小儿继发性免疫缺陷病

发病原因

为了让患儿得到早期的诊断和治疗，对反复感染的患儿均应进行免疫学检查，同时感染也是致SID的最常见原因；营养紊乱是SID的另一重要原因，在发展中国家尤为突出。

1.病因与分类 造成继发性免疫缺陷的原因很多很复杂，除人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus， HIV)所致的AIDS外，更常见的继发性免疫缺陷从病原学分析可归成3类：

(1)其他疾病过程中合并的免疫抑制：营养不良、肿瘤和感染是引起继发性免疫缺陷的三大因素。

①营养不良：蛋白质、脂肪、维生素和矿物质摄入不足影响免疫细胞的成熟、降低机体对微生物的免疫应答。

②肿瘤：肿瘤病人因细胞和体液免疫受损而易患感染，如Hodgkin病患者常对皮内注入破伤风类毒素等抗原无DTH反应，其他淋巴细胞在体外对多克隆刺激剂无增殖应答等。

③感染：各种类型的感染特别是病毒感染可导致免疫抑制。麻疹病毒和人类亲淋巴细胞病毒(human T lymphotropic virus-1，HTLV-1)感染CD4 T细胞。HIV和HTLV-1使Th细胞恶变为成熟T细胞白血病/淋巴瘤。结核杆菌和许多真菌的慢性感染常导致免疫缺陷。寄生虫感染如非洲慢性疟疾感染儿童其T细胞功能受抑并可能与EB病毒引起的恶性肿瘤的发生有关。

(2)医源性因素：因为治疗其他疾病而合并的免疫缺陷，或预防移植排斥目的而使用杀死或灭活淋巴细胞的免疫抑制剂是最常见的原因，如药物是临床中较常见的免疫低下的重要原因，如糖皮质激素、细胞毒性药物及放射性照射等均可引起SID，称医源性因素。在自身免疫性疾病，肿瘤等多种疾病的治疗中采用这些手段均要警惕SID的发生。化疗药物对成熟的和非成熟的淋巴细胞、粒细胞和单核细胞前体均有细胞毒性，故化疗病人常伴有免疫抑制。放射治疗也有同样副作用。

另外手术、创伤、烧伤和脾切除等均可引起继发免疫缺陷。

(3)生理性因素：一些生理性因素如新生儿未成熟和老年人的退化，使他们都存在生理性免疫功能低下，这也是SID的常见原因。

2.常见发病因素

(1)蛋白质-热能营养不良、铁缺乏症、锌缺乏症、维生素A缺乏症、肥胖症。

(2)放射线，抗体，糖皮质激素，环孢素，细胞毒性药物，抗惊厥药物。

(3)染色体异常，染色体不稳定综合征，酶缺陷，血红蛋白病，张力性肌萎缩症，先天性无脾症，骨骼发育不良。

(4)组织细胞增生症，类肉瘤病，淋巴系统肿瘤，白血病，霍奇金病，淋巴组织增生性疾病，再生障碍性贫血。

(5)免疫系统未成熟或“无经验”。

(6)细菌感染，真菌感染，病毒感染，寄生虫感染。

(7)糖尿病，蛋白质丢失性肠病，肾病综合征，尿毒症，外科手术和外伤，器官退化。

发病机制

1.感染

感染可至免疫缺陷病，为致SID的常见原因。人类免疫缺陷病毒(HIV)感染致获得性免疫缺陷病(aquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是感染引起SID的典型例子。事实上任何一次感染都可能在不同程度上引起暂时性免疫损伤。

