小儿糖尿病肾病

近年来对于DN的病因进行了大量研究，取得了较大的成就，认为遗传易感性及高血糖(环境因素)是DN发生的启动因素(即病因)，它们之间的相互作用导致DN的发生与发展，当然环境因素还有高血脂，高血压等其他因素，只不过高血糖要比它们重要得多。

1.遗传易感性： 近来研究发现DN有家庭聚集现象，在2-DM，有关文献报道则更多，无论是在1-DM或2-DM患者，如果先证病例并发DN，他的兄弟姐妹患DM后DN的发生率要明显增高，即使血糖控制很差，1-DM患者仅有35%最终发展为终末期DN，即使是严格控制血糖接近正常(包括DCCT研究)已经证明可明显改善或预防DN，但亦不能完全防止DN的发生与发展，因此目前已经有线索提示DN具有遗传易感性。

(1)易感模式：目前推测DN的易感模式有3种。

①主要基因效应(major gene effect)：指由于某一种主要基因多态性(或突变)与血糖控制不良之间相互作用而发生DN。

②平均基因效应(moderate gene effects)：指由于几种基因多态性(或突变)共同与血糖控制不良之间相互作用而发生DN，这几种疾病等位基因独立地发生作用，并且出现相加作用，至于这些等位基因的作用所产生的总体效应，则要看它们在人群的出现频率;如果在人群的出现频率相类似，则它们每个所产生的作用较平均;如果某个基因出现频率较高，这个等位基因则产生主要基因效应，而其他几个等位基因则产生微小基因效应。

③多基因效应(polygenic effects)或微小基因效应(minor gene effects)：指由于许多基因多态性(或突变)共同与血糖控制不良之间相互作用而发生DN，每个等位基因对DN遗传易感性只发挥微小作用。

(2)易感基因：已经有许多作者在寻找DN的易感基因，而且亦发现了几个可能的候选基因，但尚未得出一致得结论，寻找DN易感基因在1-DM研究的较多，多数研究均证明血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensinⅡtype-1 receptor，AT1R)的基因多态性(或突变)频率在DN患者要显著高于无合并DN的患者，认为它可能发挥主要基因效应，至于血管紧张素原(angiotensinogen，AGT)基因及血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)基因多态性(或突变)与DN的关系尚未得出一致得结论，在研究主要基因效应及微小基因效应方面，传播不平衡实验(transmission disequilibrium test，TDT)较病例对照研究具有很高的特异性，有人利用TDT方法来研究AGT及ACE基因多态性(或突变)与DN的关系，发现它们与DN有关，认为可能发挥微小基因效应，在2-DM，一个大型的Pima印第安人家族研究发现AT1R基因多态性(或突变)频率在DN患者要显著高于无合并DN的患者，认为它可能发挥主要基因效应;但是在其他人群研究没有发现一致的结果，另外，对AGT，ACE，激肽及心房钠尿肽醛糖还原酶等基因多态性(或突变)频率与DN关系的研究亦未得出一致的结论，由于2-DM并发DN患者的父母不少已不在人世，因此利用TDT进行家族研究较困难，故亦不能确定这些基因是否是发挥微小基因效应。

2.高血糖： DN的发生，发展除了与遗传有关外，高血糖也起着非常重要的作用，大量研究均显示严格控制血糖可显著降低发生DN的危险性，高血糖又是如何导致DN，这一点尚未完全阐明，但是许多研究显示，高血糖可激活肾脏许多局部内分泌激素(或细胞因子)，目前的研究发现这些物质与DN的发生发展有密切关系，当然DN的发生机制还包括血液流变学异常，红细胞带氧功能障碍，山梨醇旁路亢进等因素，不过这些因素或多或少与肾脏局部内分泌激素(或细胞因子)有关。

(1)肾素血管紧张素系统(renin angiotensin system，RAS)：研究发现DM大鼠肾组织中(angiotensinⅡ，ATⅡ)水平明显增高，肾组织中AT1R表达亦明显增加，而且临床及实验研究均证明应用ACE抑制剂能有效预防DN的发生与发展。

(2)肾脏局部生长因子：研究发现多种肾脏局部生长因子均与DN的发生，发展密切相关，如胰岛素样生长因子，血小板源生长因子及转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)等，它们可刺激肾系膜细胞增殖，系膜外基质沉积增加，其中TGF-β1研究较多，有研究显示DM大鼠肾组织中TGF-β1表达明显增加，重要的是应用ACE抑制剂后又可明显下降，因此，认为其在DN发病中可能起着关键性作用。

(3)内皮素(endothelin，ET)：ET具有强烈的收缩血管作用，其中以ET1作用最强，目前已知它可刺激肾系膜细胞增殖，实验研究发现DM大鼠肾组织中ET1及其受体表达均明显增加，而且应用ET1受体拮抗药可防治，DN，另外，体外研究显示TGF-β1可增加肾小管细胞ET1表达。

(4)一氧化氮(nitric oxide，NO)：NO具有强烈扩张血管作用，它是在NO合成酶(NO synthase，NOS)作用下由L-精氨酸作供体合成的，NOS有2种，结构型NOS及诱导型NOS(inducible NOS，iN-OS)，DM大鼠早期肾组织中iNOS表达及NO含量增加，认为可能与早期的肾血流量增加有关，在DM大鼠后期的肾组织，iNOS表达无明显增加，结构型NOS表达及NO含量均明显下降，有人以L-精氨酸治疗DM大鼠可预防DN的发生，而长期应用NOS抑制剂则可加速DM大鼠的肾小球病变，提示NO可防止DN的发生与发展，上述研究提示，NO可保护DM大鼠后期的肾小球病变，同时有许多研究显示肾组织NO与ATⅡ及TGF-β1之间可相互调节。

