干燥性角结膜炎

　　中文名：干燥性角结膜炎

　　英文名：Sjögren's syndrome

　　别　名：干燥综合征；Sjögren综合征；keratoconjunctivitis sicca

　　干燥综合征又称为干燥性角结膜炎(keratoconjunctivitis sicca)，是引起干眼的常见的眼表疾病之一属于一种与遗传有关的多系统慢性自身免疫性疾病。此病变常损害泪腺与副泪腺，导致泪腺泡萎缩或消失泪液分泌明显减少表现严重的角结膜干燥此外干燥综合征还可累及涎腺、呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道黏膜上皮等其他身体某些部位的结缔组织，引起相应的临床表现。临床上，原发性干燥综合征是指不伴有全身结缔组织疾病者。继发性干燥综合征则伴有风湿性关节炎、硬皮瘤系统性红斑狼疮(SLE)、多肌炎、结节性动脉炎等。

病因：

大多数学者认为是一种自身免疫性疾病其具体免疫发病机制不明。原发性干燥综合征以女性多见，与HLA-B8和HLA-DW3有关仅包含有眼角结膜及口腔干燥。继发性干燥综合征则包括有其他自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等，多数患者血清具有高类风湿因子，高γ-球蛋白，且出现抗泪腺抗唾液腺、抗甲状腺等特异性自身抗体。无明显性别差异鶒，与HLA-B8和HLA-DW3不相关火罐网。

发病机制：

本病可能是常染色体隐性遗传病，也发生于具有HLA-DR3基因遗传素质的个体。发病机制可能与免疫功能失调有关即患者周围血和靶器官辅助/诱导T淋巴细胞增多，而细胞毒细胞/抑制细胞数目相对减少，自然杀伤细胞(NK)活性下降火罐网泪腺和涎腺靶器官的浆细胞和B细胞明显增多，免疫球蛋白分泌增多，形成高免疫球蛋白血症，多数为IgM和IgG。EB病毒、巨细胞病毒和HIV病毒感染也可为发病原因之一。

临床表现：

主要临床症状是眼部干燥、灼热感、异物感不适，尤其在风吹、阅读或强光照射下上述症状加重在光线柔和、稍事休息后症状减轻。早期，因泪液分泌功能部分下降部分病人因眼部干燥、异物感的刺激而致流泪和泪液分泌较多；后期泪液分泌功能严重下降，病人眼部干燥火罐网异物感明显眼部检查早期显示角、结膜干燥，角膜前泪液膜的黏液带聚集，泪膜断裂快。角膜上皮水肿变扁平，发生退变鶒，角膜上皮碎片部分脱落引起线状角膜炎。角膜上皮有黏液丝或上皮条荧光素检查示角膜上皮弥漫性点状缺损，孟加拉玫瑰红染色(rose Bengal staining)示结膜和角膜均有染色区(染色区代表上皮细胞失去活性)。泪膜破裂时间(break up time， BUT)短于10s；Schirmer试验低于5min或10min。后期角、结膜严重干燥，睑球粘连，角膜新生血管形成患眼完全缺乏泪液分泌，视力严重受损。

大约半数患者泪腺和涎腺肿大，泪腺发炎而受到破坏，由外界或精神因素刺激反射性泪液分泌减少有“哭而无泪”之称。副泪腺因炎性浸润而分泌功能丧失。无泪液润滑结膜和角膜结膜干燥，表现为眼睑轻度红肿鶒，结膜充血水肿，角膜上皮脱落，有黏液卷曲丝或上皮带，角膜可发生溃疡。

干燥综合征同时可影响身体其他部位的结缔组织。因此，患者可同时存在口干、干燥性鼻炎、咽炎吞咽困难尿道干燥、风湿性关节炎、血管炎、硬皮病和肾小球肾炎等表现，包括Raynand现象原发性胆囊硬化，弥漫性间质性肺疾病，间质性肾炎，萎缩性胃炎，周围性神经病变和炎性血管性疾病此外有些干燥综合征患者可发展为B细胞淋巴瘤。

