进行性脊髓性肌萎缩症

中文名：脊髓性肌萎缩

英文名：spinalmuscularatrophy

别　名：脊髓性肌萎缩症；进行性脊髓性肌萎缩症；脊肌萎缩症；progressivespinalmuscularatrophy；myelopathicmuscularatrophy

所属部位:全身

就诊科室:神经内科骨科

脊髓性肌萎缩(spinalmuscularatrophy，SMA)即进行性脊髓性肌萎缩症(progressivespinalmuscularatrophy)、脊肌萎缩症，是一类由脊髓前角运动神经元和脑干运动神经核变性导致肌无力、肌萎缩的疾病。属常染色体隐性遗传病，临床并不少见根据发病年龄和肌无力严重程度临床分为SMA-Ⅰ型、SMA-Ⅱ型、SMA-Ⅲ型三型鶒，即婴儿型、少年型及中间型。

共同特点鶒是脊髓前角细胞变性，临床表现为进行性、对称性，肢体近端为主的广泛性弛缓性麻痹与肌萎缩。智力发育及感觉均正常各型区别是根据起病年龄，病情进展速度，肌无力程度及存活时间长短而定至今SMA尚无特异的有效治疗，主要治疗措施为预防或治疗各种严重肌无力产生鶒的并发症如肺炎、营养不良、骨骼畸形行动障碍和精神社会性问题等以下重点叙述婴儿型脊髓性肌萎缩。

本病是一较常见的常染色体隐性遗传性疾病发生率约为1/10万健康搜索，基因携带率为1/50。目前我国尚无发病率统计，男女均可患病，一般男性多于女性，患儿的同胞中常见此病。

分类：大多数患者为SMA-Ⅰ型，其次为Ⅱ型，Ⅲ型发病率最低。

有许多患上该病的患者仍然不解自己为何会患上进行性脊髓性肌萎缩症。针对进行性脊髓性肌萎缩症病因，我们请专家为我们具体分析。

一般认为本病是一种常染色体隐性遗传性疾病，系由脊髓前角细胞和脑干运动神经核的退变而引起的继发性神经根和肌肉的萎缩。根据发病年龄和进展速度分为Ⅲ型：

Ⅰ型为急性婴儿进行性脊髓性肌萎缩;

Ⅱ型为中间型进行性脊髓性肌萎缩;

Ⅲ型为少年脊髓性肌萎缩。

另外不同的病例可能也有不同的原因，如有受寒、疲劳、感染、铅中毒、外伤，还有继发于梅毒，脊髓灰质炎的报导。

1.发病机制

1990年Gillian等报道SMA基因位点在染色体5q11.2-11.3。1994年Meli等发现严重型SMA(Werdnig-Hoffmann型)患者在5q11.2-11.3发生较大的基因突变，而轻型患者(Kugelberg-Welander型)则无基因突变或突变较轻。目前发现的与SMA相关的基因有2种，即神经元凋亡抑制蛋白基因(neuronalapoptosisinhibitoryprotein，NAIP)和运动神经元存活基因(survivalmotoneuron，SMN)。NAIP基因定位于5q13区67%的SMA患者发生此基因突变，相比之下正常人群中突变率仅2%。

SMN基因也定位于5q13区，约98%以上的SMA患者发生此基因突变5q13区存在2个SMN等位基因：SMN1和SMN2，只有SMN1基因的纯合缺失才会导致SMA，而SMN2基因鶒的纯合缺失则出现在5%的正常人群中。96%的SMA患者提示有SMN1基因突变而4%并非与5q13连锁。5q13连锁鶒的SMA患者中，96.4%显示SMN1外显子7和8或者外显子7出现纯合缺失。SMN基因有多种拷贝[SMNt(telomeric)、SMNc(centromeric)]，以及不同外显子缺失的遗传异质性，给SMA的研究带来了巨大的挑战。

有关SMN基因拷贝数与临床症状的严重程度的相关性尚在观察中。正常人的每个SMNt和SMNc都有2个等位基因，SMNt的2个等位基因的突变可能与疾病有关而SMNc的突变与疾病很少或没有关联。目前研究表明在部分SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅲ型患者中SMNt转化为SMNc意味着随着SMNc拷贝数增加临床症状的严重程度降低。

