小儿先天性白细胞颗粒异常综合征

小儿先天性白细胞颗粒异常综合征属于常染色体隐性遗传性疾病，多见于近亲结婚的后代。人类CHS1基因突变引起。

常染色体隐性(autosomal recessive，AR)遗传病：致病基因位于常染色体上，只有致病基因的纯合子才发病。带有致病基因的杂合子不得病，但可以把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病。

常染色体隐性遗传通常有以下规律：

(1)假如父母正常，孩子受累，那么父母都是杂合子，并且他们的孩子中平均有1/4的人会受累，1/2是杂合子，1/4正常。

(2)受累者和基因型正常的人结婚生出的孩子都将是表型正常的杂合子。

(3)受累者和杂合子结婚生出的孩子平均1/2将受累，1/2是杂合子。

(4)两个受累者结婚生出的孩子都将受累。

(5)男女受累的机会均等。

(6)杂合子表型正常，但属携带者。假如遗传病是由于某一特定蛋白质缺失所致(例如酶)，那么携带者一般来说这种蛋白质的量会减少。假如已经知道突变的部位，分子遗传学分析可以鉴定表型正常的杂合子个体。近亲婚配在常染色体隐性遗传病中有重要作用。有血缘关系的人更容易携带同一个突变等位基因。

本病征两性均可发病，患儿父母多为近亲婚配。临床表现有以下几方面：

1.皮肤症状

较特殊，在婴儿期即可出现，皮肤局部白化，外露受光照射的部位呈石板样灰或黑色。头发呈亚麻色或黑褐色，皆有银光，特别是在阳光下或洗涤后。

2.眼部症状

较为复杂，可呈现眼部白化病，虹膜色素减少呈蓝紫色或棕色，半透明，眼底色素消失，视网膜呈灰色，遇光可见水平性眼球震颤。

3.肝脾与淋巴结肿大

约85%患者有肝脾与全身淋巴结肿大，有人称之为“淋巴瘤”，可能是淋巴组织细胞反应性增大，脾大明显时可出现脾功能亢进和溶血性贫血。

4.易感染

特别是皮肤、呼吸道的葡萄球菌及其他革兰阳性菌的感染。

5.神经系统症状

可有小脑性震颤、辨距不良、颈肌紧张、痉挛、睑下垂、瞳孔不等大、对光反射消失、昏迷、脑脊液蛋白和细胞数增加、脑电图异常，周围神经病变等。

6.血液学特征

白细胞胞浆中存在Dhle小体样的嗜甲苯胺颗粒。粒细胞有肿胀、退变及分叶不明显，浆内缺乏正常的中性颗粒，而含有1～6个或多个圆形、卵圆形，直径1～2μm染色紫灰蓝色的异常颗粒。中性粒细胞可见1～6个异常巨大颗粒外，周边尚可见一个透明带。

患儿白细胞吞噬功能良好，但杀菌活性有缺陷，易发生感染，并可发展为进行性粒细胞减少症，可有贫血、血小板减少。

1.血液和骨髓检查

有进行性粒细胞减少，可有进行性贫血，血红蛋白量减少，红细胞计数减少，血小板减少。中性粒细胞（包括早及中幼嗜酸、嗜碱粒细胞）的胞浆中含有过氧化物酶阳性颗粒和嗜天青Dohle小体样颗粒，大小不一。淋巴及单核细胞中也有此颗粒。骨髓细胞中有空泡，偶见被吞噬异物，有的胞核较固缩。细胞免疫、免疫球蛋白和补体均正常。

2.脑脊液检查

蛋白和细胞数增加。

3.病理检查

全身许多组织可见大溶酶体样颗粒。

4.中性粒细胞功能缺陷

游走性和趋化性功能不全，杀菌力低下，吞噬功能正常。

5.中性粒细胞环核苷酸测定

cAMP含量显著升高（7～8倍于正常人），cGMP含量降低。

6.血清溶菌酶含量升高

因为中性粒细胞易破坏，血清溶菌酶活性增高。

7.毛发检查

显微镜下观察毛发中可发现巨大黑色素颗粒。

8.其他

X线胸片、B超检查，发现肝、脾肿大、纵隔大，脑电图检查可见异常脑波。

根据皮肤、头发、眼的色素减淡、眼震、畏光、视力障碍等眼部症状，以及特殊的外貌和血液学特征可做出诊断。具有以下1项或多项异常的儿童应怀疑本病的可能：①反复不明原因的细菌感染。②毛发、皮肤、眼底色素沉着。③外周血或骨髓的粒细胞出现巨大过氧化物酶阳性的溶酶体颗粒。④轻、中度中性粒细胞减少。⑤尽管血小板计数正常，但易擦伤或鼻出血。⑥无法解释的肝脾肿大（与疾病加速期有关）。

本病常表现于婴幼儿时期，也有在较迟的加速期确诊的。确诊需要在外周血或骨髓的粒细胞中发现巨大溶酶体颗粒。有些患者由于粒系前体细胞在骨髓中大量破坏，外周血粒细胞很少，这就需要行骨髓穿刺。

与伴有肝、脾、淋巴结肿大的疾病鉴别，上述临床特点和实验室检查特点有助鉴别。鉴别诊断包括其他遗传形式的部分白化病，如Griscelli综合征、Hermansky-Pudlak综合征。Griscelli综合征的中性粒细胞缺乏巨大胞浆颗粒，毛发杆部可发现大片的色素沉着，黑色素细胞中可见成熟黑色素体的聚集。患儿常在10岁以前发生致命的淋巴组织细胞性综合征，和CHS加速期相似。Hermansky-Pudlak综合征以血小板功能异常和相关的出血素质为特点。另外，在急、慢性粒细胞白血病细胞中也可发现类似CHS细胞的巨大颗粒。

肝脾与淋巴结肿大，可出现脾功能亢进和溶血性贫血，易感染，特别是皮肤、呼吸道的葡萄球菌及其他革兰阳性菌的感染。并可发展为进行性粒细胞减少症，贫血、血小板减少。

目前尚无特殊治疗方法，由于缺乏色素保护，有向皮肤癌发展的倾向，因此，应用日光防护剂是很有必要的。另外，预防感染和提高机体的免疫力，转移因子的使用可减少病毒的感染，大剂量维生素C可获得改善中性粒细胞功能。病情重者切脾有短暂效果。脾切除效果不佳。采用泼尼松龙（强的松龙）静脉给药以及阿昔洛韦（无环鸟苷），可使部分病例的发热、贫血等症状改善。

预后不良，患者在婴幼儿期常死于严重感染，存活到5～10岁者往往死于淋巴瘤样疾病，至青年期者仅伴有神经系统的疾患，亦可死于胃肠道出血。

小儿先天性白细胞颗粒异常综合征目前尚无有效治疗方法，由于缺乏色素保护，患者对阳光很敏感，日晒后，皮肤可增厚并发生鳞状上皮癌。因此，应用日光防护剂是很有必要的。

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另外，预防感染和提高机体的免疫力，转移因子的使用可减少病毒的感染，大剂量维生素C可获得改善中性粒细胞功能。

富含维生素C的食物有：

维生素C富含于新鲜的蔬菜水果之中，如樱桃、番石榴、红椒、黄椒、柿子、青花菜、草莓、橘子、芥蓝菜花、猕猴桃、苹果、鲜枣、萝卜汁、土豆、甘薯、菠萝等蔬果中。

病情重者切脾有短暂效果。脾切除效果不佳。