口腔鼻腔、胃、阴道黏膜和支气管上皮显现光滑，苍白萎缩；因分泌降低引起干燥性鼻炎、咽炎、声音嘶哑、吞咽困难和干燥性阴道炎。患者也可能出现无痛性关节肿、多关节炎慢性肌炎、龋齿、脱发和肝脾大。

本病也可能引起周围神经病变特别易损害感觉神经，如脑神经受累导致三叉神经痛、损害味觉、嗅觉丧失瞳孔不等大。三叉神经病变将加重干燥性结角膜炎，引起严重的角膜病变。

该病分为2个基本类型：

1.泪腺和涎腺慢性炎症 其分泌减少伴全身性结缔组织病，常为类风湿性关节炎火罐网这种病变可在眼部病变5～10年后出现。

2.眼、口腔干燥综合征 泪腺病变伴早期或后期发生的自身免疫性疾病。患者可出现Raynaud现象、血管炎、紫癜、淋巴非典型性增生、高丙种球蛋白血症、红斑性狼疮、硬皮病、皮肤炎、桥本甲状腺炎、肾小球性肾炎、Coombs阳性溶血性贫血，全身多器官抗体增多等。

并发症：

可并发类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮以及角膜变性等。

诊断：

本综合征根据临床和实验室检查，可明确诊断。诊断原发性干燥综合征和标准至少有5个比较常用，其中发现欧洲的标准有较高的特异性差别(范围97.9%～100%)。患者主诉有明显的眼干燥异物感，角膜荧光素检查和孟加拉玫瑰红染色示角膜和结膜均有染色区；泪膜破裂时间常＜5min或10min。若排除与全身结缔组织疾病关系时则为原发性，若同时伴有涎腺及类风湿性关节炎等临床表现则可以确诊为继发性干燥综合征。因本病是一种自身免疫性疾病，患者常有类风湿因子阳性健康搜索，抗核抗体阳性鶒，血沉增快以及IgA、IgGIgM升高等。

最常用的原发性干燥综合征诊断标准(欧洲)是下列各项中至少4项：①主诉干眼；②主诉口干；③涎腺病理活检；④Schirmer-Ⅰ试验或玫瑰红染色(Rose Bengal staining)异常；⑤没有刺激的涎液测量或涎液图检查异常。

按照干燥综合征诊断的欧洲标准，如下列6项中至少有4项阳性时，有93.5%敏感性(Sen)和94%特异性(Spe)。

1.眼症状定义 下列3个问题至少1个阳性回答。

(1)有否每天感到口干＞3个月?

(2)眼部是否常有砂粒感觉?

(3)有否用人工泪液3个月以上?

2.口腔症状 下列3个问题至少1个阳性回答。

(1)有否每天感到口干＞3个月?

(2)有无持久或复发性涎腺肿胀?

(3)是否常常需要饮用液体帮助吞咽干燥食物?

3.眼症状 眼受累客观证据，确定下列2项试验至少1项阳性结果。

(1)Schirmer Ⅰ试验(≤5mm/5min)。

(2)玫瑰红试验(≥4，根据van Bijsterveld scoring system)。

4.病理组织学特征。

5.涎腺受累 涎腺受累的客观依据，下列3个试验至少1项阳性。

(1)涎腺闪烁扫描法。

(2)腮腺扫描图健康搜索

(3)非刺激的涎液流(≤1.5ml/15min)

6.自身抗体 流动血清自身抗体至少1项存在。

(1)对Ro/SS-A或La/SS-B抗原的抗体。

(2)抗核抗体。

(3)风湿因子。

日本的诊断标准：3项中有不明原因的干眼症状必须有2项满足①当Schirmer-Ⅰ和van Bijsterveld score和(或)荧光素染色异常。②泪腺或涎腺病理活检③病理性泪液图。不需自身抗体存在。

