小儿血小板释放功能缺陷性疾患

(一)发病原因

血小板释放功能缺陷是遗传性疾患，遗传方式有些至今尚未完全清楚，本组疾患进一步又分为两大类，一是储存池病(storage pool disease，SPD)，二是血小板释放障碍性疾患，前者为血小板的致密颗粒，后者为血小板内容物正常，但释放障碍，包括花生四烯酸释放缺陷，环氧化酶缺乏症，血栓素A2合成酶缺乏症等，最后诊断时先要排除继发性血小板释放功能障碍，然后借助检测血小板颗粒内容物，电镜等手段以确诊。

(二)发病机制

1.δ储存池病 δ储存池病(δ-SPD)又称原发性致密体缺乏症，其基本缺陷是血小板的致密颗粒内含物ATP，ADP，钙离子，焦磷酸盐，5-羟色胺等减少，其中ADP 的减少较ATP更为显著，δ-SPD的血小板对ADP或肾上腺素的诱导缺乏二相聚集波，胶原诱导的聚集反应降低或缺失，花生四烯酸引起聚集反应亦降低，电镜下可见致密颗粒减少， α及δ颗粒同时发生缺陷者称为αδ储存池病(αδ-SPD)，其中δ颗粒内容物的减少往往更严重，α颗粒内容物的减少为轻到中度，临床及实验室检查类似 δ-SPD，致密体缺陷又可是其他遗传性疾病的一部分，如Hermansky-Pudlak综合征，Chédiak-Higashi综合征，Wiskott-Aldrich综合征，成骨不全及血小板减少伴桡骨缺如综合征(TAR综合征)等，

(1)Hermansky-Pudlak综合征：本病属常染色体隐性遗传，特点是眼与皮肤的白化症，单核-巨噬系统内脂质样物质积聚和血小板功能缺陷性出血倾向，血小板中致密体减少或实际缺如，由于5-羟色胺，钙离子和腺嘌呤核苷酸水平很低，因此血小板对ADP，肾上腺素和凝血酶的诱导缺乏二相聚集波。

(2)Chédiak-Higashi综合征：本病属常染色体隐性遗传，特点是中性粒细胞，单核细胞，成纤维细胞和黑色素细胞中常有异常颗粒形成，对细菌和真菌的易感性增高，临床常有眼和皮肤的白化病，出血症较轻，检查粒细胞中异常颗粒常可帮助确诊。

(3)Wiskott-Aldrich综合征：本病属性联隐性遗传疾病，特点是细胞免疫缺陷引起的反复感染，湿疹和血小板减少性出血，患儿血小板数量少，形态小并有致密颗粒减少，临床上多在婴幼儿期发病，出血重，多死于反复感染和出血。

(4)TAR综合征：本病属常染色体隐性遗传，患儿有多发性畸形如骨骼，心，肾等，多见双侧桡骨缺如，血小板常减少伴骨髓巨核细胞数量减少或缺如。

2.α储存池病 α储存池病(α-SPD)又名灰色血小板综合征，这是因为瑞氏染色涂片上的血小板呈灰色的缘故，电镜观察发现患者的巨核细胞及血小板特异性缺乏α颗粒，生化研究发现病人血小板α颗粒蛋白质如血小板第Ⅳ因子(PF4)，血小板球蛋白(β-TG)vWF，血小板凝血酶原敏感蛋白，纤维连接蛋白，因子V，高分子量的激肽原，血小板生长因子等降低或缺乏，进一步研究揭示α颗粒蛋白合成正常，但储存障碍；本病同时还兼有传导缺陷，病人有轻度的血小板数降低，出血时间延长和出血倾向，血小板对凝血酶介导的聚集和释放反应异常，但对胶原和ADP诱导的聚集反应不变，瑞氏染色血片上的灰色血小板常可提示诊断，确诊多依赖电镜观察结果。

1.δ-贮存池病 患者的出血表现较轻，呈轻度至中度出血素质，表现为皮肤瘀斑、牙龈出血、鼻出血、月经过多，分娩时也易出血，但一般无关节和胃肠道出血。一部分患者同时合并其他缺陷，最常见于Hermanky-Pudlak综合征(HPS)和Chédiak-Higashi综合征(CHS)。HPS表现为不同程度的眼和皮肤白化病，网状内皮系统溶酶体内脂质样色素沉积，不同程度肺纤维化，感染性肠病以及出血性腹泻等。CHS表现为眼和皮肤部分白化病，中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞及成纤维细胞内巨大溶酶体颗粒以及易患化脓性感染等。

2.α-贮存池病 本病出血一般较轻。主要表现为轻度皮肤、黏膜出血，如鼻出血、皮肤瘀斑等。

3.Wiskott-Aldrich综合征 临床表现为免疫缺陷、血小板减少和广泛湿疹三联征。年幼时可因颅内出血、感染而死亡。免疫缺陷累及细胞免疫及体液免疫。本病患者对多糖类抗原不能产生抗体，使机体易受肺炎链球菌和嗜血流感杆菌感染；由于T细胞异常易受病毒及真菌感染。出血通常发生在1岁以内，以后随年龄增长出血症状减轻。除出血及感染等并发症外，约2%的患者可发生恶性肿瘤，如淋巴瘤和白血病等。另外，还可并发自身免疫性疾病，如关节炎、血管炎和自身免疫性溶血性贫血等。

