小儿神经纤维瘤病

发病原因

本病为常染色体显性遗传，外显率变异性较大。可能与胚胎发育早期出现的变异有关，不易预防。目前已知本病在染色体上的基因定位，Ⅰ型在17染色体上(17q11)；Ⅱ型在22染色体(22q11→13)。多发性神经纤维瘤病为胚胎形成早期阶段神经嵴分化和迁徙异常导致的多系统损害的、常见的常染色体显性遗传病。

发病机制

本病变化多端，各个系统及器官均可受累。出生即有，呈慢性进展特征，随着年龄增长症状逐渐增多。并发症多出现于10年后。目前根据临床表现、细胞生物学和分子生物学特点将其分为Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis typeⅠ，NFⅠ)亦称von Recklinghausen病和Ⅱ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis typeⅡ，NFⅡ)，即双侧听神经瘤。Ⅱ型较Ⅰ型少见，估计发病率为1：33000～40000，基因定位于22号染色体(22q11)。有明显的遗传倾向，但在一个家族中病情严重程度不等。轻型在25岁以后发病，重型往往在25岁以前起病。母系遗传的病例往往起病早。

1.Ⅰ型神经纤维瘤病：此型神经纤维瘤多为良性，但也可恶性变，大约有5%转变为神经纤维肉瘤。主要病理特征为沿着粗大的末梢神经生长的肿瘤(即分布于脊神经、脑神经、皮肤或皮下神经的多发性神经纤维瘤及神经鞘瘤。肿瘤大小不一，与神经鞘膜紧密联结，附有中胚层的神经束膜和外膜的细胞。皮肤或皮下神经纤维瘤大多数位于真皮和侵入皮下组织。病变界线不清，肿瘤无包膜，内有成熟的新生胶原纤维，无髓鞘及有髓鞘的纤维轴索掺杂，并可见到成团的施万细胞（分布于脊椎动物外周神经系统中包绕轴突形成髓鞘的胶质细胞。起绝缘、支持、营养等作用）。中枢神经系统亦可见肿瘤发生，最常见的是视神经胶质瘤，在基底节和丘脑部位也可出现胶质瘤。　

2.Ⅱ型神经纤维瘤病：为听神经瘤及脑膜瘤。病理改变属前庭神经鞘瘤，常合并有脑膜瘤、脊膜瘤、星形细胞瘤以及脊旁后根神经鞘瘤，Wilms瘤、成神经细胞瘤和嗜铬细胞瘤等。皮肤肿瘤以神经鞘瘤为主。偶有皮肤神经纤维瘤，极少出现丛状神经纤维瘤。

神经纤维瘤为神经鞘增生的一种良性肿瘤，遗传性全身性神经外胚叶异常性疾病，属常染色体显性遗传，但外显率不一。分单发性与多发性，后者亦称为神经纤维瘤病。肿瘤成丛分布，除皮下外，尚可侵犯骨胳、中枢神经系统、血管、内脏，从而产生各种不同的全身症状，甚至危及生命。10~20%可产生恶变。

本病特征如下：

1.皮肤改变：咖啡牛奶斑是本病的重要体征，约40%～50%的病人于出生时即存在，随年龄增长而逐渐变大，颜色变深且数目增多，以非暴露部位多见。色斑出生时即可发现，为一些浅棕色(咖啡里加牛奶的颜色)斑，大小不等，形状不一，不隆起于皮肤，不脱屑，感觉无异常，除手掌、足底和头皮外，躯体其他部位均可波及。正常小儿有时也可见到1～2块咖啡牛奶斑，无诊断意义，6块以上直径大于5mm的咖啡牛奶斑则有诊断价值。有时在腋窝鼠蹊部或躯干其他部位见到一些1～3mm直径似雀斑状的浅棕色斑，称为腋窝雀斑，成簇出现，数目往往较多，也具有诊断意义。