鉴别诊断：

1.涎腺肿瘤 临床上有的涎腺局部有包块，无任何其他症状而涎腺造影又表现为肿瘤样所见，所以术前不易与涎腺肿瘤鉴别，但如临床上伴有某些结缔组织病，且侵犯不止1个腺体其他涎腺也有肿大现象，或在造影时发现同时有末梢导管扩张均有助于本病的诊断。

2.成人复发性腮腺炎 在临床上也表现为反复发作的腮腺肿大，造影也为末梢导管扩张,排空功能也稍迟缓。病变后期，主导管及腺体内导管也可发生腊肠样改变，这些与本征相似，应注意鉴别前者在临床上无眼干、口干等症状，挤压腺体时可见涎液及较多脓液，而后者即使有脓量也甚少。造影时前者主导管仅见腊肠样改变而无边缘不整的羽毛状、花边状改变及腺体内充盈缺损等。

治疗：

目前主要是对症治疗，常用人工泪液类滴眼剂进行泪液替代鶒如甲基纤维素滴眼液，右旋糖酐70/羟丙甲纤维素（泪然），玻璃酸钠（爱丽）等。小牛血清提取物(素高捷疗)、唯地息维生素A棕榈酸酯/聚羧乙烯(诺沛)等凝胶也有补充治疗作用。自家血清和维生素A等也有所帮助鶒。载用亲水性接触镜可减少泪液蒸发，保存已减少的现存泪液。应用泪小点塞或作烧灼使泪小点封闭可减少泪液流失。此外，颌下腺导管移植术也有健康搜索一定疗效。若在病变早期，泪腺腺泡未完全破坏时可全身使用皮质类固醇及环孢素等治疗健康搜索。

　　本病系一累及多系统的疾病。

(一)口腔

　　轻度病变常被病人忽视，较重时唾液少，食物刺激和咀嚼不能相应增加唾液分泌，舌红、干裂或溃疡，活动不便，舌系带底部无唾液积聚，咀嚼和吞咽困难。龋齿和齿龈炎常见，牙齿呈粉末状或小块破碎掉落，唇和口角干燥皲裂，有口臭。约半数病人反复发生腮肿大，重度时形成松鼠样脸，颔下腺亦可肿大。

(二)眼

　　呈干燥性角结膜炎，眼觉干燥、痒痛，可有异物或烧灼感，视力模糊，似有幕状物，畏光，角膜可混浊，有糜烂或溃疡，小血管增生，严重时可穿孔。可合并虹膜脉络膜炎;结膜发炎，球结膜血管扩张;泪液少，少数泪腺肿大，易并发细菌、真菌和病毒感染。偶见有突眼为首发症状的。

(三)呼吸道

　　鼻粘膜腺体受侵引起鼻腔干燥，鼻痂形成，常有鼻衄和鼻中膈炎，欧氏管堵塞可发生浆液性中耳炎，传导性耳聋;咽喉干燥，有声音嘶哑，痰液稠粘，并发气管炎、支气管炎、胸膜炎、间质性肺炎和肺不张，临床无明显肺部病变的的患者可有限制性换气障碍和气体弥漫功能下降。

(四)消化道

　　咽部和食管干燥可使吞咽困难，偶见环状软骨后食管狭窄，胃粘膜因腺淋巴细胞浸润增大，胃粘膜皱臂粗大胃酸分泌减少可形成鹅卵石样假癌;伴萎缩性胃炎的发病率可高达70.5%，小肠吸收功能可受损对胃泌素和促胰酶素的反应有障碍，提示亚临床型胰腺炎较常见。肝脾肿大占1/5病例。

(五)泌尿道

　　肾病变占1/3，常见为间质性肾炎，有肾小管功能缺陷，呈肾小管性酸中毒、肾性糖尿、氨基酸尿，和尿酸再吸收减少等，亦有并发肾小球肾炎，系IgM和补体在肾小球沉积。

(六)神经系统

　　各水平的神经组织可受损，中枢神经累及为25%、周围神经为10%～43%。前者从脑膜到脑实质和各个部位的脊髓都可受累，周围神经的部位广泛，包括神经根、轴索、髓鞘、感觉和运动支均可累及;临床表现多样，包括精神障碍、抽搐、偏盲、失语、偏瘫、截瘫，共济失调等。机理为神经组织的炎症性血管病变导致缺血或失血改变或由于单核细胞浸润所致。

