尤因肉瘤

尤因肉瘤是由小圆细胞构成的恶性骨肿瘤，为儿童和青少年常见的骨恶性肿瘤，病人年龄在5-15岁之间，发病率仅次于骨肉瘤。男性发病略多于女性。多发生长于长管骨的骨干、干骺端和躯干骨。

(一)发病原因

病因不详。

(二)发病机制

在早期，肿瘤仍局限于骨内时，质地较坚实，一旦骨皮质被破坏而肿瘤侵犯软组织，则质地变柔软而脆弱，肿瘤外观为具有光泽的融合性圆形结节，呈灰白色，在发生继发性变化后，可呈紫红色或因坏死而呈黄色，变性严重时可形成囊腔，内含液化的坏死组织，镜下所见：典型的瘤细胞大小较一致，小而圆，没有清晰的胞质境界，紧密地聚集在一起的瘤细胞内有时可见典型的或不典型的有丝分裂象，银染色可见网状纤维常围绕大片瘤细胞，形成分叶状的间隔，很少穿插在瘤细胞之间，这是和骨的原发性网织细胞肉瘤(非霍奇金淋巴瘤)的重要鉴别点之一，用组织化学方法，如高碘酸雪夫(PAS)反应，可显示瘤细胞胞质内有大量糖原(在电镜下也已证实)，这一点可与网织细胞肉瘤和神经母细胞瘤鉴别。

一般来说任何骨均可发病，长骨多于扁骨，也有报道两者基本相等，其中长骨好发于股骨，胫骨，肱骨，腓骨，可侵犯干骺端及骨干;扁骨好发于髂骨，肩胛骨，肋骨，颌骨，骶骨。

主要症状为局部疼痛，肿胀，开始时疼痛常不剧烈，呈间歇性，活动时加剧，并逐渐加重，变为持续性疼痛，位置表浅者，早期即可发现包块，有压痛，皮温高，发红，全身情况差，常伴有发热，贫血，白细胞计数增高，血沉增快，有时很类似急性血源性骨髓炎，更有特殊者应用抗生素后肿痛常减轻，体温可降至正常，继之症状重复出现，发生在脊椎者常伴有剧烈根性痛，截瘫及大小便失禁，尤文肉瘤发展极快，早期即可发生广泛转移，累及全身骨骼，内脏及淋巴，但发生病理性骨折者较少见。

1.X线诊断 尤因肉瘤无论在临床还是在X线片诊断上，早期均比较困难，有时即使是活体组织检查，由于取材未包括瘤细胞巢，确诊亦很困难，需要电镜及免疫组织化学和分子学方法才能确诊，因此，需要将临床，影像学，病理三者结合综合分析，局部疼痛剧烈，肿胀发展快，全身情况恶化迅速，经抗感染治疗无效，或开始时有效，很快又变为无效时，应考虑诊断本病，在X线片上：长骨的干骺端受累，其位置较骨肉瘤更近骨干，瘤区出现反应性新生骨，典型“葱皮样”骨膜增生者，诊断较容易，但多数病例并非呈典型表现，而主要表现为骨破坏，扁骨有溶骨，硬化或混合型破坏，无明显特殊表现，但其他恶性肿瘤骨破坏常有其特殊征象，短期内重复摄片比较有助于诊断，CT和MRI对病骨周围软组织肿胀及肿块界限比X线要优越的多，且MRI又比CT更敏感，并能显示骨髓状况，在组织学上，取材要充分足够，应包括软组织，骨膜，骨质及瘤骨，镜下可见小圆形均匀一致的瘤细胞，组织化学检查多数瘤细胞含糖原(90%以上)。

2.基因诊断 细胞遗传学研究发现：尤因肉瘤具有11号和22号染色体的相互易位t(11，22)或21号和22号染色体相互易位t(21，22)导致EWS基因与FLⅡ基因或ERG基因重排而发病，约86%的尤因肉瘤可检测到有11号和22号染色体的异位;用反转录PCR(RT-PCR)，染色体原位杂交(FISH)和DNA分子杂交可检测出大约90%尤因肉瘤有EWS/FLⅡ的融合的基因的转录和5%～10%的EWS/ERG的融合基因的转录，这对尤因肉瘤的诊断有重要意义。

白细胞常增高达(10.0～30.0)×109/L，血细胞沉降率加快，由于大量骨膜新生骨形成，血清碱性磷酸酶可轻度增高，这对于成年人诊断意义较大，肿瘤细胞糖原染色阳性;亦有文献报道，Bence-Jones试验阳性对本病有一定的诊断价值。