2.神经纤维瘤：在婴幼儿时期往往不明显，青春期后增多，表现为结节状隆起，有时有蒂，与皮肤色泽一致或呈暗红色，大小由数毫米至数厘米，数目多少不等，多见于躯干，四肢及头部较少，如肿瘤压迫神经可引起疼痛或功能障碍。 丛状神经纤维瘤常波及面部，儿童期也可见到，常破坏面容，颈部或纵隔的丛状神经纤维瘤可压迫呼吸道，影响呼吸。

3.眼部异常：虹膜部位常可见到色素性虹膜错构瘤(Lisch小体)，一般体格检查不能发现，需在裂隙灯下观察，表现为突起的褐色斑块，边缘清晰，无特殊症状，6岁以后常见，有诊断意义。

4.神经系统： 神经纤维瘤组织在病理上属错构瘤样结构，为良性肿瘤，身体各部位的神经纤维均可受累，由于肿瘤的性质、部位的不同临床表现也多种多样。视神经胶质瘤可见于15%的病人中，表现为进行性视力丧失、视神经萎缩、局部疼痛或眼球突出，单侧或双侧。听神经瘤往往在10岁以后发生，表现为听力丧失、耳鸣、眩晕及面肌无力。脑部还可见到脑膜瘤、星形细胞瘤及室管膜瘤，脊髓及神经根也可波及。本病可伴有学习困难及行为障碍，但明显智力低下及癫痫发作不太多见。

5.骨病变：骨骼常表现为先天性骨发育不良，骨皮质变薄、钙化不全等。常可见蝶骨发育不良、病理性骨折、胫骨假关节形成等。

临床诊断

神经纤维瘤病可分为两种类型：

1.Ⅰ型神经纤维瘤病 具有下列2项或2项以上：

A)6个或6个以上咖啡牛奶斑，青春期前直径大于5mm，青春期后15mm。

B)腋窝雀斑。

C)视神经胶质瘤。

D)2个以上神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤。

E)一级亲属中有Ⅰ型神经纤维瘤。

F)2个或更多的Lisch小体。

G)骨病变。

2.Ⅱ型神经纤维瘤病

A)双侧听神经瘤(需经MRI、CT或组织学证实)。

B)一侧听神经瘤，同时一级亲属中有Ⅱ型神经纤维瘤病。

C)一级亲属中有Ⅱ型神经纤维瘤病，且患者本人有下列任何两种疾病：神经纤维瘤、脑(脊)膜瘤、神经鞘瘤、神经胶质瘤。

实验室诊断

神经纤维瘤来自周围神经及其间质，包括神经膜细胞。电镜可见在胶原间质组织中Schwann细胞分支。在咖啡色斑及临床正常的皮肤区，表皮细胞内可见巨大的色素颗粒，

1.脑损伤：神经纤维瘤可能阻塞脑血管致使偏瘫和智力障碍。

2.心理障碍：由于本病的严重性和不确定性，所以存在心理障碍是不足为怪的。

3.恶性肿瘤：患者发病和死亡的重要原因。神经纤维瘤偶尔分化成神经纤维肉瘤或恶性神经鞘瘤；嗜铬细胞瘤、横纹肌肉瘤、白血病和Wilms病的发病率比一般人群高。NFⅠ患者中中枢神经系统肿瘤(包括视神经胶质瘤、脑和脊髓的脑脊膜瘤、神经纤维瘤、星形细胞瘤和神经鞘瘤)发生率很高。

4.神经系统症状：肿瘤压迫神经可引起功能障碍、压迫呼吸道影响呼吸，发生进行性视力丧失或眼球突出，听力丧失、耳鸣、眩晕，伴有学习困难及行为障碍，常可见病理性骨折、胫骨假关节形成等。少数可伴发惊厥、语言和运动发育迟缓。

