妊娠合并白血病

阐明白血病的病因有助于预防此致命性疾病，但迄今为止绝大多数白血病的病因未明。白血病的病因比较复杂，多数学者认为是多种致病因素相互作用的结果。

1.放射因素电离辐射有致白血病的作用，且与剂量呈正相关。电离辐射引起白血病的方式有3种类型：①医源性接触(如放射性核素检查或治疗以及放射线检查或治疗)；②职业性接触(如放射科医务人员、心导管室工作人员等)；③事故性放射损伤等。

中国医学科学院放射医学研究所分析中国24个省市、自治区27011名医用诊断X线工作者和25782名其他医务工作者在1950～1980年白血病的发病率放射工作者的发病率是对照组的3.5倍。发病率高峰在从事放射工作后的10～14年。白血病的相对危险度以早期从事X线工作和开始接触X线时年龄较小为最高。所发生白血病的主要类型为急性淋巴细胞性白血病(ALL)急性髓系白血病(AML)及慢性髓系白血病(CML)。1940年以前美国放射科医务工作者白血病的死亡率是非放射科医生的10倍，40年代以后发病逐渐减少，可能与防护措施的加强有关。上海市调查309例儿童白血病发现母亲在怀孕期有X线照射史者，其相对危险度轻度增高；孕前父亲X线照射次数增加者儿童白血病的危险性也增加。文献报道强直性脊柱炎和宫颈癌患者接受放射治疗后，CML的发病率增高，但Linet等学者观察23493例宫颈癌接受放射治疗后，白血病的发病率并未增加。

1945年日本广岛长崎原子弹爆炸后，幸存者中白血病发病率增高，1947～1948年在该地区就发现了急性髓系白血病(AML)患者，1950～1957年该地区白血病发病率达到高峰，1951年两地白血病的发病率分别是未受辐射地区的30倍和17倍。距原子弹爆炸中心1000m处广岛42.9%为中子射线，而长崎96%为γ射线广岛的白血病发病率高于长崎，这说明中子射线可能有更强的致白血病作用。

白血病的发病率与暴露于放射线下的时间、放射的部位、次数以及剂量有一定的相关性。短期内接受大剂量射线照射，对年轻人具有更大的危险性。单次全身照射或分次照射可使小鼠白血病的发病率高于对照组10倍。

2.病毒因素 由于分子生物学技术和分子病毒学的迅速发展，病毒因素在白血病发病中的作用显得越来越重要C型RNA反转录病毒引起鸡鼠、猫等动物白血病已得到证实，然而迄今为止发现的明确致人类白血病的病毒仅有人T细胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)。HTLV-Ⅰ属C型RNA病毒具有传染性，可引起成人T细胞白血病(a-dult T-cell leukemia，ATL)，在ATL患者血清中可找到抗HTLV-Ⅰ抗体。ATL流行于日本西南部、加勒比海和中非地区。1980年日本首先在电镜下发现ATL细胞中的病毒颗粒并证实为反转录病毒称为ATLV。美国也从1例患者新鲜血清及2株T细胞样的白血病细胞系中分离出C型反转录病毒，称之为人类T细胞白血病病毒Ⅰ(HTLV-Ⅰ)，以后证实与日本发现的病毒是一致的。HTLV-Ⅰ型病毒基因组是由9032个核苷酸组成，其基因组排列序列依次为：5LTR-gag-pro-pol-env-pX-3LTR。其中，gag和env基因为HTLV-Ⅰ结构基因，gag基因编码的3种核心蛋白(p19p24、p15)组成了病毒核衣壳；env编码病毒薄膜糖蛋白gp46和穿膜糖蛋白p21e，是病毒包膜的特异性蛋白。