1.X线表现 尤因肉瘤在X线片上的表现差异很大，其基本X线表现是较广泛的溶骨性浸润性骨破坏及骨增生，发生在长骨者可在骨干也可在干骺端或骨干和干骺端同时受累，发生于长骨干骺端者早期受侵的干骺端骨松质中有小斑点状密度减低区，骨小梁不清晰，骨皮质的内面模糊，呈虫蚀状或鼠咬样，继之骨皮质出现同样改变，边缘模糊不清，骨皮质不同程度的变薄，骨膜膨起，骨膜增生呈现葱皮样改变者，约在一半以内，有时可见Codman三角，并可出现对称性梭形软组织肿胀或软组织肿块，有的亦可出现放射状或垂直于骨皮质的，形态一致的骨针，发生在骨干时，其早期病变位于髓腔内，可能会有少量的骨膜反应，X线平片对前者观察不到，随病情发展出现斑点状溶骨性骨破坏如虫蚀状，继之融合为斑片状，并沿骨干纵轴扩展蔓延，同时会有大量呈葱皮状骨膜反应，可见到Codman三角，病骨周围为对称的棱形状软组织肿胀或软组织肿块，亦可出现垂直于骨干呈放射状排列，密度较均匀，形态一致的骨针。

发生于扁骨的尤因肉瘤的X线表现可呈现出溶骨型，硬化型及混合型骨破坏三类，有的甚至出现膨胀性改变(图2)，有的亦可出现放射状针状骨，有作者(1986)认为：针状新生骨则为尤因肉瘤比较独特的表现，出现率不低，原发于骨盆的肿瘤其出现率就更高，位于椎体的病变，表现为椎体广泛骨质破坏，邻椎可受累，多无骨膜反应，椎旁可见软组织阴影。

2.CT检查特点 骨破坏的分型同X线，也分三型，病骨周有明显的大的软组织肿物，内部质地比较均匀，密度类似于肌肉，肿物内偶见破碎骨块及反应性成骨，表现为密度增高影像。

3.MRI检查特点 病骨周可见明显的大的软组织肿物，在T1加权像显示与肌肉相同或略高的信号，在T2加权像为明显的高信号;能比较清楚地确定病变的边界;对骨髓显示清楚。

4.骨扫描特点 99mTc骨扫描显示;反应性成骨和病理性骨折一般显示出中等强度不规则浓集;病骨周围的软组织肿物常无核素浓集;骨膜反应区可显示核素浓集。

主要需与急性化脓性骨髓炎，骨原发性网织细胞肉瘤，神经母细胞瘤骨转移，以及骨肉瘤相鉴别。

1.急性化脓性骨髓炎 本病发病急，多伴有高热，疼痛较尤因肉瘤剧烈，化脓时常伴有跳痛，夜间痛并不加重，有些病例伴有胸部或其他部位感染，早期的X线片上受累骨改变多不明显，然后于髓腔骨松质中出现斑点状稀疏破坏，在骨破坏的同时很快出现骨质增生，多有死骨出现;穿刺检查，在骨髓炎的早期即可有血性液体或脓性液体吸出，细菌培养阳性，而尤因肉瘤则否，进行脱落细胞学检查有助于诊断，骨髓炎对抗炎治疗有明显效果，尤因肉瘤对放疗极敏感。

2.骨原发性网织细胞肉瘤 多发生于30～40岁，病程长，全身情况尚好，临床症状不重，X线表现为不规则的溶骨性骨破坏，有时呈溶冰状，无骨膜反应，病理检查，胞核更不规则，具有多形性，网织纤维比较丰富，包绕着瘤细胞，组织化学检查：胞浆内无糖原。

3.神经细胞瘤骨转移 多见于5岁以下的幼儿，60%来源于腹膜后，25%来源于纵隔，常无明显原发病症状，转移处有疼痛，肿胀，多合并病理性骨折，尿液检查儿茶酚胺升高，X线片上常很难鉴别;病理上成神经细胞瘤的细胞呈梨形，形成真性菊花样;电镜下瘤细胞内有神经内分泌颗粒。

4.骨肉瘤 临床表现发热较轻微，主要为疼痛，夜间重，肿瘤穿破皮质骨进入软组织形成的肿块多偏于骨的一旁，内有骨化影，骨反应的大小形态常不一致，常见Codman三角及放射状骨针改变，病理上瘤细胞不呈假菊花样排列。

(一)治疗　　

由于尤因肉瘤恶性度高，病程短，转移快，采用单纯的手术、放疗、单药化疗效果均不很理想，绝大多数患者在2年内死亡，5年生存率不超过10%。随着细胞增殖动力学理论的深入研究和新抗癌药物的不断涌现以及对各种抗癌药物作用机制的认识的深入，也为制定安全有效的治疗方案提供了理论基础，使对尤因肉瘤的化疗有了显著的进步，特别是近年来采用综合疗法，使局限性尤因肉瘤治疗后5年生存率提高到75%以上。 　　

1.放疗 尤因肉瘤对放疗极为敏感，经小剂量照射后，能使肿瘤迅速缩小，局部疼痛明显减轻或消失。但单独应用的远期疗效很差。Larsson等报道64例，其中绝大部分单用放疗，个别合并手术治疗，5年生存率也只有17%。放疗的剂量一般为40～60Gy/4～5周。现提倡放疗总剂量为55Gy。 　　

