天疱疮

天疱疮的现代历史开始于1964年Beutner和Jordon发现了寻常型天疱疮患者的血清中存在直接作用于角质形成

细胞表面的循环抗体。接下来发现患者皮肤的角质形成细胞表面存在在体IgG的沉积。这些发现为我们理解天疱疮是一种组织特异的皮肤黏膜自身免疫性疾病奠定了基础。在19世纪70年代后期和19世纪80年代早期，发现天疱疮抗体是具致病性的，例如，它们可以在皮肤器官培养系统引起水疱的形成，以及将患者的IgG被动转运至新生小鼠时引起水疱的形成。在19世纪80年代中后期，天疱疮的靶抗原通过免疫化学技术，例如免疫沉淀和免疫印迹，而确定。在19世纪90年代早期，随着天疱疮抗原的cDNA被分离出来，阐明了天疱疮是一种抗钙粘素的自身免疫性疾病。

发病原因

天疱疮是一种自身免疫性疾病。在各型天疱疮患者血循环中均存在有抗角朊细胞间物质抗体，而且抗体滴度与病情轻重平行。在表皮器官培养中加入天疱疮患者血清，48一72小时后可在基底细胞上部出现棘刺松解现象。棘刺松解的发生可能与抗原抗体结合后产生的蛋白酶有关，已证实天疱疮抗体与角朊细胞结合后，可使表皮细胞释放纤维蛋白溶酶原激活物，后者使纤维蛋白酶系统激活而导致棘刺松解。天疱疮抗原存在于角朊细胞的连接蛋自桥粒，为糖蛋白，寻常性天疱疮的抗原分子量为210000u（尔顿）红斑性天疱疮抗原为桥粒芯糖蛋白，分子量为160000u。

发病机制

免疫荧光发现抗角质形成细胞表面的IgG自身抗体（疱疮抗体）天疱疮的重要标志。直接免疫荧光发现病人的表皮中有抗细胞表面抗体，间接免疫荧光发现血清有抗表皮细胞表面IgG抗体。

寻常性大疱疮和落叶性天疱疮有相似的直接免疫荧光和间接免疫荧光表现，两种疾病在免疫荧光上很难鉴别。间接免疫荧光底物对检查结果有很大影响，一般检测落叶性天疱疮用豚鼠食管，而猴子食管对寻常性天疱疮抗体更为敏感。在循环天疱疮抗体滴度和疾病严重性之间有相关性，即滴度越高，说明病情愈重。这种相关性有统计学显著性差异。尽管如此，有部分患者并不完全符合这一规律。因此，在这类病人的治疗中，疾病严重性比天疱疮抗体滴度更为重要。

天疱疮抗原是一种桥粒分子的复合物。免疫电镜研究证明天疱疮抗原位于桥粒连接部位的角质形成细胞表面。在分子水平免疫沉淀和免疫凝集实验表明落叶性天疱疮抗原为分子量100kDa糖蛋白，寻常性天疱疮抗原为分子量130kDa糖蛋白，它们分别是寻常性天疱疮和落叶性天疱疮的致病原因。

将病人血清被动转移到实验动物可产生棘层松解，实验证明将天疱疮抗体IgG加入体外培养的人皮肤中可导致棘层松解，这种抗体介导的棘层松解不需要补体和炎症细胞的参与。以上证据表明,天疱疮抗体具有致病作用，但是抗体与角质形成细胞表面结合如何引起棘层松解的过程并未完全清楚，一种观点认为抗体结合后干扰了桥粒的连接作用。另一种观点认为抗体与角质形成细胞结合,引起蛋白酶的释放,从而导致表皮细胞间连接破坏，棘层松解和水疱形成。

寻常性天疱疮可以由于患者潜在对某些药物的自身免疫反应而激发，如卡托普利、异烟肼、吲哚美辛（炎痛）乙胺丁醇、保泰松、青霉素、普萘洛尔（得安）盐酸吡硫醇、利福平，亦有烧灼伤、晒伤、紫外线及X线照射后发病的报道。此外，天疱疮还可与其他自身免疫性疾病如重症肌无力、红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、胸腺瘤、Sjogren综合征、大疱性类天疱疮、恶性贫血、霍奇金病等伴发。

寻常型天疱疮

基本上所有寻常型天疱疮患者都出现口腔黏膜的疼痛性糜烂。大于半数的患者还出现松弛性水疱和广泛的皮肤糜烂。因此，对于有些寻常型天疱疮患者来说，口腔损害是唯一的临床表现。

