小儿肾淀粉样变性

淀粉样变病(amyloidosis)是指一种以β结构的纤维蛋白为主的淀粉样物质在器官组织细胞外沉积所引起的疾病。淀粉样蛋白在电镜下呈现细纤维集聚，通过X线衍射研究，反映为一种反向平行排列与氢结合的多肽链结构的蛋白。

(一)发病原因

淀粉样物质在器官组织细胞外进行性沉积，引起身体多脏器功能障碍，过去按引起淀粉样变病的原因一般分为：原发性；合并骨髓瘤、继发性、局灶性、遗传性以及其他少见类型。

大多原发性及合并骨髓瘤淀粉样变病的淀粉样蛋白来自L链的免疫球蛋白-AL蛋白，继发性淀粉样变病可由许多疾病诱发，局灶性淀粉样变病为单一器官淀粉样物质沉积，不累及全身，遗传性淀粉样变病多为常染色体显性遗传，以家族性淀粉样多神经病变(familial amyloid polyneuropathy，FAP)为代表，但家族性地中海热为常染色体隐性遗传，除局灶性外，以上各型均为多系统损害，又统称全身性淀粉样变病，但实际上消化道症状发病率高的FAP的消化管壁淀粉样纤维沉着比其他类型都轻。

据研究，FAP消化道症状程度与活检所见淀粉样纤维沉积程度缺乏联系，FAP的消化管自主神经的病变则是严重的，根据尸检，迷走神经主干，神经外膜以及神经内膜都可见显著的淀粉样纤维沉积，髓神经纤维几乎完全消失，并且在腹腔神经节内也可查见淀粉样纤维沉积，消化管壁的神经丛(Meissner神经丛和Auerbach神经丛)可见淀粉样纤维沉积和神经节细胞数显著减少，应用儿茶酚胺荧光法对直肠黏膜进行自主神经纤维检查，FAP的病例中从比较早期即可见到含儿茶酚胺神经纤维的重度脱落，显示消化管的脱神经支配状态，同样的消化管自主神经病变，在原发性和伴随骨髓瘤的淀粉样变病中也有所见，消化管的淀粉纤维沉着和大范围内的自主神经障碍，引起了全身性淀粉样变病的多种多样消化道症状。

近年由于弄清了不同种类纤维蛋白对沉积组织的亲和性的差别，按沉积的纤维蛋白类别的分类逐渐得到确立。

1.AL蛋白 对消化道亲和性高的淀粉样蛋白多引起全身性淀粉样变病，由免疫球蛋白L链的易变区(variant region)的全部和一部分组成称为AL蛋白，原发性淀粉样变病起病多在40岁以上，原因不明，发生在以往完全健康者，无诱发疾病，合并骨髓瘤淀粉样变病的淀粉样蛋白也来自L链的免疫球蛋白——AL蛋白，由患者血清中M蛋白的L链或尿中本-周蛋白的分解产物变形而成。

2.AA蛋白 在炎症，感染时，临床遇到的多是增加的以急性期血清中的蛋白(serum amyloid A protein，SAA)作为前躯体的淀粉样A蛋白(AA蛋白)，由SAA水解而成，由76个氨基酸构成，与免疫球蛋白无关，继发性淀粉样变病可由许多疾病诱发，如类风湿性关节炎，慢性感染包括结核，骨髓炎，肺脓肿，支气管扩张，慢性肾盂肾炎，炎症性肠病，真菌病等；也见于肿瘤，如Hodgkin病，甲状腺髓样癌等。

(二)发病机制

关于淀粉样变病胃肠道症状的发生机制，过去一直认为有两个方面：

1.由于消化管壁内血管的淀粉样纤维沉着，引起消化道缺血。

2.肌层破坏，运动功能减弱。

在有明显淀粉样纤维沉积的消化管管壁，肉眼观察可见整个管壁变硬，肥厚，缺乏弹性，浆膜面有不少小颗粒隆起，上述变化有时不一定累及整个消化管，而是呈现节段性分布，有时可表现一部分肠管明显扩张，组织学观察大多限于尸检病例，消化管各层都可见到淀粉样纤维沉积，以黏膜下组织的血管壁最明显，其次为固有肌层及黏膜层，淀粉样纤维沉积的血管壁肥厚，腔狭窄，血管周围的结缔组织也可看到淀粉样纤维沉积，特别在肿块形成和管壁肥厚明显的部位，固有肌层的淀粉样沉积显著。

胃，小肠，大肠的淀粉样纤维沉积程度在各型之间以及个体之间存有差异，以原发性及伴随骨髓瘤性淀粉样变病者明显，而在FAP患者较轻，从部位上看，胃，小肠的淀粉样沉积，黏膜固有层的沉积也比较明显，在原发性淀粉样变病及FAP中，胃黏膜内淀粉样纤维沉积较大肠严重。

