典型表现为节段性动脉狭窄，有时出现囊样动脉瘤样扩张及闭塞。一般采用腹腔血管造影，有时尽管并无腹部表现血管造影亦可出现异常，在肾脏、肝脏以及肠系膜血管均可出现异常。血管造影出现囊样动脉瘤表现病情多较严重。有效的治疗可以逆转血管造影异常。但血管造影特异性不高，很多血管炎及继发性血管炎均可引起类似血管造影异常，如结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿、Churg-Strauss综合征、类风湿性关节炎及系统性红斑狼疮血管炎以及白塞综合征等。另外，其他一些疾病，如左房黏液瘤、细菌性心内膜炎、血栓性血小板减少性紫癜、腹部结核、动脉夹层、肿瘤、胰腺炎等均可引起血管造影异常。在巨细胞动脉炎、大动脉炎、Buerger病其血管造影有一定特点，受累血管分布不同且没有囊样动脉瘤表现。

1.感染性血管炎

许多不同病原感染均可引起血管炎样表现，包括细菌（如链球菌、葡萄球菌、沙门菌、耶尔森病、分枝杆菌、假单胞菌等）、真菌、立克次体、伯氏疏螺旋体以及病毒感染（如甲、乙、丙型肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒、带状疱疹病毒、HIV病毒等），根据其临床表现以及相应实验室检查大多容易鉴别。感染性疾病引起的高敏性血管炎多以皮肤病变为主。

2.肿瘤或结缔组织病继发血管炎

当患者出现血管炎样表现（尤其是以皮肤病变为主）时，如果同时伴有肝脾肿大、淋巴结肿大、细胞减少或外周血涂片异常时，应注意排除肿瘤继发血管炎可能。淋巴瘤、白血病以及网状内皮系统增生不良性肿瘤容易出现这种表现，而实体瘤相对少见。此外，一些结缔组织病也可出现继发血管炎表现，常见的有：类风湿性关节炎、干燥综合征以及系统性红斑狼疮，需注意加以鉴别。

肺血管炎的治疗绝大多数是相同的，无论其病因如何还是局限于肺内或作为系统性病的一部分，糖皮质激素和环磷酰胺仍然是治疗的主要药物。

糖皮质激素可用泼尼松（强的松）口服，或静脉注射甲泼尼龙（甲基强的松龙），用3～5天，然后改为以上剂量的泼尼松（强的松）口服，以后根据治疗反应在2～6个月内逐渐减量至停药。环磷酰胺通常口服，持续6～12个月，然后在几个月内逐渐停药。对因呼吸衰竭需机械通气的患者，环磷酰胺可静注。在此治疗方案中约20%患者可发生卡氏肺孢子虫肺炎，因此建议预防性用药，磺胺甲噁唑/甲氧苄啶（SMZco）每周应用3天。延长环磷酰胺疗程往往其副作用发生率随之升高，如感染、出血性膀胱炎、膀胱肿瘤、骨髓抑制等。

硫唑嘌呤和甲氨蝶呤适用于不能耐受环磷酰胺者，但目前仅有少数资料显示其长期疗效。血浆置换被推荐用于对细胞毒和免疫抑制药物无反应的患者。该方法对Good-Pasture综合征疗效肯定，尤其是伴有弥漫性肺泡出血者，但对系统性血管炎疗效不确定，尚须继续积累资料观察其疗效。

IVIG被试用于典型WG患者，但结果不一致。

其他措施如针对特异性淋巴细胞亚群的人单克隆抗体被试用于对常规治疗无效或不耐受的WG患者。

LYG激素和免疫抑制剂可试用，往往反应不佳，局限性病灶可放疗或手术切除。

肺血管炎预后与不同疾病类型有关。一般CSS、NSG、BG预后较好，WG经激素+CTX治疗后存活明显延长，但LYG治疗有一定困难，预后差。

长期使用免疫抑制剂，需警惕肺部感染。