黏膜的损害通常表现为疼痛性的糜烂（图2A）。完整的水疱罕见，很可能因为它们比较容易破裂。尽管口腔内任何部位都可能见到散在或广泛的糜烂，但是最常见的部位是颊黏膜和腭黏膜。溃疡大小不一，形状不规则，边界不清，当溃疡范围广泛或疼痛时，患者可能会减少食物和液体的食入。与存在皮肤损害的患者相比，仅有口腔受累的患者的诊断可能会被延误。

皮损可能向外扩至唇红，可形成厚的皲裂性血痂。若累及咽喉可产生声音嘶哑和吞咽困难。食道也可被累及，有报道出现整个食道内层呈管状的剥脱。结膜、鼻黏膜、阴道、阴茎、肛门和阴唇都可以出现皮损。当阴道损害出现时，阴道的细胞学检查可能会被误认为恶性。

基本的寻常型天疱疮的皮肤损害为松弛的、薄壁、易破的水疱。可出现在皮肤的任何部位，既可发生在正常的皮肤上，也可发生在红斑基础上。水疱内液体开始为清亮，但可能变为血性、浊性，甚至浆液脓性。水疱易破裂，迅速破溃后形成疼痛性糜烂，伴浆液和血性渗出。这些糜烂常面积较大，可泛发。糜烂常迅速部分出现结痂，愈合倾向很小或没有。糜烂愈合后常遗留有色素沉着斑，无瘢痕形成。

急性天疱疮患者，因表皮内缺乏粘着能力，表皮上层在轻微压力或摩擦下可以发生侧向移动（尼氏征）。皮肤粘着能力丧失还可以表现为“水疱铺展现象”——在完整的水疱上给与轻微压力，疱内液体从受压部位扩展到周围的皮肤下（Asboe-Hansen征，也被称为“间接尼氏”征或“尼氏Ⅱ”征）。未实施适当的治疗时，寻常型天疱疮是可以致死的，因为皮肤大面积受累，使表皮屏障功能缺失，导致体液流失和继发细菌感染。

A基本上所有患者都出现疼痛性口腔黏膜糜烂。B松弛性水疱、糜烂、结痂和红斑。C在一个严重的病例中，患者背部大面积受累，导致体液流失和继发细菌感染。C，Hamamatsu大学医学院皮肤科惠赠。

增殖型天疱疮

增殖型天疱疮是寻常型天疱疮的一种罕见的增殖型，并被认为是一种对寻常型天疱疮免疫损伤的皮肤反应形式。

增殖型天疱疮的特点是松弛性水疱，变为糜烂，随之形成真菌样增殖或乳头瘤样增生，特别是在间擦部位、头皮或面部。早期损害为脓疱而非水疱，但迅速进展为增殖性斑块。舌头可能表现为脑回样改变。包括两种亚型：严重的Neumann型和轻微的Hallopeau型。寻常型天疱疮的皮损偶尔也可以见到增殖性反应，这些患者有治疗抵抗，以及某一部位皮损长时间持续存在的倾向。

落叶型天疱疮

多在头面、躯干外观正常皮肤上发生松弛大疱，尼氏征阳性，疱壁菲薄，极易破裂，很快干燥，结黄褐色薄痂，痂皮中心附着，边缘游离，痂下湿润，渐发展至全身。皮肤暗红，覆大量叶片状痂皮，有恶臭。有时无明显水疱而似剥脱性皮炎。口腔损害少见，毛发稀疏，常可脱光。指甲可见营养不良改变。自觉瘙痒或灼痛，全身症状轻重不一，可有发热、畏寒、精神障碍等。病程可持续10年以上，预后较好，易被糖皮质激素控制，部分患者可完全缓解。

红斑型天疱疮

又称Senear-Usher综合征。皮损发生于头部、前额、鼻、两颊、耳壳，有时胸背部、腋窝、腹股沟也可被侵犯，但很少累及四肢。头面部皮损类似盘状或系统性红斑狼疮、脂溢性皮炎。局限性红斑上有脂性鳞屑、黄痂。上述皮损出现一至数月后，胸背部和四肢突然发生松弛性大疱，疱壁薄，易破，糜烂面渐扩大，渗液较多，表面常结成污秽色、黑褐色痂和脂性厚痂，不易脱落，预后留棕褐色色素沉着。水疱此起彼伏，尼氏征阳性。一般无黏膜损害。自觉瘙痒，全身症状不明显。

本病分两型：

重型（Neumann型）

皮损为水疱和大疱，破裂后肥厚性颗粒状的糜烂面，很容易出血，所形成的增殖性斑块处有血清和脓液渗出，四周围小脓疱。边界处糜烂形成新的增殖斑块，最后这些增殖性损害变得干燥、角化过度、皲裂。本型病程长，在糖皮质激素应用前很难自行缓解。