2.营养紊乱

营养紊乱常为SID的重要原因，我国从1980年开始对缺镁引起免疫损伤的机制和治疗进行了广泛研究；1990年又报告了亚临床维生素A等营养素缺乏致免疫缺陷，并发现了维生素A缺乏，常有自然杀伤细胞活性下降、淋巴组织萎缩、CD4 T细胞减少、B细胞产生抗体能力下降、黏膜局部免疫反应减弱、总IgA和分泌型IgA抗体减少等；缺锌可至细胞毒性T细胞活性下降、巨噬细胞杀菌能力受损、缺乏T细胞辅助、B细胞产生抗体能力下降、皮肤黏膜屏障功能受损；缺铁可至淋巴细胞增殖反应减弱、IL-6，IL-4活性下降、中性粒细胞杀菌能力下降、B细胞抗体合成转换得不到T细胞辅助而分泌抗体能力下降，IgG亚类缺陷等，证实了营养障碍带来的有关SID的种种问题。中度或重度蛋白质-热能营养不良常伴有多种微量元素和维生素缺乏，从而更进一步影响免疫功能。

3.临床疾病

一些临床疾病除具本身的病理改变之外，常伴有某些免疫功能低下；如肾病综合征的低IgG血症，肿瘤患者的细胞免疫功能低下等。

4.生理性因素

婴幼儿的免疫功能未成熟和老年人的免疫功能退化，使他们都存在生理性免疫功能低下，这也是SID的常见原因。

5.医源性因素

药物如糖皮质激素、细胞毒性药物及放射性照射等均可引起SID。在自身免疫性疾病，肿瘤等多种疾病的治疗中，常采用这些治疗手段，均要警惕SID的发生。

免疫缺陷病的临床表现因病因不同而极为复杂，但其共同表现却较为集中，尤其是反复感染。若存活期长，还易发生肿瘤和自身免疫性疾病。多数原发性免疫缺陷病(PID)有明显遗传趋向，在筛查可疑病例和寻找带病者时更要详细询问家族史，而不利环境因素和其他基础疾病则可能是继发性免疫缺陷病(SID)的重要线索。SID的临床表现与PID大致相同，但其程度往往轻于后者，治疗效果也较好，反复感染是突出表现，并发肿瘤与自身免疫性疾病的机会相对较少。SID常可查到原发病及引发因素，临床常有原发病的表现。

SID发病完全依赖原发疾病或不利的环境因素的状况，因而反复或慢性感染可发生于任何年龄。免疫缺陷病表现千变万化，临床医师应根据一些普遍规律进行有目的的筛查，以下常出现的共同表现是筛查的重要线索：

1、免疫缺陷病的一般性临床表现 简略归纳如下：

(1)最常见的临床表现：反复呼吸道感染、严重细菌感染、持续性感染，对抗感染治疗效果不显。

(2)常见的临床表现：生长发育滞缓、多次机会感染、皮肤病变(皮疹，脂溢性皮炎、脓皮病、脓肿、秃发、湿疹、毛细血管扩张、病毒疣)、顽固性鹅口疮、腹泻和吸收不良、慢性鼻窦炎和乳突炎、复发性支气管炎和肺炎、自身免疫反应的证据、淋巴结和扁桃体缺如、血液学异常(再生障碍性贫血、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、中性粒细胞减少)。

(3)较少见的临床表现：体重下降、发热、慢性结合膜炎、牙周炎、淋巴结肿大、肝脾肿大、严重病毒感染、慢性肝病、关节痛或关节炎、慢性脑炎、复发性脑膜炎、皮肤化脓性坏疽、胆道炎或肝炎、疫苗接种扩散、支气管扩张、尿路感染、脐带脱落延迟、慢性口腔炎。

2、反复或慢性感染 反复和慢性感染是免疫缺陷病最常见表现，患儿常需持久用抗生素。感染以呼吸道最多见，如复发性或慢性中耳炎、鼻窦炎、支气管炎或肺炎；其次是胃肠道感染；皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿。也可见全身感染，如脓毒血症、败血症、脑膜炎和骨、关节炎。

一般规律是，抗体缺陷易发生化脓性感染，T细胞缺陷时则易发生病毒、真菌或原虫感染。补体成分缺陷好发生奈瑟菌素感染。中性粒细胞缺陷时病原体常为金黄色葡萄球菌。在免疫缺陷病人中感染的病原菌毒力往往不强，常为机会感染。多数病人感染后治疗效果不好，用抑菌剂效果更差，必需使用杀菌剂，且剂量大，疗程长。

