小儿遗传性慢性进行性肾炎

(一)发病原因

病变的根本原因为基底膜的重要组分Ⅳ型胶原不同alpha;链(alpha;1-alpha;a6)的突变，其编码基因称为COL4A1-COL4A6，分别位于不同的染色体上，约85%AS病人为性连锁显性遗传(X-LinkedAS，XLAS)，致病基因定位于X染色体长臂中段Xq22，为编码Ⅳ型胶原alpha;5链(COL4A5)基因突变所致;其余病人为常染色体隐性遗传(autosomalrecessiveAS，ARAS)和常染色体显性遗传AS(autosomaldominantAS，ADAS)，前者致病基因为COL4A3或COL4A4基因，而后者具有遗传多源性，运用免疫组织化学技术，检测肾组织，皮肤组织中Ⅳ型胶原不同alpha;链的表达，可帮助临床上诊断此病及确定遗传方式，另一方面，人们不仅确定了Alport综合征的致病基因，且已通过各种方法检测出了300余种XLAS和数种ARAS的突变基因，并开始逐步探讨患者基因型与表现型之间的关系。

(二)发病机制

遗传性慢性进行性肾炎是一种以血尿，进行性肾脏损害为主要表现的肾小球基底膜(basementmembrane，BM)病，可伴有眼，耳等肾外表现，电镜下，基底膜表现为弥漫性厚薄不均，可有分层现象，此为特征性的病理改变，然而在发病机制方面，从Ⅳ型胶原编码基因上单个或多个碱基突变，直至BM上的相应病变，由于缺乏动态的，系统的研究，人们尚不清楚这其中的许多具体环节，目前正在开展有关的动物模型的建立和研究，早期肾脏体积正常或增大，病情进展后肾脏体积逐渐缩小，在光镜下肾小球正常或轻度上皮细胞增生及系膜基质增加，晚期系膜细胞增生，肾小球和肾小管基膜增厚，分层，包囊壁增厚并发展到肾小球硬化，肾小管细胞萎缩或伴部分扩张，可有蛋白管型间质可有灶性炎症细胞浸润，也可发展到纤维化，40%病例在皮髓质交界处的间质中有泡沫细胞浸润，此种泡沫细胞的胞浆含有中性脂肪，黏多糖，胆固醇及磷脂，电子显微镜检查典型者为肾小球及肾小管基膜变薄及不规则增厚，肾小球增厚的基膜伴致密层分裂，或重叠板层样改变，其间含有电子致密颗粒，近年来发现肾小球基底膜(GBM)有变薄，增厚及两者相间病变，变薄的GBM可达正常厚度的1/4，而增厚的GBM可达正常厚度的2～5倍，为节段性变薄与增厚的GBM并存，肾小球上皮部分足突可以融合或伴微绒毛形成，免疫荧光检查通常为阴性，偶尔也能见到某些免疫球蛋白如IgM，补体C3等在肾小球内轻度沉积;一般认为系对病变肾小球内的非特异性黏附，无致病意义。

1.肾脏表现：多数以持续性或间歇性血尿为主要表现，血尿为肾小球性，也可表现程度不等的蛋白尿以及肾病样蛋白尿，常于急性感染时加剧，受累男孩的发病可早在出生后第1年，血压升高的发生率和严重性，随年龄而增加，且多发生于男孩，受累男孩肾脏几乎全部将发展至终末期肾脏病，但进展速度各家系之间有差异，根据终末期肾功能衰竭的发生年龄，可分为青少年型(31岁前发生)和成年型(31岁以后)。

2.神经性耳聋：约30%～40%患者可伴有高频区(4000～8000Hz)神经性耳聋，随着年龄的增长，小儿于学龄期逐渐出现以上症状，男性尤多见，两侧耳聋程度可以不完全对称，但为进行性的，耳聋将渐及全音域，脑干电测听显示听力障碍发生于耳蜗部位。

3.眼病变：约15%患者合并有眼病变，最具特征性的眼部异常为前圆锥形晶状体，即晶状体中央部位突向前房，确认这一病变常需经眼科裂隙灯检查，其他常见的眼部异常为黄斑周围色素改变，在黄斑区中心凹周围有致密微粒沉着，先天性白内障，眼球震颤等。