消化系统症状往往为全身性淀粉样变病理中的核心症状，原发性淀粉样变病最为显著，病变部位不同可呈现出不同的临床症状。

1.恶心，呕吐，食欲不振上消化道黏膜肌层和固有肌层淀粉样纤维多量沉积，导致消化道运动功能障碍，在食管下咽困难，胃引起内容物停滞，出现恶心，呕吐，食欲不振等症状。

2.便秘，腹泻下消化道淀粉样纤维沉积导致便秘或腹泻，顽固性便秘使用泻药后会转变成严重腹泻，然后转为便秘与腹泻交替，腹泻严重时可有大便失禁，也有主诉腹痛者，对治疗有抵抗的长期持续的腹泻应怀疑淀粉样变病。

3.吸收不良 吸收不良的发生率为4.0%～5.8%，在小肠淀粉样纤维沉积导致黏膜上皮的萎缩，糜烂，血管障碍，少数病例可出现吸收不良综合征，表现为脂肪泻，巨幼红细胞贫血或蛋白漏出性肠病。

4.出血，梗死，穿孔 淀粉样蛋白向毛细血管沉积可因血管障碍引起缺血，糜烂，乃至溃疡，消化管的任何部位都可能发生溃疡，溃疡出血可出现呕血，便血，亦有引起乙状结肠的梗死和回肠的穿孔的病例报告。

5.肠梗阻 大量淀粉样蛋白在胃肠平滑肌沉积，进而自主神经障碍引起运动功能障碍，发生率6%～8%，所谓淀粉样瘤(amyloid tumor)，好发于胃窦幽门及远侧结肠，和同部位的恶性肿瘤一样可引起消化道梗阻症状，没有器质性狭窄的病变者，有时也可能出现急性肠梗阻的症状，Iegge等把这种状态称为假性肠梗阻，淀粉样瘤常见于原发性及伴随骨髓瘤性淀粉样变病，肠梗阻时腹部可见大量气体像。

6.其他巨舌为淀粉样变病的一种特征性局部体征，见于20%的患者，往往同时伴有颌下腺，舌下腺等涎腺的肿大，患者味觉失灵，唾液分泌减少，有口腔黏膜干燥感，齿龈及口腔黏膜易出血，并可形成舌，颊黏膜的小血肿，后两者在原发性淀粉样变病中常见，咽部肌肉运动障碍(由于淀粉样纤维浸润引起的下位脑神经麻痹及局部淀粉样纤维沉积)和食管病变严重者往往主诉吞咽困难，但未见于FAP病人中。

并发病症

1.出血，梗死，穿孔 淀粉样蛋白向毛细血管沉积可因血管障碍引起缺血，糜烂，乃至溃疡，溃疡出血可出现呕血，便血，亦有引起乙状结肠的梗死和回肠的穿孔。

2.肠梗阻大量淀粉样蛋白在胃肠平滑肌沉积，进而自主神经障碍引起运动功能障碍，引起消化道梗阻症状。

1.实验室检查

（1）血液检查血液生化检查纤维蛋白原增加，血浆纤维蛋白原增加引起肾静脉血栓，尿蛋白增多，亦有导致肾功能不全，约30%的肾静脉血栓由本病征引起。外周血发现Howell-Jolly小体，提示脾脏受累。

（2）蛋白电泳检查2/3患者的血清电泳或免疫电泳可发现单克隆的异常蛋白，而尿检查的阳性率可提高到86%，免疫电泳和免疫固定有时用来测定血或尿中的微量蛋白。

（3）血中SAA蛋白升高测定血中SAA蛋白水平，AA蛋白由其前身SAA蛋白演变而来，血中SAA浓度升高提示为AA蛋白所致继发性淀粉样变性。

（4）淀粉样蛋白的氨基酸序列分析 淀粉样蛋白的氨基酸组成及残基的排列顺序有助于鉴别AL蛋白和AA蛋白。

（5）病理学检查病理学检查是确诊的最可靠方法。内脏穿刺活检使生前诊断率大为提高。活检标本经5%高锰酸钾处理后再进行刚果红染色，AA蛋白对高锰酸钾敏感，与刚果红之亲和力小，着色试验为阴性，而AL蛋白与刚果红之亲和力大，着色试验为阳性，故可用此法鉴别病变系由AA蛋白或AL蛋白所致，故有助于区分原发性与继发性淀粉样变性。

2.辅助检查

（1）X线腹部平片、超声波检查如肾影增大（特别是合并肾静脉血栓时）可助诊断，但肾影大小正常或晚期肾影缩小，亦不能排除诊断。

（2）肾静脉造影有助于诊断肾静脉血栓形成。

（3）放射性核素扫描已经应用来确定淀粉样病，99mTc-dimercaptosuccinate（DMSA）可被近端肾小管重吸收，当肾小管及肾间质受累时，近端小管重吸收功能减退，对99mTc-DMSA的摄取减少，但缺少分析的敏感性而不用。应用123Ⅰ标记的血清淀粉样P物质来诊断AA和AL型淀粉样变，有很好的前景。有报道静脉内注射放射性β2M来检测包含β2M的淀粉样变。