3、肿瘤和自身免疫性疾病 免疫缺陷病病人易患自身免疫性疾病和肿瘤，SID较PID患者并发自身免疫病及肿瘤的机会较少。

病人如果具有可以引起SID的某些疾病和因素，特别是当表现有对感染易感性增加的某些临床特点时，应怀疑有SID的存在。感染的易感性增加未必都是免疫缺陷，因此需进一步做相应的免疫功能检查，以确定有无免疫缺陷以及属于免疫系统哪一方面的缺陷。

免疫缺陷病的病因复杂，其实验室检查手段更为多样，应结合家族史、病史、体检，选择相关项目。总之，凡反复不明原因感染发作，均应考虑免疫缺陷的可能性，当找不到明确诱因，且有阳性家族史，更应想到PID的可能性。但无论诊断PID或SID均应有相应实验室检测依据，以明确免疫缺陷的性质。免疫网络极为复杂，测定全部免疫细胞和免疫分子几乎不可能。有些实验技术在一般医疗机构也无法开展，需在研究中心进行，为避免不必要的检测，在作免疫缺陷病实验室项目选择时，可分为3个层次进行：过筛试验、进一步检查、特殊或研究性实验。现归纳如下：

1、初筛试验 B细胞缺陷、IgG、A、M水平，同族凝集素、噬异凝集素、抗链球菌溶血素O抗体、分泌型IgA水平、T细胞缺陷、外周血淋巴细胞计数及形态、胸部X线胸腺影、迟发皮肤过敏试验(腮腺炎、念珠菌、破伤风类毒素、毛霉菌素、结核菌或衍化生物)、吞噬细胞缺陷、白细胞计数及形态学、NBT试验、IgE水平测定、补体缺陷、CH50活性、C3水平、C4水平。

2、进一步检查 B细胞计数(CDL9或CD20)、IgG亚类，IgD和IgE水平、抗体反应(破伤风、白喉、风疹、流感杆菌疫苗)、抗体反应(伤寒、肺炎球菌疫苗)、侧位X线咽部腺样体影、T细胞亚群计数CD3/CD4/CD8、丝裂原增殖反应或混合淋巴细胞培养、HLA配型染色体分析、化学发光试验、白细胞动力观察(白细胞特殊、形态，移动和趋化性)、吞噬功能测定、杀菌功能测定、调理素测定、各补体成分测定、各补体成分测定(C3a、C4a、C4d、C5a)。

3、特殊/研究性实验 进一步B细胞表型分型、淋巴结活检、抗体反应[嗜菌体(X) 174，锁孔虫戚血兰素(KLH)]、体外Ig合成、B细胞活化增殖功能、基因突变分析、体内Ig半衰期、进一步T细胞表型分析、细胞因子及其受体测定(如IL-2、IFN-、TNF-)、细胞毒细胞功能[自然杀伤细胞(NK)、细胞毒性T细胞(CTL)、抗体依赖性杀伤细胞(ADCC)]、腺苷脱氨酶(ADA)、嘌呤核苷磷酸酶(PNP)、皮肤、胸腺活检、胸腺素测定，细胞活化/增殖功能、黏附分子测定(CDL1b/CDL8、选择素配体)、变形性黏附和凝集功能测定、氧化代谢功能测定、酶测定[髓过氧化酶(MPO)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)、NAD、氧化酶]、基因突变分析、补体旁路测定、补体功能测定、趋化因子、免疫黏附、同种异体分析。

常规做X线、胸片、B超、心电图等检查。

X线检查：结合正侧位胸部透视或平片，注意胸腺影的存在及大小。6个月内幼婴缺乏胸腺影，提示胸腺发育不良。鼻咽部腺样体组织很小或无阴影也为诊断细胞免疫缺陷的直接线索，均宜结合临床淋巴结触诊及细胞免疫检测确诊，并有助于鉴别诊断。

