小儿慢性良性中性粒细胞减少症

慢性良性中性粒细胞减少症(chronicbenignneutropenia，CBN)为一组病因不明的异原性疾病，又称为原发性中性粒细胞减少症、家族性中性粒细胞减少症、先天性中性粒细胞减少症和慢性再生低下性中性粒细胞减少症。可为先天性,也可为获得性,表现为持续数月至数年中性粒细胞减少而无其他原发疾病。

流行病学： 发病率大约为3.9/10万，无性别差异。多数无家族史但有报道呈常染色体显性遗传者。以后有上百例报道。

病因

病因尚不清楚，抗中性粒细胞抗体阳性和阴性病儿均可发病，抗中性粒细胞抗体主要由IgG组成(80%～100%)，其临床意义还不明了。

发病机制

多数病例骨髓粒细胞克隆形成细胞数量和克隆刺激因子水平正常或增高形成机制尚不清楚，可能为不同的原因所致，抗中性粒细胞抗体在发病中具有重要作用。但是抗中性粒细胞抗体阳性和阴性病儿的临床表现并无区别，该抗体测定方法尚未标准化，其特异性和敏感性很难估计1975年发现首例抗中性粒细胞阳性病儿，随病情自然缓解，抗体也阴转。这些病儿并无发生恶性肿瘤和其他自身免疫性疾病的危险抗中性粒细胞抗体主要由IgG组成(80%～100%)，其临床意义还不明了。一些认为与临床过程无关，而另一些认为抗体直接作用于早期前体粒细胞和外周血成熟粒细胞，影响临床过程和粒细胞数量。抗体也可干扰吞噬细胞的杀菌、黏附、调理和自由基产生功能。 "";

外周血白细胞总数正常或轻度增高粒细胞绝对计数＜0.5×109/L，其变异很大，呈非周期性波动从零到接近正常。轻症病儿在感染时粒细胞计数可升至正常，几乎每天都有变化，使诊断极为困难。外周血单核细胞和嗜酸细胞增高与粒细胞减少程度和感染无关，常见轻度贫血(因炎症所致)和反应性血小板增高。

骨髓检查发现髓样增生活跃和粒细胞系统早期发育成熟受阻，偶尔与Kostmann综合征一样，为后期成熟障碍(晚幼粒细胞/带状核粒细胞)。

其它辅助检查： 根据临床需要选择胸片、B超、CT等检查。

CBN是4岁内婴幼儿最常见的中性粒细胞减少类型，90%发生于14个月内。临床表现可为婴儿严重的感染，也可无任何症状。感染如蜂窝组织炎，乳突炎，中耳炎，咽炎和肺炎，偶尔可发生脑膜炎和败血症。病原菌主要为革兰阳性菌。中性粒细胞计数＞400/mm3时，其感染发生率并不高于正常同龄儿；随年龄增长感染发生率也会逐渐下降。

少数可发生脑膜炎和败血症，其他如蜂窝组织炎，乳突炎，中耳炎，咽炎和肺炎等。

反复测定外周血粒细胞计数发现持续低下(可时而低下时而正常，但非周期性)可做出诊断。

应与其他中性粒细胞减少症相鉴别

1.周期性中性粒细胞减少症周期性中性粒细胞减少症的特点是反复感染伴以周期性循环中性粒细胞数量变化每一周期约为21天。1910年首例报道，1930年对本病有了进一步认识。男女均可患病，约25%的病例有遗传学背景。

(1)发病机制：周期性中性粒细胞减少症是早期造血前体细胞内源性调节紊乱所致。骨髓移植后微环境改变而改善临床过程支持了这一推测 。

(2)临床表现：感染的严重程度取决于外周血中性粒细胞减少的程度与单核细胞数量无关。在两次粒细胞减少的间隙期内，病儿常无感染症状；而粒细胞减少期时可发生不明原因发热、牙龈炎口腔炎、蜂窝织炎和直肠周围脓肿。虽然本病多数预后良好但有10%死于严重感染。一些病儿随年龄增长粒细胞周期性减少逐渐不明显，感染症状也随之减轻周期性粒细胞减少可持续终生，但不会发展为再生障碍性贫血和白血病。

(3)实验室检查：周期为21天的严重中性粒细胞减少发生于70%的病儿，其余病儿粒细胞减少的周期变化在14～36天之间。每次粒细胞减少持续3～10天。其他血细胞数量正常骨髓检查发现粒细胞减少期为粒系统发育不良和成熟障碍，而在间隙期粒系统增生活跃。

(4)诊断和鉴别诊断：周期为21天的粒细胞减少和反复感染为本病的诊断依据。为此，应在2个月内反复测定粒细胞计数每周2～3次(观察两周)。应排除其他慢性中性粒细胞减少症的可能性。