2.化疗 尤因肉瘤(骨未分化网状细胞肉瘤)是骨的高度恶性肿瘤，来源于骨髓内的神经上皮。与骨肉瘤一样，尤因肉瘤易发生早期转移，不进行化疗的长期生存率为5%～10%。 　　

尤因肉瘤仍采用新辅助化疗的方案，亦按照化疗、手术、再化疗的步骤，但由于肿瘤对放疗敏感，手术前后的放疗常与化疗同步。化疗单药的有效率均在30%左右。通过多药联合并综合放疗及手术，尤因肉瘤的生存率可达到70%以上。 　　

传统的化疗方案为VAC及VACA方案。由于环磷酰胺(CTX)及放线菌素D(dactinomycin)均有骨髓抑制作用，长春新碱(VCR)主要是神经毒性，有被IFO取代CTX的趋势。经过临床观察，ADM在尤因肉瘤的治疗中有明显作用，可以明显的提高5年生存率。在给药方式上，大剂量间歇化疗的效果明显好于小剂量连续化疗。肿瘤的体积大小也与预后有关。近年的研究表明，IFO及Vp-16对尤因肉瘤有效率可达60%以上。以下列举传统的VAC及VACA方案，以及SSG的化疗方案。 　　

对于组织学反应不好及复发转移的病例，马法兰(malphalan)有较好的临床效果。提高方案中药物的剂量结合全身放疗，采用骨髓、干细胞解救等方法有望提高5年生存率。转移因子、干扰素、白介素-2等生物治疗的效果不肯定。

(1)VAC方案： 　　

VCR：1.4mg/m2，静脉冲入，每周1次，共12次。 　　

ACD：0.015mg/(m2·d)，静滴，连续5天，每12周重复1次。 　　

CTX：300mg/(m2·d)，口服5～10天，每6周重复1次。 　　

(2)VACA方案(尤因肉瘤研究协作组，IESS)： 　　

VCR：静脉冲入，每周1次，第1～6周和第8～13周。 　　

ACD：0.015mg/(m2·d)，静滴，连续5天，每12周重复1次。 　　

CTX：500mg/m2，静冲，每周1次。 　　

ADM：30mg/m2，静冲，第1～3天，每3周重复1次。 　　

(3)SSG Ⅸ方案：化疗周期为35周。在可以达到广泛切除的条件下，采用ADM、IFO、VCR及CDP四药联合。手术前3疗程，手术后3周进行术后化疗，分8疗程，每3周为一疗程。加上手术及恢复的3周，共35周。 　　

VAI：第1、3、5、6、8、9、11疗程。 　　

VCR：1.5mg/m2，静脉注射，第1天。 　　

ADM：30mg/m2，静脉滴注，第1、2天。 　　

IFO：1mg/m2，静脉滴注，第1～5天。 　　

PAI：第2、4、7、10疗程。 　　

CDP：90mg/m2，静脉滴注，第1天。 　　

ADM：30mg/m2，静脉滴注，第1天。 　　

IFO：1mg/m2，静脉滴注，第1～5天。 　　

3.外科治疗 单纯采用外科手术治疗的患者日趋减少。手术治疗的目的是彻底切除病灶，减少患者体内瘤细胞的数目，以省去较长时间的放疗，目前单纯手术治疗只适用于全身情况严重，无法放疗或化疗，或放疗、化疗失败者以及虽有远处转移，为解决局部剧痛或治疗病理性骨折而施行姑息手术治疗。 　　

4.综合治疗 综合治疗系指放疗加化疗加手术或不加手术的综合治疗方法。其方法选择： 　　

(1)放疗+化疗：主要适用于不能施行手术的患者，包括晚期患者，采用中等量或较大剂量的放疗加药物联合化疗。根据患者具体情况，放疗和化疗可同时开始或先后应用。Johson等报道用CTX与放疗联合，使67%的尤因肉瘤的患者无瘤生存期达44～52个月。 　　

(2)手术切除+中等量放疗+化疗：只要是能够将肿瘤切除，则应切除加中等量的放疗加多药联合化疗。目前也有人主张先进行联合化疗，待肿瘤明显缩小，再施行大块切除，远端再植或用骨移植以及人工骨、关节修复缺损。术后原肿瘤所在骨放疗35Gy，再加联合化疗。 　　

(3)术前化疗：尤因肉瘤术前化疗是为了提高治疗效果，主要用足叶乙昔(Vp-16)和异环磷酰胺(IFO)。 　　

(4)对已播散的尤因肉瘤的治疗：只要全身情况允许，在给予支持疗法的同时，对骨原发病灶及转移灶给予放疗加联合化疗。Johnson等报道此类病人的治疗效果，其2年生存率仍达44%。Brudach(1993)等对愈后差的患者给12Gy的全身放疗加大剂量的MFL和大剂量的Vp-16化疗后，并用造血干细胞解救，6年生存率为45%。 　　

(二)预后　　

过去截肢或放疗的5年生存率仅5%～15%;现手术联合放疗、化疗的5年生存率可达75%。广泛骨破坏及周围血液的白细胞改变，很难区别。