小儿尼曼-皮克病

发病原因

本病征为先天性糖脂代谢异常性疾病，属于白质和灰质同时受累的类脂质沉积病，其特点是全身网状内皮系统有大量的含有神经鞘磷脂的泡沫细胞。由于神经鞘磷脂缺乏致神经鞘磷脂代谢障碍，使脂与辅酶的作用失调，引起类脂质在体内过多沉积，在网状内皮系统中，出现肝、脾大，中枢神经系统退行性变和骨髓功能低下。

发病机制

本病征是一种常染色体隐性遗传性疾病，犹太人患病较多。约1/3病例有明显家族史。神经鞘磷脂是由N-酰基硝氨醇与1个分子的磷酸胆碱在C1部位连接而成，基因位于17号染色体上，其结构已清楚。神经鞘磷脂酶来源于各种细胞膜和红细胞基质等，在细胞代谢衰老过程中被巨噬细胞吞噬后，经神经鞘磷脂酶将其水解成N-酰基鞘氨醇和磷酸胆碱，正常肝脏中此酶活力最高，脾、肾、脑和小肠降低至50%以下。本症分成5型，儿童期以A、B、C三型为主。

A型及B型系缺乏鞘磷脂酶所致，由于ASM基因突变造成ASM活性减低，在单核巨噬细胞系统贮积了鞘磷脂及其他脂质。ASM基固定位于11p15.1～p15.4，已发现了12种突变型。鞘磷脂酶广泛存在于多种组织细胞的溶酶体中，线粒体及微粒体中也有发现，尤以肝细胞中为多。鞘磷脂存在于所有细胞之细胞膜和亚细胞的浆膜，包括红细胞的基质。该酶缺乏时，此类脂不能被水解，致使在细胞内大量积聚，也常同时伴有胆固醇及双磷酸盐的沉积。

胆固醇增加的原理不清胆固醇与鞘磷脂的代谢似乎存在密切关系，也可有少量其他神经鞘类脂的增加。C型的基因突变在18号染色体上，为细胞转运外源胆固醇的缺陷及溶酶体中贮积了未脂化的胆固醇，此型的分子缺陷还不清楚。在患者肝、脾组织中贮积物除未脂化的胆固醇外还有鞘磷脂、磷脂及糖脂，而脑组织中贮积物只有糖脂。白细胞中ASM活性正常，仅在经培养的细胞中，可有部分鞘磷脂酶缺乏，说明为继发于溶酶体中胆固醇的贮积。许多组织中可见到泡沫样细胞及海蓝组织细胞。这些细胞并不是C型的特异细胞，在一些无脏器肿大的病例中可没有。在皮肤及结膜活检可见到特异的包涵体。D型与C型一样，患者细胞中主要沉积物为胆固醇，鞘磷脂较少，细胞中鞘磷脂酶也降低其水平在A、B型与正常人之间。在患者皮肤成纤维细胞中发现外源性胆固醇的酯化(esteriification)存在明显的障碍且基于此可能的发病机制已建立了纯合子、携带者及产前诊断方法，因此认为此为本型的发病原因。

1.A型

在出生6个月内出现肝脾大，继之很快进展的中枢神经系统退化。早期神经系表现为肌张力低及肌无力，反映在喂养困难、淋巴结病及肺浸润。皮肤呈黄棕色、惊厥。半数患儿眼底黄斑区有樱桃红斑。常有生长发育迟缓、呼吸道合并症。

2.B型

最常见。病情较A型轻，在儿童早期有肝脾大，腹部膨隆。重症患者肝受累可导致肝硬化，门脉高压及腹水。脾大可发展为脾功能亢进，轻症患者的脾大可到成人才被发现。重症患者可导致慢性肺疾病，肺心病。多数患者无神经系受累，有个别病例有智力低下。

3.C型

临床表现多样化。典型的表现为在儿童期有不同程度的肝脾大，垂直性核上性眼肌麻痹及缓慢进展的中枢神经系退化(进行性共济失调，张力障碍及痴呆)。垂直性核上性眼肌麻痹为神经系脑干受累的标志，是有特征的体征。患儿在上幼儿园及小学时表现行为异常，常被认为笨，逐渐痴呆。构音障碍，语言困难，流口水。张力障碍首先表现在走路或跑步时手足的姿势异常，易摔跤，逐渐变为全身性，常伴有惊厥。青春期可发生精神障碍。