4.血液系统异常：与肾脏病相关的巨血小板减少症已有报道，此症患者血涂片血小板计数多在(30～70)109/L，血小板呈球形，临床可表现有轻度出血倾向，但极少发生术后严重出血现象，同时外周血涂片还可见粒细胞，甚至巨噬细胞内包涵体。

5.弥漫性平滑肌瘤：某些青少年型Alport综合征家系或患者伴有显著的平滑肌肥大，受累部位常为食管，气管和女性生殖道(如阴蒂，大阴唇及子宫等)，出现相应的症状，如吞咽困难，呼吸困难等。

饮食方面要做到规律、合理，即以高蛋白、高维生素食物为主。选择营养价值高的植物或动物蛋白，如牛奶、蛋类、鱼类、瘦肉、各种豆制品等。

本症属一种家族性慢性进行性肾炎，约85%遗传性慢性进行性肾炎病人为性连锁显性遗传，为基因突变所致;其余病人为常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传，前者致病基因为COL4A3或COL4A4基因，而后者具有遗传多源性，因此，应详细进行家系调查，做好遗传咨询，进行生育指导，遗传性疾病是影响婴儿和儿童健康的重要原因，影响出生人口的素质，为降低和扭转出生缺陷的发生率，预防应从孕前贯穿至产前：

1.婚前体检在预防遗传性疾病中起到积极的作用：作用大小取决于检查项目和内容，主要包括血清学检查(如乙肝病毒，梅毒螺旋体，艾滋病病毒)，生殖系统检查(如筛查宫颈炎症)，普通体检(如血压，心电图)以及询问疾病家族史，个人既往病史等，做好遗传病咨询工作。

2.孕妇尽可能避免危害因素：包括远离烟雾，酒精，药物，辐射，农药，噪音，挥发性有害气体，有毒有害重金属等，在妊娠期产前保健的过程中需要进行系统的出生缺陷筛查，包括定期的超声检查，血清学筛查等，必要时还要进行染色体检查，一旦出现异常结果，需要明确是否要终止妊娠;胎儿在宫内的安危;出生后是否存在后遗症，是否可治疗，预后如何等等，采取切实可行的诊治措施。

(一)治疗

遗传性慢性进行性肾炎为先天性遗传性疾病，至今尚无特效治疗。

1.一般治疗：以对症，控制并发症为主，积极预防继发性尿路感染，防止过度疲劳及剧烈体育运动，遇有感染时，避免应用肾毒性药物，动物试验表明，严格控制蛋白，脂肪，钙，磷摄取，对延缓肾功能减退和抑制肾小球病变的进展有帮助。

2.终末期肾功能衰竭阶段：则依靠透析疗法维持生命，等待肾移植，由于Alport综合征病人体内缺乏基膜抗原，在肾移植后可产生抗GBM的抗体，以致移植肾发生抗GBM肾炎(Goodpasture综合征)，故有作者主张对这些病人进行肾移植后，应密切追踪尿常规，肾功能及血清抗GBM抗体，至少追踪1年。

3.基因治疗：部分Alport基因已被确定，使下一步基因治疗成为可能，但真正实施基因治疗尚有待时日。

(二)预后

遗传性慢性进行性肾炎的预后与其基因突变的特点，遗传方式有关，反复血尿可持续多年，其预后与性别密切相关，男性患者通常于20岁后渐进入慢性肾功能衰竭，据前述EDTA的资料，479例男性患者平均24.3岁时，进入慢性肾功能衰竭，需行替代疗法，女性患者较轻，很少进入肾衰，据我国77例材料，48例男性患者中，25例(52%)死于肾功能衰竭，其中91.2%于20岁前已死亡，女性患者29例中有6例死于本症。

1.尿液检查：血尿为持续性镜下血尿，上感或劳累后可出现阵发性肉眼血尿，杂合子可为间歇性血尿，早期有微量蛋白尿，以后可发展至肾病样蛋白尿，往往提示预后不良。

2.血液检查：血小板巨大，数量减少，常在(30～70)109/L，呈球形直径，约5～15micro;m(正常1～2micro;m)，另外血液涂片可见白细胞包涵体，可有尿素，肌酐升高。