HTLV-Ⅰ的发现是对白血病的病毒学说的重要贡献之一。在发现ATL的地区，有病毒的局部流行，但感染HTLV-Ⅰ者仅1%～2%发生ATL，潜伏期相当长可能达10～30年。HTLV-Ⅰ传播途径尚未完全阐明，横向传播途径有精液传播、淋巴细胞输注输血、蚊虫叮咬、使用HTLV-Ⅰ污染后的注射器针头等。此外也可由母亲纵向传给子代。我国曾毅等调查28个省、市、自治区10012份血清，8份HTLV-Ⅰ阳性，其中3例为日本人，2例为中国台湾人，2例为日本和中国台湾人的妻子，1例为经常到外国港口的海员。美国HTLV-Ⅰ血清阳性者多为长期接受血液制品及静脉用药者。

自某些类似毛细胞白血病综合征的患者分离而得到第2种人反转录病毒称HTLV-Ⅱ，它与恶性血液病的因果关系尚不肯定。

3.遗传因素 流行病学研究发现，不同种族白血病发病情况有所差异，同时也存在着家族性白血病聚集现象。这些均提示白血病与遗传可能有关。如单卵孪生子中如一人在10岁以前患白血病，则另一人发生白血病的几率可达20%。但也有人认为某些相同的致白血病因素的作用不能排除。偶尔在一个家庭中出现2例或更多的同一类型白血病。有些常染色体隐性遗传性疾病如先天性血管扩张性红斑病(Bloom综合征)、Fanconi贫血以及毛细血管扩张共济失调症常伴有染色体不稳定性并易发生白血病。其发病率可达0.5%～1%其他易发生白血病的先天性疾病有先天性愚型(Down综合征)和X连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemiaXLA)。

4.化学因素 某些化学物质也可引起白血病，其中有某些治疗药物，特别是化疗药物引起的白血病又被称为继发性白血病、药物治疗相关性白血病(medical treatment related leukemia，MTRL)

(1)化疗药物：烷化剂是比较公认的具有致白血病的药物患者通常在接受这类药物化疗后4～6年发病发病率为6%～12%，所致白血病中以AML多见。丙卡巴肼亚硝基脲也是较为常见的致白血病化疗药物。而柔红霉素阿霉素平阳霉素、甲氨蝶呤等药物引起白血病的较为少见。

(2)乙亚胺及乙亚胺衍生物：乙亚胺及乙亚胺衍生物乙双吗啉、ICRF-154、ICRF-159是一类治疗肿瘤及银屑病的药物。其致白血病作用首先是在英国用ICRF-159治疗结肠癌和银屑病被证实的。继发于该药的白血病已引起普遍重视。叶辉等回顾性收集银屑病22例11例服用乙双吗啉3～84个月，平均用药总量为170.82g，其中3例发生急性白血病(M3型2例M2型1例)，2例发生骨髓增生异常综合征(MDS)。但到为止，乙亚胺及乙亚胺衍生物致白血病的作用机制尚未阐明，王永征等研究发现乙双吗啉可使染色体发生畸变纺锤体断裂；杨彦平等研究发现乙亚胺对动物有致微核作用，其作用随剂量的增大而增强。

(3)苯等化学制剂：职业性长期、大量接触苯常导致骨髓增生减低，有时可进展为白血病。Infante等发现1940～1949年接触苯的美国工人患各类白血病的危险性是正常人的5倍，而粒系和单核系白血病的危险性是正常人的10倍。苯与甲苯均为重要溶剂，随着社会的发展日常生活中的接触也日渐增多，在中国普查中石油化工区中白血病的发病率相对较高，值得重视。

(4)其他：氯霉素、布他酮(保泰松)、磺胺类等能抑制骨髓的药物均可诱发继发性白血病。上海309例儿童白血病34%有服氯霉素病史。继发性白血病早期患者常有骨髓增生异常综合征的表现，细胞遗传学检查常显示5、78号染色体异常。国外已禁用氯霉素国内也对氯霉素的使用进行了限制，其致白血病的相关报道已经很少见。此外，临床上尚有甲氰咪胍(西咪替丁)引起白血病的报道。

妊娠期间白血病的最初诊断常常很困难因为妊娠妇女常有各种各样的症状和白血病人的不典型症状相似。最常见的最初的表现为易疲劳、出血贫血和反复高热。皮肤黏膜苍白，皮肤出血点或瘀斑，肝大淋巴结肿大，以及感染的各种症状。急性白血病时胸骨、胫骨压痛。