应注意与原发性免疫缺陷病鉴别，SID与原发性免疫缺陷病(PID)的重要区别在于：

1、SID常为免疫系统多环节受损 PID几乎都是特定的单基因缺失，导致相应的免疫活性细胞或免疫分子受损，表现出这种功能的完全缺失，且为不可逆的改变；而SID常为免疫系统多环节受损，但受损程度较PID轻，仅为部分功能受损，表现为免疫功能低下(immunocompromise)。

2、SID为后天环境因素引发 PID系关键位基因突变，除非免疫重建，否则其免疫功能缺陷将为终身性，SID为后天环境因素致免疫功能缺陷，虽也能影响基因表达，但仅系基因不完全性表达障碍，去除不利因素之后，免疫功能将可能恢复正常。

免疫和感染等之间的关系复杂，免疫缺陷固然可引起感染或成为肿瘤和自身免疫病的发病基础，但感染或肿瘤和营养不良也会造成继发性免疫缺陷病。恶性肿瘤、营养不良、细胞毒药物以及治疗用免疫抑制剂和代谢性疾病等，经证明均可引起不同类型的继发性免疫缺陷。因此临床应予以警惕。

AIDS尚无法治疗，但是可以预防。最强大的预防武器是宣传教育。能预防HIV感染的疫苗称预防性疫苗，而能阻止感染后进展成AIDS的疫苗称治疗性疫苗。至今尚无有明确应用前景的HIV疫苗可供广泛使用。疫苗研制中的主要困难在于对HIV致病机制和宿主对HIV的免疫应答了解仍不够。另一重要障碍是HIV变异株的不断出现。在HIV感染者中，HIV-1的突变率为每年0.1%～1%。这就意味着，每个HIV(+)者体内不是只有一株病毒，而是有一群HIV变异株。每一变种的致病性、生长速度和传播特性均各异。HIV的遗传变异将影响其致病机制。

一个好的预防性疫苗应是很小的剂量就能诱导出长期稳定的、全身和黏膜的保护性免疫，并对世界上流行的抗原性不同的HIV株均有保护作用。它必须有效、安全、稳定、易保存，使用简便和价廉。

治疗

SID治疗原则上是根治原发病及免疫替代治疗和对症治疗，替代治疗和对症治疗均要视免疫缺陷的类型及后果而定，因在何种因素影响下，产生何种特殊免疫异常并不十分明了，故只有根治原发病，才有可能彻底纠正SID。

1.一般治疗 要加强宣传与护理，采取有效措施预防感染，合并感染时应用合适的抗生素治疗，针对各种情况进行对症治疗，如WAS病人发生血小板减少性严重出血，可输新鲜血小板及维生素D或甲状旁腺素。有T细胞缺陷病人应禁种活疫苗，以防发生严重感染。有一定抗体反应者可考虑给予死疫苗接种，细胞免疫缺陷病人不宜接种存活的疫苗如口服灰髓炎疫苗，以免感染患儿。有些病例需长期给予抗生素以预防感染。

已确诊为T细胞缺陷患儿不宜输新鲜血制品，以防发生移植物抗宿主反应(GVHR)，必需输血或新鲜血制品时，应先用射线(2000～3000rad)处理，血制品还要严格筛查CMV，以防血源性CMV感染。PID患儿一般不作扁桃体和淋巴结切除术，脾切除术视为禁忌，糖皮质激素类药物应慎用。

肺囊虫性肺炎(PCP)是细胞免疫缺陷病人和HIV感染重要的并发症，当1岁内CD4 细胞计数1500/μl或任何年龄组CD4 细胞占总淋巴细胞25%时，均应预防PCP感染。

2.替代治疗 替代治疗的原则是“缺什么，补什么”。大约80%PID患儿伴有不同程度IgG或其他抗体缺乏，因此补充IgG(IVIG)是最常见的替代治疗措施。其他替代治疗包括特异性免疫血清，输白细胞，细胞因子(转移因子，胸腺素)。某些市售免疫调节药物对PID的疗效并不满意，需要认真分析、利用。红细胞内有大量嘌呤核苷磷酸酶(PNP)和腺苷脱氨酶(ADA)，因而用洗涤红细胞可以治疗PNP，ADA缺陷症患者，输注白细胞可用于治疗中性粒细胞功能缺陷伴严重感染者。阿地白介素(IL-2)可用于治疗SCID，但仅可能对IL-2表达异常的SCID有效。