(5)脾切除、雄性激素、锂和糖皮质激素对阻断周期性粒细胞减少有一定疗效。最近有使用rhG-CSF每周3次，取得较好的效果，但有停药后复发的报导。

2.严重先天性中性粒细胞减少症(Kostmann综合征)本病首先由Kostmann于1956年报道，又称婴儿先天性中性粒细胞减少症。表现为婴儿早期严重的化脓感染严重中性粒细胞减少和粒细胞/原粒细胞水平发育障碍。

(1)发病机制：多数认为本病是干细胞内源性缺陷其详细机制尚不明了。G-CSF、GM-CSF及其受体正常，也未发现粒细胞生成抑制因子。其发病可能与细胞内信息传递障碍有关。

(2)临床表现：于1岁内即反复发生危及生命的感染，包括蜂窝组织炎、口腔炎、脓毒血症、脑膜炎和腹膜炎。病原菌为金黄色葡萄球菌、大肠埃希杆菌和铜绿假单胞菌。未经有效治疗者多于2岁左右死亡，最好的中线存活年龄为13岁；很少病例发展为白血病。广泛使用rhG-CSF以来，随着存活时间延长，恶性肿瘤的发生率也增加了。本病为常染色体隐性遗传，也有常染色体显性遗传和散发的报道。

(3)实验室检查：出生时即可发现中性粒细胞减少，绝对计数低于0.1×109/L。偶尔在1岁内或危及生命的感染时，粒细胞计数可高于1×109/L。可能有轻度贫血，血小板数量正常或增高。

(4)以往的治疗为支持疗法和抗感染治疗，在使用rhG-CSF之前，骨髓移植是惟一的治疗手段。糖皮质激素、锂、脾切除术的疗效均不满意。1988年开始使用rhG-CSF，临床观察表明不但可增高粒细胞，还能促进其杀菌能力。rhG-CSF的使用剂量较CBU为大，重组人类粒-单核-CSF(rhGM-CSF)的效果不如rhG-CSF好。白细胞介素-3(IL-3)与rhG-CSF同时应用可能有协同作用。对rhG-CSF无效的病例骨髓移植仍然有效。

3.粒细胞髓内破坏增加粒细胞髓内破坏增加(myelokathexis)的特点是中度贫血，粒细胞核异常伴有核叶由细丝连接，胞浆内空泡形成骨髓显示增生活跃，大量分叶核粒细胞变性白细胞动力学和形态学研究提示中性粒细胞髓内破坏增加是本病发病的基础。有一例病儿合并低丙种球蛋白血症，另一例使用G-CSF能成功的控制严重的牙龈炎和牙周炎。

1.一般处理多数病儿无症状，不必限制活动，也不必经常看医生应注意口腔牙齿卫生，除非有明确的感染表现，不必用抗菌药物预防感染有明确感染者应给以有效的抗菌药物，特别要考虑到金黄色葡萄球菌是最常见的病原菌。2.IVIG用于伴有严重感染者。3.重组人类非格司亭(rhG-CSF)具有很好的效果，但作用短暂。

预后： 大多数病儿在确诊后数月至数年内自愈，病程平均20个月；多在4岁前痊愈年长儿自行缓解的机会要少一些。

1.孕妇保健已知一些免疫缺陷病的发生与胚胎期发育不良密切相关。如果孕妇受到放射线照射、接受某些化学药物的治疗或发生病毒感染(特别是风疹病毒感染)等，则可损伤胎儿的免疫系统，特别是在孕早期可使包括免疫系统在内的多系统受累故加强孕妇保健特别是孕早期保健十分重要。孕妇应避免接受放射线，慎用一些化学药物，注射风疹疫苗等，尽可能防止病毒感染。还要使孕妇加强营养及时治疗一些慢性病。

2.遗传咨询及家族调查虽然大多数疾病不能确定遗传方式，但对确定了遗传方式的疾病进行遗传咨询是很有价值的。如果成人有遗传性免疫缺陷病将提供他们子女的发育危险性；如果一个小孩患有常染色体隐性遗传或性联免疫缺陷病，就要告诉父母亲，他们下一胎孩子患病的可能性有多大。对于抗体或补体缺陷患者的直系家属应检查抗体和补体水平以确定家族患病方式。对于某些已能进行基因定位的疾病，如慢性肉芽肿病，患者父母、同胞兄妹及其子女均应做定位基因检测，如果发现有患者，同样应在他(她)的家庭成员中进行检查，患者的子女应在出生开始就仔细观察有无疾病发生。

3.产前诊断某些免疫缺陷病能进行产前诊断如培养的羊水细胞酶学检查可诊断腺苷脱氨酶缺乏症、核苷磷酸化酶缺乏症及某些联合免疫缺陷病；胎儿血细胞免疫学检测可诊断CGD、X-联无丙种球蛋白血症、严重联合免疫缺陷病，从而中止妊娠，防止患儿的出生。慢性良性中性粒细胞减少症是相对预后较好的疾病，也应注意早期准确诊断，及早给予特异性治疗和提供遗传咨询(产前诊断甚至宫内治疗)。