并发症：

白血病的并发症主要见于感染、出血、贫血、弥散性血管内凝血中枢神经系统白血病、肿瘤溶解综合征及白血病，髓外并发症、成人呼吸窘迫综合征、结节病胸腔积液、肺纤维化、心包积液、心律失常、心功能衰竭、高血压、急腹症、门脉高压消化道出血、肾浸润功能不全、血栓形成或自身免疫性溶血性贫血、骨髓坏死、糖尿病、尿崩症电解质紊乱以及白血病相关性副瘤综合征。Sweets综合征、坏疽性脓皮病、关节炎血管炎综合征。

根据患者典型的症状、体征及血象、骨髓象的变化，大多数白血病诊断不难。但由于部分病人临床症状不典型或一些临床医师诊断思路不正确，可使某些病例出现误诊。如以发热为主要表现起病的白血病，往往被误诊为感染待抗感染无效或病情发展后方才确诊白血病。因此详细询问病史，全面体检以及拥有正确的思维分析和鉴别诊断能力是极其重要的。

实验室检查：

1.外周血 贫血常是正常细胞正常色素贫血，并有轻度的血小板减少，偶然白细胞比正常稍低。急性白血病外周血中各种血细胞(原始)增生。

2.骨髓象 原始细胞增生＞30%，可以诊断急性白血病。慢性白血病可以分为慢性期、加速期和急变期慢性期白细胞可增生达＞50×109/L，甚至达700×109/L，红细胞形态正常，血红蛋白正常血片易见到有核红细胞血小板正常或升高。加速期和急变期血红蛋白和血小板可明显下降。骨髓象示骨髓极度活跃粒∶红可高达50∶1，原始＋早幼慢性期＜10%，急变期可高达30%～50%，或更高。嗜酸嗜碱粒细胞常明显增多。巨核细胞早期增多，急变期显著减少。

其它辅助检查：

根据病情选择心电图、B超、X线、MRI、生化肝肾功能等检查。

相关检查：有核红细胞血小板 血红蛋白

1.血象：正细胞正色素贫血。白细胞计数>10×109/L，分类：淋巴细胞>50%，绝对值>5.0×109/L;以成熟淋巴细胞为主，可见幼稚淋巴细胞及异型淋巴细胞。血小板正常或减少。

2.骨髓象：增生活跃至极度活跃，以成熟淋巴细胞增生明显，占40%以上，原、幼稚淋巴细胞<10%。红系、粒系相对减少，巨核细胞正常或减少。

3.血免疫球蛋白减少;或为单株免疫球蛋白增高，多为IgM型。κ轻链或λ轻链检测阳性。

1.支持疗法

(1)保护性隔离。

(2)发热病人寻找原因，并应用广谱抗生素。

(3)成分输血：贫血时可输浓缩红细胞。血小板极低时可输浓缩血小板。白细胞极度下输入粒细胞或全血，或升白细胞的药物如粒细胞或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)300～600μg，1次/d皮下注射；或300μg，2次/d

(4)若诊断为DIC，按DIC处理。

(5)防止病毒真菌、细菌感染。

2.化疗 急性期因病情急，病程短，其治疗仍应与非孕期一样，但易引起流产，胎儿死亡率也高多数主张在妊娠最初3个月内使用皮质激素和抗生素及多次输新鲜血液，有助于胎儿的存活和降低孕妇死亡率，不应使用抗代谢类抗肿瘤药物。妊娠早期患急性白血病者，学者一致认为应终止妊娠。终止妊娠宜在联合化疗获得缓解之后才能进行因为白血病发作时做人工流产容易引发感染和出血。妊娠中、晚期患白血病的孕妇即使应用抗癌药物，一般不会引起畸形终止妊娠会使孕妇体内类固醇激素水平低落以至白血病恶化，甚至死亡。多数学者认为妊娠中、晚期的白血病孕妇，应联合化疗并加强支持治疗治疗使病情缓解，使产妇出血和感染的危险将大大减少，并保持至足月，以求取较高的新生儿存活率。