已知SMN基因的产物能与RNA结合蛋白相互作用但其确切功能尚未阐明。与正常人群相比反应产物在SMA-I型患者的神经元中缺失，而在SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅲ型中减少。如果这些研究被进一步证实将为了解SMA的发病机制迈出重要一步。正是由于基因的突变、转化引起脊髓前角运动神经元和脑干运动神经核变性，最终导致肌无力、肌萎缩。

2.病理改变

各型SMA有不同的病理特点：

(1)SMA-Ⅰ型：肌肉病理特征是存在着大组分布鶒的圆形萎缩肌纤维，常累及整个肌束；亦见肥大纤维散在分布于萎缩纤维之中。两型纤维均可受累并呈不完全同型肌群化。萎缩肌纤维与那些未成熟纤维以及发育障碍呈胚胎期肌纤维的外观相似，有作者称此为胚胎型或婴儿型肌纤维。

(2)SMA-Ⅱ型：肌肉病理形态改变类似SMA-Ⅰ型，但大组萎缩肌纤维不常见，而同型肌群化现象则更为突出。一些年龄稍大进入相对稳定期的患儿，可出现继发性肌性损害改变，包括中央核增多、肌纤维撕裂等现象。

(3)SMA-Ⅲ型：本型健康搜索在肌肉病理上可有多种表现某些病例仅显示轻微变化，如小组同型肌群化，少量萎缩肌纤维等；其形态大致正常。多数严重病例，肌肉活体组织检查表现与病期相关鶒。儿童早期，以萎缩小纤维为主，可见同型肌群化。

病程后期，以同型肌群化为主要特征，合并成组或成束小点状萎缩肌纤维。本型肌纤维肥大改变十分突出直径可达100～150µm，常合并继发性肌原损害，包括纤维撕裂、中央核改变NADH染色见蛾噬样及指纹状纤维、少量坏死和再生纤维、巨噬细胞浸润以及间质脂肪结缔组织增生等。

本症大多数患者为SMA-Ⅰ型，其次为Ⅱ型，Ⅲ型发病率最低。

1.婴儿脊髓性肌萎缩

也称为SMA-I型或Werdnig-Hoffmann病。本型为3型中最为严重，据国外报道，发病率为1/2万活产儿。约1/3病例在宫内发病，胎动变弱，半数在出生时或出生后的最初几个月即可发病，且几乎均在5个月内发病。罕见能存活1年，这些患儿在胎儿期已有症状，胎动减少，出生后即有明显四肢无力，喂养困难及呼吸困难。

临床特征表现：

(1)对称性肌无力：首先双下肢受累，迅速进展，主动运动减少，近端肌肉受累最重，不能独坐最终发展手足尚有轻微活动。

(2)肌肉弛缓，张力极低：患儿卧位时两下肢呈蛙腿体位(图1)，髋外展，膝屈曲的特殊体位。腱反射减低或消失。

(3)肌肉萎缩：可累及四肢、颈、躯干及胸部肌肉，由于婴儿皮下脂肪多，故肌萎缩不易发现。

(4)肋间肌麻痹：轻症者，可有明显的代偿性腹式呼吸，重症者除有严重呼吸困难外，吸气时可见胸骨上凹陷，即胸式矛盾呼吸，膈肌运动始终正常。

(5)运动脑神经受损：以舌下神经受累最常见，表现舌肌萎缩及震颤。

(6)预后健康搜索不良，平均寿命为18个月多在2岁以内死亡。

2.少年型SMA

也称为SMA-Ⅱ型、中间型SMA或慢性SMA，发病较Ⅰ型稍迟，多于1岁内起病，进展缓慢。患儿在6～8个月时生长发育正常多数病例表现以近端为主的严重肌无力，下肢重于上肢；许多Ⅱ型患儿可独坐，少数甚至可以健康搜索在别人的帮助下站立或行走，但不能独自行走；多发性微小肌阵挛是主要表现；呼吸肌吞咽肌健康搜索不受累，面肌不受累括约肌功能正常。

本型具有相对良性的病程。生存期超过4年可存活至青春期以后3.少年型脊髓性肌萎缩又称SMA-Ⅲ型，也称为Kugelberg-Welander病Wohlfart-Kugelberg-Welander综合征或轻度SMA。是SMA中表现最轻的一类。本病在儿童晚期或青春期出现症状，开始为步态异常下肢近端肌肉无力鶒。缓慢进展。