糖尿病肾病是多种因素造成的损害，迄今尚未完全阐明，除高血糖，激素失衡，肾脏血流动力学紊乱等诸多因素外，肾脏微血管病变是引起肾小球基膜结构改变，肾小球损害，通透性增加而产生蛋白尿的主因，此外，高危因素包括遗传缺陷，种族影响，是否存在高血压及血糖控制，饮食中蛋白摄取等因素，均与糖尿病肾病发生与进展有关，至于免疫机制在肾小球损害中的作用，尚缺乏有力证据，本症具有以下病理变化：

1.肾小球硬化症： 有结节样硬化和弥漫性硬化两型，前者为典型的Kimmelstiel-Wilson(K-W)损害，约见于半数患者，这种病变出现在肾小球周边部毛细血管襻，对糖尿病肾病的诊断具有特异性，后者更多见，但非糖尿病肾病所特有。

2.血管损害： 表现为动脉硬化，入球和出球小动脉壁均有玻璃样变性，有别于非糖尿病的高血压患者所见。

3.肾小管-间质损害：包括肾小管上皮细胞退行性变性，小管萎缩，间质水肿，纤维化以及细胞浸润。

1.糖尿病引发的糖尿病肾病主要的表现

蛋白尿、水肿、高血压。

2.从糖尿病进展至肾病，一般分为5个阶段

（1）功能改变期早期肾脏体积增大并有高滤过、高灌注，此期重点是控制血糖。

（2）结构变化期患病2～5年时，肾脏结构开始改变，剧烈运动后出现蛋白尿。

（3）早期肾病糖尿病者患病5～15年时，部分患者会进展成早期肾病，蛋白尿加重，肾功能开始减退。

（4）糖尿病肾病期糖尿病者患病10～30年时，出现大量蛋白尿，水肿和高血压，肾功能恶化。

（5）尿毒症期肾的终末期阶段（简称ESRD），需透析或肾移植才能维持生命。

每个糖尿病患者必须做肌酐清除率及微白蛋白尿测定，目的是为了对糖尿病肾病做出早期诊断。如出现肾病综合征，应考虑肾穿刺活检，以排除其他原因引起的肾小球疾病，避免耽误治疗。

1.尿微白蛋白（尿白蛋白排泄率）测定

多采用放射免疫法和酶联免疫法。正常人在安静休息状态下尿微白蛋白<20µg/分钟（30mg/d）。达到20～200µg/分钟时称为微白蛋白尿，可认为是糖尿病肾病的Ⅲ期。也有人认为取晨尿做微白蛋白测定，以每克尿肌酐为基数，30～300mg/g即为糖尿病肾病的Ⅲ期。

2.尿转铁蛋白测定

正常情况下转铁蛋白分子量接近白蛋白的分子量，肾小球滤过膜机械屏障对它们都不起作用。而糖尿病肾病早期，滤过膜静电屏障出现病变，尿白蛋白排泄增加，尿转铁蛋白所带的负电荷少于白蛋白，因而尿转铁蛋白更容易通过带负电荷的肾小球滤过膜。因此有学者认为尿转铁蛋白可作为早期糖尿病肾病的诊断标准，并且认为此方法优于测尿白蛋白。

3.视黄醇结合蛋白测定

视黄醇结合蛋白是一种低分子蛋白。肾小球很快滤过游离的视黄醇结合蛋白，在肾近曲小管视黄醇结合蛋白被重吸收而分解，因此正常人尿中含量很少，而糖尿病肾病患者当尿白蛋白排泄率正常时，尿视黄醇结合蛋白排泄就较正常人增多。它被人们认为是肾小管损害的灵敏指标，能反映早期肾小管的损害。可作为早期糖尿病肾病的诊断指标。

4.其他

常规做B超、心电图、X线检查和眼底检查等。

1.内科治疗

（1）饮食治疗在糖尿病肾病的早期即应限制蛋白质的摄入。对已有水肿和肾功能不全的患儿，限制钠的摄入，应少量的摄入优质蛋白，必要时可适量输氨基酸和血浆。在胰岛素保证下可适当增加碳水化合物的摄入以保证足够的热量。脂肪宜选用植物油。

（2）降压药物　β-阻滞药、钙拮抗药、转化酶抑制药（如卡托普利等）均可选用。注意噻嗪类利尿剂对本病治疗的副作用。

（3）胰岛素　对于单纯饮食和口服降糖药控制不好并已有肾功能不全的患儿应使用胰岛素。应用胰岛素时需监测血糖及时调整剂量。

（4）抗凝治疗　针对糖尿病人的凝血机制，采用抗凝剂（如肝素）治疗。

2.透析疗法

终末期糖尿病肾病患者只能接受透析治疗以提高存活率。

3.肾或肾胰联合移植

但发现本病肾移植后有泌尿系合并症多（输尿管坏死、膀胱漏尿、神经性膀胱等）。并且只有极少的病人能得到这种治疗。因此对糖尿病肾病最根本的措施还是控制糖尿病，以防止糖尿病肾病的发生和发展。

本病预后不良。出现大量蛋白尿者（>3gm/d），多于6年内死亡；间断出现蛋白尿者，存活可超过10年；无蛋白尿者不发生肾功能衰竭。高血压可加速肾功能衰竭的进展。

早期控制糖尿病患者的血糖，可预防糖尿病肾病。

积极防治儿童糖尿病是预防本症的根本措施。