小儿异染性脑白质营养不良

　　(一)发病原因

　　异染性脑白质营养不良属常染色体隐性遗传性疾病是芳基硫酸脂酶A缺陷所致的髓鞘形成不良

　　(二)发病机制

　　1.发病机制 本病是由于编码溶酶体芳基硫酸脂酶A(aryl sulphatase AASA)的基因MLD突变所致MLD位于22q13.31其突变种类较多;大致可分为2组：Ⅰ型突变的患者不能产生具有活力的ASA其培养细胞中无ASA活性可测得;A型突变患者则可合成少量具有活力的ASA患者的表型取决于其基因突变的种类：Ⅰ型突变的纯合子或具2个不同Ⅰ型突变者在临床上表现为晚期婴儿型;具有Ⅰ型和A型突变各一者为青少年型;而2个突变均为A型时则呈现为成年型少数本病患者特别是青少年型的发病不是由于MLD突变所致其ASA活力正常这是由于患者缺少一种溶酶体蛋白硫酸脑苷酯激活因子(SAP1)所造成的这类患者亦称为“激活因子缺乏性异染性脑白质营养不良”

　　2.病理改变 MLD突变造成的ASA缺陷使半乳糖脑硫脂(硫酸脑苷酯)不能在溶酶体中正常水解而累积在神经组织的白质中特别是在少突神经胶质细胞和Schwann细胞中由于其细胞毒作用导致了神经系统的脱髓鞘病变其范围甚广泛累及大脑小脑脑干脊髓和外周神经;肾小管上皮细胞肝脏Kupffer细胞胆管上皮细胞等处均有大量脑硫脂沉积;累积在胆囊黏膜上皮细胞中的脑硫脂还可致使其发生乳头状瘤病变病变组织的切片用甲酚紫或甲苯胺蓝染色时可检得呈微红或微棕色的沉积物(对照呈蓝色的细胞核即为“异染性”);电镜检查可见脑硫脂层状沉积在溶酶体中

　　MLD可分为晚婴型幼年型和成年型三型

　　1.晚婴型 晚婴型最多见初生时正常85%发病前已能正常行走多在2岁左右起病早期步态异常共济失调斜视肌张力低下自主运动减少腱反射引不出神经传导速度减慢后者是由于末梢神经受累之故中期智力减退反应减少语言消失病理反射阳性不注视瞳孔对光反应迟钝可有视神经萎缩晚期呈去大脑强直体位偶有抽搐发作有延髓性麻痹征病程持续进展多在4～8岁间死于继发感染

　　2.晚发型(青少年型和成人型) 发病年龄自3～10岁至青春期甚至成人期不等临床表现不一起病时也以进行性行走困难为主伴有腱反射减退神经传导速度降低等外周神经受累表现;发病年龄较晚的青少年或成年人常先有学习或工作成绩下降行为异常认知障碍等然后才出现共济失调等动作异常和锥体束征本型病程为5～10年

　　本病的确诊依据是ASA活力的检测结果但在少数有典型症状而ASA活力正常情况时则应考虑激活因子缺乏性异染性脑白质营养不良的可能性对已确诊患儿的每一家族成员应进行ASA活力检测以确定杂合子携带者和尚未发病的患者并可供以后产前诊断参考杂合子的ASA活力大致在正常人均值的50%左右如发现某一成员的ASA活力为正常人的10%～15%而临床无症状时除可能属发病前状态者外尚应考虑ASA假性缺乏的可能性ASA假性缺乏是由于MLD基因的等位基因Pd突变所造成的Pd在人群中的携带率为10%故在MLD患者家族中较易出现;Pd的纯合子或Pd与MLD形成的杂合子都可使ASA活力处于甚低水平容易被误诊为发病前患者;另一方面也可能对具有Pd基因而且患有非MLD的其他神经系统疾病者做出MLD的错误诊断因此应尽可能对家庭成员采用培养成纤维细胞羊水细胞或绒毛等进行14C-脑硫脂负荷试验和DNA分析确定有无携带Pd基因的可能

　　本病患者在发病前即症状尚未出现时可考虑进行骨髓移植以延缓甚或抑制病情发展;对神经系统已有广泛病变者则无满意治疗方法