1.基因突变检测：NFⅠ基因定位于染色体17q11.2。随着突变检测技术的完善，即基因扩增和等位基因特异性寡核苷酸杂交法、限制性长度片段多态性连锁分析、蛋白截断分析法、错配化学断裂法及变性梯度凝胶电泳法的综合应用可提高NFⅠ产前诊断和症状前诊断的准确率和可靠性。目前已应用一种直接基因诊断技术-蛋白截断分析(protein truncation assay)，结合基因连锁和突变分析可定出很多NF Ⅰ基因的突变株，使对NF Ⅰ的基因诊断和产前诊断成为可能。NFⅡ的多数患者是突变的结果。

2.基础检查：如电测听、脑干诱发电位、视觉诱发电位、脑电图、心理测验(包括预测学习能力)等。可发现脑干听觉诱发电位等各种异常。

3.X射线照片：头颅内听道X射线片示双侧内听道破坏；骨骼X射线检查有助于发现骨骼畸形。该病骨骼X射线片上可见大的、多发的囊状结构，可见透明区，骨皮层变薄。

4.椎管造影：有助于发现中枢神经系统肿瘤。

5.MRI成像：头颅MRI成像示双侧听神经瘤。在苍白球、丘脑和内囊部位显示不正常的信号，这可能意味着存在低恶性度的神经胶质瘤或错构瘤，而CT扫描则检测不到。这些可以是学习困难、注意力不集中和语言障碍的原因。MRI示大脑白质斑块状异常信号，TW1低信号，TW2高信号，性质不明，暂称之为不明原因发光物质。

6.脑或视神经CT扫描：CT可发现中枢神经系统肿瘤，但约85%患者颅脑CT无异常。脑室大小正常的巨头很常见，继发于导水管狭窄的脑水肿则少见。

7.病理活检：必要时可做皮肤和皮下结节或神经干包块的病理活检。

8.无症状病人应每年反复查体，进行神经学评价，包括血压、听觉和视觉的筛查，探查神经纤维瘤病的并发症。

本症应与Watson综合征、骨纤维结构不良综合征、局部软组织蔓状血管瘤等相鉴别。

1.骨纤维结构不良综合征：骨纤维结构不良是一种以纤维、骨组织类肿瘤样增生为特点的非遗传性疾患。发病原因不明，有可能是内分沁紊乱或骨的发育异常所致。临床上约三分之一的患者有皮肤色素斑，以背、臀部多见，也常见骨肿块(隆起)、畸形，并有85%的病例有骨折发生。

2.局部软组织蔓状血管瘤：蔓状血管瘤是血管的发育畸形，临床上患者局部皮肤常呈暗红色，压则退色或可压缩，部分病人常诉肿块时大时小。主要由血管内皮细胞构成，是一类介于错构性畸形与真性肿瘤之间的无包膜的良性病变。

1.Ⅰ型神经纤维瘤病无特殊治疗，当肿瘤生长迅速且有剧痛时应切除以防恶变。对丛状神经纤维瘤和中枢型神经纤维瘤，应尽早施行手术。蔓状神经纤维瘤病变部位多为小蔓状血管窦样改变，因此手术时应注意在病变外正常组织处切口，彻底切除肿瘤及其周围组织，术后还可利用激光技术“清扫”。单侧眶板缺如者可予修补，癫痫发作者应予抗痫治疗。

2.Ⅱ型神经纤维瘤病本病主要是对症治疗，手术治疗效果差，容易复发，因此原则上这类病人不适于做手术治疗。较小的肿瘤可采用聚集放射疗法，深部X射线及镭放射治疗无效。而肿瘤大到威胁病人生命时应考虑手术。

目前尚无有效的治疗措施能阻止或逆转NFⅠ的病程；Ⅱ型神经纤维瘤病症手术治疗效果差，容易复发。

目前可用通过对某一改变的DNA序列进行特征性单链构象多态性分析作产前检查，精确度高，尤其是在家族病例中(有受累及未受累的家族成员)利用连锁分析加之产前诊断，必要时可终止妊娠。