(七)肌肉

　　累及占2%左右，表现为肌痛，肌无力，由间质性肌炎造成，间质小血管周围有淋巴细胞和单核细胞浸润，也可出现绿发于肾小管酸中毒、低血力争上游造成的周期性麻痹。

(八)关节

　　约10%病例累及关节，呈现肿痛，常为非侵犯性关节为。

(九)皮肤粘膜

　　干燥如鱼鳞病样，有结节性红斑、紫癜，雷诺现象和皮肤溃疡;阴道粘膜亦可干燥和萎缩。

(十)淋巴结

　　局部或全身淋巴结可肿大。继发性SS伴同结缔组织病最常见的为类风湿性关节炎(35～55%)。其他有伴SLE、PSS、MCTD、结节性多动脉炎，桥本氏甲状腺炎，原发性胆汁性肝硬化，慢性活动性肝炎等。假性淋巴瘤 通常SS中淋巴细胞浸润仅限于唾液腺及泪腺，呈进行性口眼干燥的良性过程，尚有明显的腺外淋巴样细胞浸润，临床上表现淋巴肿大，有肺、肾、肝、脾、肌肉等累及，血象白细胞减少，γ球蛋白增高，巨球蛋白增高，组织病理示病变组织的浸润细胞呈多形性，为大小淋巴细胞、浆细胞和纲织细胞等，持续数年，病程良性，称假性淋巴瘤。这类病例其中有的可转变成恶性淋巴瘤，浸润细胞呈高度未分化，组织结构破坏，浸润超过包膜。恶性淋巴瘤的SS患者中的患病率较对照人群中显著增加。

　　干燥性角膜结膜炎有两型。结膜充血，角膜上皮（浅层点状角膜炎）和/或结膜上皮有散在的，纤细的点状脱落，病变区主要在上下眼睑之间（眼睑内或暴露区），可被荧光素染色。病人眨眼次数增多，然而也有少数病人由于眼干燥而使眨眼次数减少。

　　泪液缺乏性干燥性角膜结膜炎者，结膜可出现干燥，失去光泽并有很多皱褶。此型干燥性角膜结膜炎是最普遍的一种孤立的，特发的病变，在绝经的妇女更为多见。较少见于可引起泪管瘢痕形成的一些其他病变，例如瘢痕性类天疱疮；也可继发于Stevens- Johnson综合征或沙眼；或为泪腺受损或泪腺功能异常的结果，例如移植物-排斥-宿主病(graft-versus-hostdisease)，放疗后或家族性自主神经机能异常。

　　Schirmer试验不用局部麻醉，将标准的滤纸条放置在下睑中，外1/3交界处，如果连续2次在5分钟后滤纸条只湿润≤5mm时便可确诊为泪液缺乏性干眼症。极少见的，严重的，进行的，慢性干燥可引起眼表面角化或角膜上皮脱落而导致瘢痕形成，血管形成，感染，溃疡形成甚或穿孔。这些严重病例的视力常显著减退。

　　蒸发性干燥性角膜结膜炎也可在睑缘出现大量泡沫状泪液。本病常伴有睑缘炎和红斑痤疮。此型干眼症可十分干燥而致角膜上皮脱落或视力减退者则极少见。Schirmer试验结果通常是正常的。滴入小量的高浓度荧光素可见到泪膜，可揭示完整泪膜的破损率加快（泪膜破裂试验）。

　　Sjgren综合征病人患有泪液缺乏性角膜结膜炎和口腔干燥。此综合征的发生可为孤立现象（原发性Sjgren综合征）或伴有全身性结缔组织病例如类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮（继发性Sjgren综合征）。可应用血清学和唇涎腺活组织检查以作出诊断。患有原发性和继发性Sjgren综合征者发生非霍奇金淋巴瘤为正常率的40倍，故医师必须仔细随访。