轻型（Hallopeau型）

早期皮损以脓疱而不是水疱为特征。疱破后形成增殖性斑块。斑块四周有小脓疱。在损害内可培养出多种细菌。本病慢性经过，病情轻，能自行缓解，预后良好。

检查项目：皮肤粘膜常规检查、直接IF检测、间接IF检测、免疫沉淀和免疫印迹检测

组织病理

特点是棘细胞层松解，表皮内裂隙及水疱形成。棘细胞的棘突变性萎缩，出现松解，棘细胞间失去联系，产生裂隙，形成大疱，单个或成群的棘细胞游离于疱腔之中，即所谓“棘层松解细胞”。寻常性天疱疮的表皮内大疱位于基底细胞上方，增殖性天疱疮的组织病理与寻常性者基本相同，此外尚见棘层肥厚，表皮呈乳头瘤样增殖，出现表皮内小脓疡，内含大量嗜酸性粒细胞。落叶性和红斑性天疱疮的表皮松解性大疱则位于角质层或颗粒层下。

实验室检查

刮取新鲜水疱基底组织液涂片，用姬姆萨染色，可见单个或成群的松解游离的棘细胞，胞核大而染色均匀，核周有一透明带，周边的细胞浓染，棘突消失，此即棘突松解细胞，对天疱疮有诊断意义。

直接免疫荧光检查：取水疱或其周围皮肤作冰冻切片，可见棘细胞间有免疫球蛋白和补体沉积。

间接免疫荧光检查：取患者血清检测天疱疮抗体，其滴度与病情呈正相关。

出现血浆总蛋白降低和不同程度贫血。初起血常规检查可有白细胞总数、嗜中性与嗜酸性白细胞增加，血沉常不同程度加速。

鉴别诊断主要与下列疾病进行鉴别：

大疱性类天疱疮

多见于老年患者，基本损害为厚壁的张力性水疱或血疱。不易破裂，破裂后亦易愈合，尼氏征阴性，黏膜损害少见，组织病理检查水疱位于表皮下，直接免疫荧光检查见基底膜有线状的C3和IgG沉积。

重症多形红斑

皮肤及黏膜均可有大疱损害，常同时有多形性斑疹、丘疹、或紫癜，尼氏征阴性，有发热，起病急，早期治疗痊愈较快。

中毒性表皮坏死松解症

发病突然，进展迅速，全身症状严重，大疱发生于红斑基础上，面积很大，疱壁松弛起皱，类似大面积烫伤，尼氏征阳性，成人多为药物过敏引起，常有用药史。组织病理及免疫荧光检查可鉴别。

剥脱性皮炎型药疹

应与落叶性天疱疮鉴别。药疹在发病前多有用药史，一般在服药后3周内发生，皮疹损害多为麻疹样，或猩红热样红斑，逐渐发展为全身皮肤剥脱，起病较急，常伴有高热等全身症状，停药后皮疹渐减轻，落叶性天疱疮发病缓慢，很少自愈。组织病理及免疫荧光可以鉴别。

疱疹样皮炎

损害为多形性，成群的张力性绿豆至樱桃大小厚壁水疱，好发于肩胛，骶骨部及四肢伸侧等部位，尼氏征阴性，有剧痒，可缓解，但常反复发作，组织病理检查水疱位于表皮下。直接免疫荧光检查有真皮乳头的颗粒状IgA沉积。

除以上疾病外，黏膜的天疱疮损害须与阿弗他口炎、扁平苔藓、糜烂性红斑狼疮及良性黏膜类天疱疮鉴别。其他应与天疱疮加以鉴别的疾病有获得性大疱性表皮松解症，迟发性皮肤卟啉症等。

常伴不同程度发热、厌食、神疲乏力等。由于皮肤大面积糜烂，大量体液外渗，蛋白质、电解质及体液丢失过多，身体衰弱，容易合并败血症、肺炎等继发感染。颊黏膜是最常见的受累部位。咽、喉及食管黏膜亦可受累，这些部位受累可能导致病人摄食、咀嚼及吞咽困难。

给予高蛋白高维生素高钙饮食，注意水电解质平衡，进食困难者应由静脉补充，贫血者及营养不良显著者给予输血。长期用皮质激素者应补充钾以防低钾血症。如有细菌或真菌感染应给予足量敏感抗生素或抗真菌药物。