3.免疫重建 免疫重建是采用正常细胞或基因片段植入病人体内，使之发挥其功能。以期能持久地纠正免疫缺陷状态。免疫重建的方法有胸腺组织移植、干细胞移植、骨髓移植和基因治疗。

4.胸腺组织移植 胎儿胸腺组织移植：将16周以内的胚胎胸腺植于腹膜下或皮下用于治疗细胞免疫缺陷病，尤其是胸腺发育不全症。胎儿胸腺移植后很快(常在数天内)出现胸腺重建的表现，并持续存在。胎儿胸腺组织来之不易，使胸腺移植的使用受到很大限制。

5.干细胞移植 脐血干细胞移植：脐血富含造血干细胞，可作为免疫重建的干细胞重要来源。无关供体配型脐血干细胞移植后GVRH较无关供体配型骨髓(matched unrelated marrow donor，MUD)移植为轻，也是选用该方法的原因。无关供体配型移植无论是脐血或骨髓，均应进行移植前后免疫抑制治疗，故使免疫功能重建延迟和增大继发感染的机会。同胞纯合子脐血于细胞移植则可不必进行免疫抑制治疗，因此成功率明显增高。外周血干细胞移植将CD34 细胞分离，在体外无菌扩增或定向培养后，再静脉输注病人。

6.骨髓移植

(1)同种异体同型合子骨髓移植：取自同胞兄弟，HLA-A和HLA-B同源，混合淋巴细胞培养(MLC)无反应的骨髓为供体。若病儿尚存在部分T细胞功能，MLC呈阳性反应时，于移植前后均应给予免疫抑制治疗。移植成功的病列，GVRH可自行消失，也有呈慢性GVRH者。卡氏肺囊虫肺炎的磺胺类药物预防要持续到免疫功能恢复正常为止。应持续监测巨细胞病毒(CMV)抗体，CMV抗体呈阳性者，可给予抗病毒治疗。

(2)同种异体半合子骨髓移植：在同胞中仅有1/4机会为同型合子，非同胞同种异体中，同型合子的机会几乎为零。为此可采用同种异体半合子骨髓供体，常为家庭成员父母或兄弟。B细胞移植的成功率较T细胞移植低，且常发生慢性GVRH。半合子骨髓移植现已代替胸腺上皮细胞移植和胎肝移植。

(3)无关供体配型骨髓移植(MUD)：随着一些国家和地区骨髓库的建立，无关供体骨髓移植变为可能。在近年已很盛行。MUD移植可不必移除T细胞，但在移植后均应接受免疫抑制治疗。MUD移植成功率约为50%，5岁以内接受移植者，成功率可达85%。

7.基因治疗 许多原发性免疫缺陷病的突变基因已被克隆，其突变位置已经确立，这给基因治疗打下了基础。将正常的目的基因片段整合到病人干细胞基因组内(基因转化)，被目的基因转化的细胞经过有丝分裂，使转化的基因片段能在病人体内复制而持续存在，并发挥功能。理论上讲，凡骨髓移植成功的疾病均是基因治疗的指针。

基因治疗的主要程序包括：分离外周血或骨髓中的CD34 细胞，体外在生长因子和辅助细胞存在下，使其扩增又不进行分化(即保持CD34 细胞的原始特征)。在体外，CD34 与带有目的基因的载体病毒共培养，使CD34 细胞被目的基因转化，将目的基因转化的CD34 细胞静脉输入患者体内。

预后

继发性免疫缺陷病较PID预后好，往往表现轻度免疫功能缺陷，且常为可逆性变异，及时去除不利因素之后，有望恢复正常免疫功能。