4.其他

变异型致死性新生儿肝病，肝功能衰竭。婴儿早期进行性神经系统损害，伴有或无肝受累。成人伴有精神病或进行性痴呆。

1.血象

血红蛋白正常或具有轻度贫血，脾亢明显时白细胞减少。单核细胞和淋巴细胞常显示特征性空泡，8～10个，具有诊断价值。电镜下这些空泡系充满类脂的溶酶体。血小板数正常，晚期有脾亢和骨髓明显侵犯时可减少。患者白细胞缺乏神经磷脂酶活性。

2.骨髓象

含有典型的尼曼-匹克细胞，常称泡沫细胞，该细胞直径20～100μm，核较小，圆形或卵圆形，一般为单个，也可有双核，胞浆丰富，充满圆滴状透明小泡，类似桑葚状或泡沫状。电镜下显示小泡周围有部分膜层结构环绕。用位相显微镜对未染色标本作检查，可显示细胞胞浆内呈小泡状，与戈谢细胞不同。在偏光下观察，小泡呈双折射性；在紫外线下荧光呈绿黄色。生化特点PAS反应弱阳性，胞浆内的小泡壁呈阳性，小泡中心阴性；酸性磷酸酶、碱性磷酸酶、过氧化物酶、苏丹黑均呈阴性反应。

3.血生化检查

胆固醇、总脂可升高，SGPT轻度升高。

4.尿液检查

排泄神经鞘磷脂量明显增加。

5.肝、脾和淋巴结活检

均有成堆、成片或弥漫性神经鞘磷脂的泡沫细胞浸润。

6.鞘磷脂酶活性测定

白细胞或培养的成纤维细胞鞘磷脂酶活性，各型酶的活性不同，对诊断最为可靠。

7.X线检查

无特征性X线表现，在长期存活病例，由于充脂性组织细胞在骨骼内大量增殖可表现骨质疏松、髓腔增宽、骨皮质变薄，甚至长骨可出现局灶性破坏区，但无骨骼膨大畸形改变。

婴儿期以后肺泡受充脂性组织细胞浸润，肺部可见类似组织细胞增生X症的表现，肺部呈粟粒样或网状浸润。总之无特异性，仅提供辅助诊断的依据。

8.B超检查

可见肝、脾、淋巴结肿大。

9.脑电图

有异常脑波。

10.眼底检查

可见樱桃红斑。

1.肝脾肿大。

2.有或无神经系统损害或眼底樱桃红斑。

3.外周血淋巴细胞和单核细胞胞浆有空泡。

4.骨髓可找到泡沫细胞。

5.X线肺部呈粟粒样或网状浸润。

6.有条件可作神经鞘磷脂酶活性测定，尿神经鞘磷脂排泄量及肝、脾或淋巴结活检证实。

肝脾淋巴结肿大及慢性肺疾病，肺心病，惊厥，生长发育迟缓，可导致肝硬化，肝功能衰竭，发生门脉高压及腹水，发展为脾功能亢进，全血细胞减少，进行性共济失调，张力障碍及痴呆，伴有反复肺部感染，青春期可发生精神障碍。

目前尚无有效治疗方法。基因重组酶替代治疗A、B型患儿正在研究中。C型患儿可试用二甲基亚砜。以对症治疗为主，加强营养。

1.抗氧化剂

维生素C、E或丁羟基二苯乙烯，可阻止神经鞘磷脂M所含不饱和脂肪酸的过氧化和聚合作用，减少脂褐素和自由基形成。

2.脾切除

适于非神经型、有脾功能亢进者。

3.胚胎肝移植。

本病征预后不良，多于2岁内死亡，A型或C型于发病后4年内死亡，B型与成人非神经型皆无神经系统症状，智能正常，可活至成年。

同遗传病预防措施，避免近亲婚配，做好遗传性疾病的咨询工作。测定皮肤成纤维细胞酶活性可以检出A和B型的半合子，培养羊水细胞酶活性检测可供做A、B型的产前诊断。