1.保持床褥清洁、平整、皮损面积大者，所有布类均消毒后使用。

2.病室每天紫外线消毒1次，每次30分钟--1小时。

3.修平病人指甲，避免抓破疱壁。

4.皮损有糜烂、渗液及脓性分泌物或有恶臭，遵医嘱可用1：8000高锰酸钾液湿敷，痂皮厚者用消毒植物油浸润后适当去除，有大疱者，先抽尽疱液，再外敷中药。

5.避免受凉防止发生上呼吸道感染，加强营养增强机体抵抗力，给予高蛋白、高热量、高维生素、低盐饮食。

6.随时观察体温的变化。

支持治疗

应给予高蛋白高维生素高钙饮食，注意水电解质平衡，进食困难者应由静脉补充，贫血者及营养不良显著者给予输血。长期用皮质激素者应补充钾以防低钾血症。如有细菌或真菌感染应给予足量敏感抗生素或抗真菌药物。

全身治疗

（1）质类固醇激素：为目前治疗本病的首选药物。应尽量做到早期治疗，足量控制，正确减量，继用维持量。一般用量为每天80～120mg泼尼松。治疗1周后，如无明显疗效，应增加剂量，主要根据新发水疱数、水疱愈合速度和天疱疮抗体滴度来判断疗效。增加剂量前应排除继发感染的可能。皮损控制后继续用药2～3周，然后减量，口腔损害往往不易短期消退，不一定作为减量的标准。维持量一般为每天10～15mg，小剂量时可改为隔天服药。从控制量到维持量的时间一般为2～3个月，减量过程中如有水疱发生，可暂停减量，稳定一段时间，多数病人皮质激素需维持数年，少数病人完全可撤除。在应用激素过程中，应注意可能伴发的各种副反应如糖尿病、胃溃疡，骨质疏松、结核病的复发及白色念珠菌的感染。

（2）疫抑制剂：对于病情稳定的患者，单用免疫抑制剂部分病例可获缓解。对于大部分病例，免疫抑制与皮质类固醇合用可减少激素用量，避免或减少大剂量激素的副作片，环磷酰胺1～2mg/（g•d）服或硫哗嘌呤1～2.5mg/（g·d）天50～100mg）宜。甲氨蝶呤每周25mg，肌注。免疫抑制剂一般在用药1个月后出现疗效，出现疗效后，一般先减激素用量，以后再减免疫抑制剂至维持量，长期连续使用免疫抑制剂者，可以几种免疫抑制剂交替使用，以减少副作用。在使用免疫抑制剂过程中，应密切观察其副作用如贫血、肝肾功能损害、感染及肾功能衰竭等。

（3）金制剂：硫代苹果酸金钠（old sodium thiomalate）对不能耐受皮质类固醇激素或免疫抑制剂者,可每周肌内注射1次，第1次10mg，第2次25mg，以后每次50mg，直至皮损控制后，用金制剂维持，每2～4周肌内注射50mg。

（4）浆置换疗法：当患者病情进展迅速或血清天疱疮抗体滴度较高，对大剂量皮质激素治疗不敏感时，可考虑血浆置换疗法。每周更换一次，每次1000～2000ml。

（5）胞素：用量为5～6mg/（g·d）口服有一定疗效。

局部治疗

局部治疗的目的为保护创面，预防感染。

（1）小面积者可用0.1%依沙吖啶（凡诺）复方硫酸铜溶液或黄柏地榆煎水湿敷。以龙胆紫锌氧汕，松碘油等制成油纱布外敷。

（2）面积较大，结痂及渗液较多者可用高锰酸钾溶液或0.1%苯扎溴铵（洁尔灭）洗创面。用消毒凡士林纱布，维氏油纱布外敷创面，有条件者可行暴露疗法。

（3）黏膜损害，可用2%～3%硼酸溶液，1%过氧化氢（氧水）1%明矾溶液漱口，每3～4小时1次，具有消毒收敛作用。含漱后外用2.5%金霉素甘油涂剂，亦可用中药金银花、白菊化煎液含漱或用金莲花片每次2片口含。

中医疗法

（1）热炽盛型：

治法：清热解毒、凉血利湿。

（2）火脾湿型：

治法：泻心凉血、清脾除湿。

（3）热熏蒸型：

治法：清热利湿。

（4）虚湿盛型：

治法：健脾除湿。

（5）阴两伤型：

治法：益气养阴。

给予高蛋白、高热量、高维生素、低盐饮食，注意水电解质平衡，进食困难者应由静脉补充，贫血者及营养不良显著者给予输血。先是高蛋白饮食，可以及时补充由皮肤丧失的营养成分，如燕麦、猪心、豆腐皮、花生、猪肉(瘦)等。高热量饮食，如蜂蜜、糖、动植物油等。高维生素饮食，如谷类及新鲜蔬菜等。低盐饮食，低盐饮食指每日可用食盐不超过2克、但不包括食物内自然存在的氮化钠。