渐累及下肢远端和上双肢。可存活至成人期。表现为神经元性近端肌萎缩，容易和肢带型肌营养不良相混淆。患儿常有磷酸肌酸激酶增高。能行走的SMA-Ⅲ型患儿可出现蹒跚步态，腰椎前突，腹部凸起，腱反射可有可无。维持独立行走的时间与肌无力的发病年龄密切相关2岁前发病者将在15岁左右不能行走，2岁后发病者可鶒一直保持行走能力至50岁左右。大量的前瞻性临床研究表明，SMA-Ⅱ型和Ⅲ型在数年内肌无力症状进展缓慢或没有进展。

另外不典型SMA进行性延髓麻痹(Fazio-Londe病)，患者脑干运动核进行性受损，数量逐渐减少，引起进行性延髓麻痹健康搜索，但不伴或很少伴有脊髓前角运动神经元受损现象。本病常于生后最初几年发病，表现为明显的面肌无力及其他脑神经运动神经核受累症状，通常在第Ⅴ对脑神经以下鶒的神经核健康搜索，眼外肌一般不受累。

最近，分子生物学研究证实至少有部分SMA患者可伴有关节屈曲Bingham等在2名死于呼吸衰竭和关节屈曲的婴儿中发现有SMN基因缺失，而另外2名无关节挛缩的婴儿无SMN基因缺失。这些发现提示伴有关节弯曲和肌无力或肌张力低下的患儿都应进行SMN基因突变的检测。

1.基因诊断自从SMN基因发现以来，SMA的诊断流程发生了改变可通过血DNA分析检测SMN基因突变从而诊断疾病。一旦发现SMN基因突变，则不需要再做其他检查即可确诊为SMA。应用PCR限制性内切酶方法，进行SMN基因外显子7、8的缺失检测，可快速诊断儿童型SMA健康搜索。

此外PCR-SSCP分析、单体型连锁分析法也是诊断SMA的有效方法，三者联合使用可相互验证，互为补充，提高产前基因诊断的准确率。有学者应用PCR和PCR内切酶法检测SMA患者基因缺失情况，结果显示SMA-Ⅰ型和Ⅱ型可通过SMN基因第7、8外显子的检测进行确诊，方法简便可靠。Ⅲ型患者SMN基因缺失率低通过检测SMN基因7、8外显子进行基因诊断时需谨慎。NAIP基因在SMA发病中的作用尚不清楚有待进一步研究。如果无SMN基因缺失，需作下列健康搜索一些传统的检查方法以明确诊断。检查方法有血清肌酸磷酸激酶(CK)测定；电生理检查包括神经传导速度(NCV)和肌电图(EMG)的检测及肌肉活体组织检查。

2.血清CPKSMA-Ⅰ型正常，Ⅱ型偶见增高。Ⅲ型常增高甚至可达正常值10倍以上，同工酶变化以MM为主随着肌损害的发展而增加鶒至晚期肌肉萎缩时，CK才开始下降这与肌营养不良不同，后者于婴幼儿期即达到高峰，以后渐降。

3.肌肉活体组织检查肌肉活体组织检查对确诊SMA具有重要意义鶒，其病理表现特征是具有失神经和神经再支配现象。各型SMA有不同的肌肉病理特点病程早期有同型肌群化，晚期可有肌纤维坏死。

本病的检查方法主要是一些血清学检查和神经功能检查：

1、CSF可有蛋白轻度增高。

2、SEP测得神经传导速度正常。

3、EMG显示下运动神经元病变特点。

另有学者提出，本病可以使用基因诊断，主要通过SSCP 银染检测SMA 基因缺失，此方法快速安全，结果可靠，可诊断率高，但要应用于临床目前尚不可能。

针对进行性脊髓性肌萎缩症的诊断，专家认为需要与本病进行鉴别诊断的疾病有：

1、胸部出口综合征偶可发生双手对称性肌萎缩，但多有肢体疼痛及感觉障碍，肌萎缩范围局限，无肌束震颤。

2、颈椎脊髓病的外侧型及神经根型颈椎病可有双手肌萎缩，手的精细动作障碍，腱反射减弱，但也常有肢体疼痛、麻木，无肌束震颤。

本病早期主要表现为单纯的肢体功能受限，可有“爪形手”、“猿手”畸形等并发症。若病情继续发展，可导致呼吸肌功能障碍和出现吞咽困难，在摄入饮食时，还有可能出现吸入性肺炎。若肠道肌肉功能受限，可能出现肠功能紊乱，造成大分子蛋白质和脂肪的消化吸收不良，此时要调整肠内营养剂型，选用要素饮食。后期病人还有可能并发呼吸道感染以及呼吸功能不全，此时需行呼吸机辅助通气、静脉营养支持。