(1)急性淋巴细胞白血病化疗：常采用VDP方案或VDAP方案。

①VDP方案：①第1天长春新碱(V)1～2mg，静脉注射1次/周；②第1～2天柔红霉素(D)40～60mg静脉注射，2次/周；③泼尼松(P)40～60mg/d，分次口服连用28天。

②VDAP方案：①第1天长春新碱(V)1～2mg静脉注射，1次/周；②第1～2天柔红霉素(D)45mg静脉注射，2次/周；③第16～28天门冬酰胺酶(A)5000～10000U，1次/d；④第1～28天泼尼松(P)40～60mg/d分次口服。

(2)急性非淋巴细胞白血病：化疗常采用TADP方案：

①第1～7天6-硫代鸟嘌呤(6-TG)100～150mg，1次/d，口服，连用7天；

②第1～7天柔红霉素(D)45mg，静脉注射，连用7天。

③第1～7天阿糖胞苷(Ara-C)150mg/d，静脉注射连用7天

④第1～28天泼尼松(P)40～60mg/d，分次口服，连用28天。

(3)慢性粒细胞的治疗：可应用羟基脲白消安、干扰素等治疗。

3.产科处理原则

(1)急性、慢性白血病经积极化疗病情完全缓解，无子女，可以慎重怀孕。孕期与血液科联合监护病情变化。

(2)妊娠早期发生急性白血病应及时终止妊娠，术后化疗。若病情危重，可以先化疗，待病情缓解后再终止妊娠。

(3)妊娠中晚期发病应积极化疗并辅以支持疗法。胎儿致畸期已过，化疗中适当考虑药物对胎儿影响，争取在病情缓解后分娩有希望得到1个成熟活婴。也有人主张在病情危重时，剖宫产挽救1个活婴。

(4)分娩时处理：

①)视病情配新鲜血血小板纤维蛋白原及凝血酶原复合物。

②尽量避免手术操作，除非有手术指征。

③防止产后出血尤其注意预防产道血肿

④防止感染，术中无菌操作。对白细胞低，成熟白细胞少，病情尚未缓解或应用激素治疗时更应预防感染发生。感染多发生在产道及肺部一旦出现高热，应及时做细菌培养，应用广谱抗生素控制感染。

产后出血及产后感染的发生与白血病的缓解程度密切相关。

(5)新生儿处理：

①新生儿出生查血象及染色体。

②人工喂养：因妊娠结束，产妇将尽快进行化疗，因此不宜母乳喂养。

③产前孕妇应用了大量皮质激素，新生儿出生后应用泼尼松2.5mg，2次/d，1周后逐渐减量。

预后：

通过病例分析，一致认为妊娠不会使白血病病情恶化，甚至有暂时改善的可能，与孕期ACTH及肾上腺皮质激素分泌增多有关。偶有恶化病例，可能是疾病本身发展趋势。

慢性白血病孕妇的流产率并不增加，但早产及死产发生率可达40%，可能与孕妇贫血有关。产后出血较一般产妇多见。

急性白血病与非孕妇相似常在几个月内死亡，因此终止妊娠作为治疗措施并无意义曾有人统计分析38例妊娠合并急性白血病，其中11例为急性淋巴性白血病，因同时有血小板减少，引起严重产后出血，死亡率为50%～60%。

患白血病孕妇的胎儿可胎儿宫内生长受限其发病率为40%～50%。在白血病病人所生婴儿及死胎的组织内多数未发现有白血病样增生改变，但有3%～5%的白血病可传给胎儿。有的认为有些白血病病因是内源性的，其染色体可能有结构上的缺陷而遗传给其子代，因此白血病病人分娩的婴儿有患白血病的可能。还有健康产妇分娩先天性白血病婴儿的报道。

预防：

1.减少或避免有害物质如电离辐射化学物质、化学药物的接触。

2.对于某些获得性疾病可能转化为白血病的应早期给予积极治疗。