（4）二维超声心动图在确定心脏的淀粉样变性有高的敏感性。

1.临床特点

（1）特点 在易引起继发性肾淀粉样变性的疾病中，出现蛋白尿、原因不明的肾功能不全、心功能不全、末梢神经障碍以及发病率不高的肾小管酸中毒、肾性尿崩症、肝脾肿大、小肠吸收不良、巨舌以及角膜晶体异常引起的视力障碍等情况下应怀疑本病。

（2）γ球蛋白增高以肾病综合征表现，而血浆蛋白电泳中的γ球蛋白>20%时，亦要怀疑本病。

（3）询问家族史家族性因素及地理环境因素亦必须考虑，有必要时应询问家族史。

2.肾活检

根据肾活检做病理检查，标本以刚果红染色，一般光学显微镜足以明确诊断。

淀粉样变的病因复杂，原发病较多，对于不同原因引起的淀粉样变以及淀粉样变累及重要脏器程度的不同，治疗原则也应有所区别。去除病因及治疗基础原发病殊为重要。

1.AL型肾淀粉样变的治疗

原先的治疗原则主要是对症，现在的研究则着重于抑制或去除异常免疫球蛋白，以达到抑制淀粉样纤维形成之目的。因AL蛋白由浆细胞生成，故主要是使用免疫抑制剂，一般认为环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑对缓解骨髓瘤有效，可使生命延长。单用肾上腺皮质激素不仅无明显效果，相反可使肾脏损害加重。有人主张使用青霉胺、秋水仙碱、二甲基亚砜、美法仑（左旋苯丙氨酸氮芥），确切疗效有待进一步研究。对激素、美法仑及秋水仙碱的研究较多。

2.非AL型肾淀粉样变的治疗

AL型以外的肾淀粉样蛋白引起的淀粉样变，治疗原发疾病如结核、慢性感染等，常可使临床症状好转。

3.肾淀粉样变发生急进性肾小球肾炎的治疗

肾淀粉样变发生急进性肾小球肾炎的治疗与原发性肾小球疾病急进性肾小球肾炎类似，早期诊断并及时治疗至关重要，主要治疗措施也是激素冲击治疗、免疫抑制剂冲击治疗及血浆置换等。

4.淀粉样变并发出血及血栓形成的治疗

某些AL型淀粉样变患者可发生出血倾向，与淀粉样物质在血管壁沉积破坏血管壁、凝血机能下降、继发性凝血因子X减少、循环肝素样抗凝物质增多及纤维蛋白溶解功能亢进有关。继发性凝血因子X减少可能是由于该因子被沉积于组织中的淀粉样纤维非特异性吸附所致。血浆输注可以暂时缓解特发性淀粉样变患者的凝血功能，但维持时间较短。

5.对症治疗

（1）肾病综合征 呈肾病综合征表现时，可予以利尿剂，高蛋白饮食。

（2）肾静脉血栓合并肾静脉血栓时，应避免血容量的减少和脱水。肾上腺皮质激素的效果有待证明，其副作用和合并症亦需考虑，但是作为治疗本病征原发疾患，肾移植前的处置及合并肾上腺皮质功能不全时仍应给予。当出现肾功能不全时，按一般肾功能不全的疗法进行治疗。

（3）肾功能衰竭肾功能衰竭时可进行血液净化透析治疗及肾移植术，出现肾功能不全患者可考虑用此方法，可提高患者的生存率。原发病或致淀粉样变因素不除，移植肾同样可发生淀粉样变。慢性肾功能衰竭维持性血液透析的患者，血液β2微球蛋白的清除率低，长期高β2微球蛋白血症，可并发血液透析相关性淀粉样变。使用高相容性高流量透析对β2微球蛋白的清除率及吸附率高于普通血液透析。

6.特殊疗法

对家族性地中海热可用秋水仙碱较长期地（2～3年）预防性治疗，可以降低其发作次数。发作次数减少后还要继续给药，每天维持量为0、6mg。由于该药除了可引起短暂腹泻外，还可使常染色体畸变，精子缺乏，骨髓抑制及精神抑郁症，故应慎用。该疗法只用于活动量显著受限的病儿。此外用二甲亚枫治疗已有取得临床症状及肾功能改善的报道。

预后不良，有待新疗法对预后有所改观。生存期与原发病及重要脏器（心脏、胃肠道、神经系统及肾脏）受累的程度有关。

小儿肾淀粉样变性尚无有效预防措施。因继发性者常见于慢性感染性疾病、风湿病等，有效预防这些疾病无疑可减少本症的发生。Unger等研究提示，对前列腺癌患者进行雄激素拮抗治疗时，雄激素拮抗剂可能成为精索上皮细胞的刺激因子，诱发局部发生AL型淀粉样变。