本病无特效治疗，主要为对症支持疗法。服用维生素B族，心理治疗尤为重要。适度运动除能保护关节的活动度和防止挛缩以外，还可增加残存运动单位的功能。理疗亦能使部分患儿减轻关节挛缩的痛苦。

对于晚期患儿应加强护理。治疗措施主要是预防或治疗SMA的各种并发症，预防肺部感染及褥疮、营养不良、骨骼畸形、行动障碍和精神社会性问题如伴有呼吸功能不全需用人工呼吸器，保证气道通畅，改善呼吸功能。

由于肋间肌和膈肌的肌无力，引起通气不足以及咳嗽微弱；长期卧床可造成坠积；误吸也可造成肺炎预防肺炎的有效措施有辅助咳嗽、胸部叩击治疗及间歇正压通气即使在没有急性呼吸道感染的情况下，患者也需保持良好的肺部通气状态，预防发生进行性肺不张。

一旦有效肺活量(FVC)下降，即使肢体或躯干的肌力无明显改变，发生肺炎的危险性也会增高。除急性感染患者，氧疗一般不适用，因为限制性肺病患者在出现低氧血症前就已有CO2潴留，氧疗可能会引起呼吸功能抑制，呼吸暂停，最终导致死亡。

血气和FVC是有效的监测手段，当患者出现CO2潴留可应用非侵入性通气正压或负压通气。患者常由于吮吸乏力气道不畅或容易疲劳导致营养不良和生长障碍。患儿由于负氮平衡会导致肌无力和疲劳加重，尤其是婴儿。这种现象的机制目前尚未阐明。

部分患者发生慢性营养不良，表现为易于疲劳和储备下降；部分患者由于营养摄入不足导致有机酸尿症；故需要有专业的营养师对其进行喂养指导、调整喂养方案、喂养姿势、食物结构，以最大限度地增加热卡摄入。部分不能经口摄入足够热卡的患者，需要予以鼻饲喂养另外由于行动障碍，有些患者会发生便秘，但通过增加液体和纤维摄入，可减轻便秘。

脊柱侧弯是SMA最为严重的骨骼畸形，不能行走的患者会更早地发展为脊柱畸形，大部分的畸形位于胸腰部。脊柱矫正法常不能预防或延缓脊柱侧弯，但可以帮助患者坐起。无论有无脊柱矫正，患者的肺功能均应予以监测。脊柱手术的时间至关重要因为必须让患儿充分生长并等待时机直至弯曲已十分严重同时只有肺功能相对正常时才有望进行手术。

为了防止脊柱融合术后力量或功能的丧失以及防止呼吸道的并发症，在术前术后需有积极的物理治疗脊柱融合术后，脊柱侧弯的程度将明显改善，同时肺活量、坐、平衡以及舒适感也明显改善。畸形足是婴儿型SMA的鶒一个表现，但较为少见，一般不需要外科矫正。其他更常见的畸形有由于行动障碍导致的屈曲挛缩，迅速累及髋、膝和踝部，适当的锻炼可以预防挛缩的发生。

需要长期坚持，每天锻炼健康搜索，这点许多家庭和患儿往往不能做到。同样，夹板和支架不能预防畸形的发生。另外，有学者对6例SMA病例进行促甲状腺激素释放激素(TRH)治疗，剂量为每次0.1mg/kg，通过经皮静脉导管给药。结果显示患儿腓神经传导速度比对照组明显增快，且患儿家长也反应患儿某些功能明显改善。因此TRH不失为一种有用的治疗手段但需要进一步研究证实。随着SMN和NAIP基因的确认及深入研究，基因治疗或体外基因活化治疗将鶒是非常有希望的治疗手段。

目前为止SMA无特异治疗，预后主要与疾病的类型有关，Ⅰ型患者一般生存期在2岁以内，Ⅱ型患者生存期在5岁以内，而Ⅲ型患者可存活至成人病情进展较慢，最终均死于呼吸肌麻痹，或全身衰竭。