4.TAR综合征 本病的临床特征是新生儿两侧桡骨缺失伴骨髓巨核细胞减少。患儿两侧桡骨均缺失而拇指多存在；也可伴有短肢畸形，如臂和腿的缺失，手足直接与躯干相连；有的患儿肱骨和尺骨也缺失；约1/3的患儿还可有先天性心脏病，其中以Fallot四联症和房间隔缺损最常见，少数患儿还可有小头、小颌及其他畸形。患儿常对牛奶过敏。

患儿一般出生时即可出现紫癜及瘀斑，有时出血严重，甚至发生颅内出血。

贮存池病患儿常有不同程度的眼和皮肤白化病，不同程度肺纤维化，感染性肠病以及出血性腹泻，易患化脓性感染等。Wiskott-Aldrich综合征年幼时可因颅内出血、感染而死亡，易受肺炎链球菌和嗜血流感杆菌感染；易受病毒及真菌感染。除出血及感染等并发症外，可发生恶性肿瘤，如淋巴瘤和白血病等。另外，还可并发自身免疫性疾病，如关节炎、血管炎和自身免疫性溶血性贫血等。TAR综合征患儿伴发两侧桡骨缺失，有的肱骨和尺骨也缺失，短肢畸形，有的患儿伴发先天性心脏病，还可有小头、小颌及其他畸形。有时出血严重，甚至发生颅内出血。

实验室检查：

1.血常规 血小板计数正常或轻度减少，形态正常。

2.出血时间延长，亦可正常，血块回缩不良，凝血因子检查正常。

3.PF3、PF4检测 均可减低。

4.血小板聚集试验 加ADP或肾上腺素，ADP聚集第一相正常，第二相明显减弱或无聚集，少数仍可正常；加胶原血小板聚集减低，但高浓度下可正常。

5.血小板电镜检查 血小板内α或δ颗粒缺乏或同时缺乏。

其他辅助检查：

常规做B超检查，明确有无肝脾肿大，其他视临床必要而选择。

诊断

1.临床表现

(1)常染色体显性遗传病或遗传方式尚不清楚，有出血倾向或家族史。

(2)中度出血：表现为鼻出血，月经过多，外伤或手术后出血过多，无关节出血，少数出血重者可致死。

2.实验检查

(1)血小板计数正常或轻度减少，形态正常。

(2)出血时间延长，亦可正常。

(3)凝血因子检查正常。

(4)血小板聚集试验：加ADP或肾上腺素，第二相聚集正常，第二相明显减低或无聚集，少数仍可正常；加胶原血小板聚集减低，但高浓度下可正常。

(5)血小板黏附降低。

(6)PF3降低。

(7)电镜下血小板内α或δ颗粒缺乏或二者同时缺乏。

(8)除外继发性血小板分泌功能障碍。

鉴别诊断

1.巨大血小板综合征 本病为常染色体隐性遗传病，外周血中血小板可减少伴有形态巨大的血小板，血小板黏附功能降低，

2.血小板无力症是常染色体隐性遗传病，血小板对ADP等不产生聚集反应，

3.获得性血小板功能缺陷 本病无家族史，有原发病如尿毒症，骨髓增生性疾病或用影响血小板功能的药物史，原发病治愈后，血小板功能可恢复正常。

先天性血小板功能异常性疾病至今仍缺乏特异性治疗药物及措施，但注意护理避免外伤，病儿有不同程度出血时，恰当地给予处理是必要的。

1.护理 在诊断明确的病儿，医务人员应尽量向家长说明病情，告诉家长如何护理孩子，教育孩子自我保护，避免外伤，减少出血。

2.局部出血 不重时，多可用吸收性明胶海绵、凝血酶等压迫止血，青春期月经过多时可采用避孕药如炔雌醇/炔诺酮(复方炔诺酮)以控制月经量。

3.1-脱氧-8-精氨酸加压素(DDAVP) 本药可提高血浆凝血因子Ⅷ活性和抗利尿作用，但对储存池的病人使用亦有效。DDAVP 0.2～0.3μg/kg皮下注射或溶于20ml生理盐水中缓慢静注，可使60%～70%的储存池病病人改善临床出血症状，出血时间缩短或恢复正常，但对BSS及GT病人常无效。

4.严重出血 严重出血者需输注血小板浓缩制剂，反复输注易产生抗小板抗体而失效，因此有条件者宜做ABO及HLA配型，给予去白细胞的同型血小板制剂，不易引起同种免疫。对于已产生抗血小板抗体的病人，可使用血浆交换以减少抗体后再输同型血小板制剂，有时可静脉给予人血丙种球蛋白亦有帮助。

5.骨髓移植或基因治疗 严重的病儿如能找到合适的供体可进行异基因骨髓移植、脐血干细胞移植，一旦成功即可根治。基因治疗正在研究中，目前尚无成功的报道。

多数可长期存活，偶有严重出血致死者。

目前尚不明确本病的遗传方式，因此预防措施不详。对本病患者应禁用影响血小板功能的药物。

平时应该吃一些清淡的营养食物，不要吃刺激性过大的食物。