3.肾功能检查：在幼童期大多正常，之后男性患者肾功能逐渐减退，多数在20～30岁出现肾功能衰竭，约占小儿肾功能衰竭的3%，偶尔女性患者在青春期即进入肾功能不全。

4.肾活检：

(1)光镜：无特殊意义的病理变化，可见有肾小管间质炎性改变，灶性毛细血管壁硬化，系膜区轻度不规则增宽，局灶性包囊增厚，局灶性内皮或系膜细胞增生等，一般5岁以前患儿的肾小球和血管正常或基本正常，可能发现的异常是皮质肾小球呈婴儿样肾小球改变。

(2)电镜：电镜检查是惟一有诊断价值的方法，典型病变为肾小球基底膜(glomerularbasementmembrane，GBM)弥漫性增厚，致密层撕裂，但也可见GBM变薄，此病变改变不是Alport综合征特有的病变，电镜下可见全部或部分GBM致密层增厚，可达1200nm(正常为100～350nm)，并有不规则的内，外轮廓线，不均一的致密层中还可见直径约为20～90nm的电子致密物沉积，GBM撕裂，扭曲及密度不均，在年幼儿，妇女或疾病早期，GBM弥漫性变薄，常规做X线检查，B超，脑电图，心电图检查，做眼底检查，电测听检查等，电测听器检查可发现，双侧性神经性耳聋，裂隙灯检查发现白内障，角膜色素沉着等异常，X线骨片见肢端骨质溶解病变及食道，支气管，生殖器平滑肌瘤。

诊断

1.依赖临床症状，体征，结合病理学检查来诊断。

(1)尿检：血尿，多数伴有不等量的蛋白尿，血尿以镜下为主，或伴以间歇性发作的肉眼血尿，以肾病综合征形式出现者也需提高警惕。

(2)阳性家族史：有重要参考价值。

(3)伴随症状：如高频区神经性耳聋，和(或)眼部白内障，圆锥形晶状体等都有诊断价值。

(4)肾脏病理：显示肾小球基膜广泛不规则增厚，劈裂，并与变薄的基膜并存，间质可有较多的泡沫细胞浸润，这种细胞也可见于慢性肾炎，类脂性肾病的膜性肾小球肾炎，但在数量及分布部位上(皮，髓质交界处较多)特点也有助于诊断，以上几项条件中如有3项即可诊断，但其中病理变化中肾小球基膜的改变不可缺少。

2.分子生物学技术：近年应用分子生物学技术研究Alport基因，尤其是COL4A5基因(长约240碱基，51个外显子)，诊断可达基因水平，此外，对肾脏组织和皮肤活检组织检测Ⅳ型胶原的alpha;5链的表达，如在上皮的基膜上缺乏也可高度拟为X连锁显性遗传性肾炎，敏感率约75%，此外，且能检测出女性无症状的致病基因携带者。

鉴别诊断

1.良性家族性血尿：病人可有阳性家族史，临床主要表现为无症状性单纯性血尿，肾脏病变不呈进行性，故又名良性血尿，病理改变光镜下正常，电镜下特征为弥漫性GBM变薄，为正常人的1/3～2/3厚度，肾小球内无电子致密物沉积，近年来发现家族性薄基底膜病(TBMD)的Ⅳ型胶原alpha;4(COL4A4)有变异，有些性连锁型遗传性慢性进行性肾炎病人可同时合并有薄基底膜病变。

2.IgA肾病：临床表现主要为反复发作的血尿，少数病例仅呈无症状性蛋白尿，或血尿合并有蛋白尿，甚至为肾炎性肾病症状，可有高血压，水肿，大量蛋白尿，病理改变以系膜增生性肾炎为多见，其次为轻微病变及局灶增生性肾炎，少数病例呈弥漫增生性肾炎及灶性新月体形成，有时肾小球基膜变薄，该病定义即在免疫病理中显示单纯IgA或以IgA为主的免疫球蛋白沉积于肾小球系膜区，一般呈颗粒状或块状分布，部分病例在毛细血管壁上也有IgA沉积，而遗传性肾炎则无免疫沉积，肾活体组织检查在电镜下无遗传性肾炎的各种病变。

并发支气管、食管、生殖器平滑肌瘤。

此外疾病后期发生高血压、肾功能进行性减退，发展为肾功能衰竭。同时有斜视、近视、视力减退、白内障。神经性耳聋也呈进行性加重。