结节性硬化症

该病为遗传病，根据基因定位可分为四型：TSC1、TSC2、TSC3、TSC4。TSC1和TSC2突变分别引起错构瘤蛋白（hamartin）和结节蛋白（tuberin）功能异常，影响其细胞分化调节功能，从而导致外胚层、中胚层和内胚层细胞生长和分化的异常。

遗传方式为常染色体显性遗传，家族性病例约占三分之一，即由父母一方遗传而来突变的TSC1或 TSC2基因；散发病例约占三分之二，即出生时患者携带新突变的TSC1或TSC2基因，并无家族成员患病。家族性患者TSC1突变较为多见，而散发性患者TSC2突变较常见。

主要累及源于外胚层组织的器官，如神经系统、皮肤和眼，是多系统、多器官受损疾病。中枢神经系统肿瘤是该病致死率及致残率最主要的原因，病理改变为神经胶质 增生性硬化结节，90%患者出现室管膜下胶质结节，70%有皮质或皮质下结节。6-14%患者可出现室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA），这种肿瘤可增 大并阻塞脑脊液通路致脑积水和颅内压增高，从而致死或致残，若结节突入脑室内，可形成影像上特有的“烛泪”征。皮脂腺瘤由皮肤神经末梢、增生的结缔组织和 血管组成。视网膜上可见胶质瘤、神经节细胞瘤。此外，还可有骨质硬化和囊性变、脊柱裂和多趾（指）畸形及其他内脏肿瘤。

根据受累部位不同，可有不同表现。典型表现为面部皮脂腺瘤、癫痫发作和智能减退。多于儿童期发病，男多于女。

1.皮肤损害

特征是口鼻三角区皮脂腺瘤，对称蝶形分布，呈淡红色或红褐色，为针尖至蚕豆大小的坚硬蜡样丘疹，按之稍褪色。90%在4岁前出现，随年龄增长而增大，很少累 及上唇。85%患者出生后就有3个以上1mm长树叶形、卵圆形或不规则形色素脱失斑，在紫外灯下观察尤为明显，见于四肢及躯干。20%可在10岁以后出现 腰骶区的鲨鱼皮斑，略高出正常皮肤，局部皮肤增厚粗糙，呈灰褐色或微棕色斑块。13%患者可表现甲床下纤维瘤，又称Koenen肿瘤，自指（趾）甲沟处长 出，趾甲常见，多见于青春期，可为本病唯一皮损。其中3个以上的色素脱失斑和甲床下纤维瘤是本病最特征的皮损。其他如咖啡牛奶斑、皮肤纤维瘤等均可见。

2.神经系统损害

① 癫痫：为本病的主要神经症状，发病率约占70-90%，早自婴幼儿期开始，发作形式多样，可自婴儿痉挛症开始，至部分性局灶性或复杂性发作、全面性大发 作。频繁而持续的癫痫发作后可继发违拗、固执等癫痫性人格障碍。若伴有皮肤色素脱失可诊断为结节性硬化症，以后转化为全面性、简单部分性和复杂部分性发 作，频繁发作者多有性格改变。②智能减退：多进行性加重，伴有情绪不稳、行为幼稚、易冲动和思维紊乱等精神症状，智能减退者几乎都有癫痫发作，早发癫痫者 易出现智能减退，癫痫发作伴高峰节律异常脑电图者常有严重的智能障碍，部分患者可表现为孤独症。③少数可有神经系统阳性体征，如锥体外系体征或单瘫、偏 瘫、截瘫、腱反射亢进等，如室管膜下结节阻塞脑脊液循环通路或局部巨大结节、并发肿瘤等可引起颅内压增高表现。

3. 眼部症状：50%患者有视网膜胶质瘤，称为晶体瘤。眼底检查在眼球后极视乳头或附近可见多个虫卵样或桑椹样钙化结节，或在视网膜周边有黄白色环状损害。此外尚可出现小眼球、突眼、青光眼、晶体混浊、白内障、玻璃体出血、色素性视网膜炎、视网膜出血和原发性视神经萎缩。

4. 肾脏病变：肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）和肾囊肿最常见，表现为无痛性血尿、蛋白尿、高血压或腹部肿块等，在TSC死亡者中因肾脏疾病而夭折者约占27.5%，是该病死亡的第二大原因。

5. 心脏病变：47-67%患者可出现心脏横纹肌瘤，该肿瘤一般在新生儿期最大，随年龄增大而缩小至消失，可引起心力衰竭，是本病婴儿期最重要的死亡原因，产前超声最早能在妊娠22周时发现肿瘤，提示患TSC的可能为50%。

6. 肺部病变：肺淋巴管肌瘤病（LAM）累及肺部常见于育龄女性患者，是结缔组织、平滑肌及血管过度生长形成网状结节与多发性小囊性变，可出现气短、咳嗽等肺心病、自发性气胸的表现。

7. 骨骼病变：骨质硬化，颅骨硬化症最为常见，亦好发于指、趾骨，为骨小梁增生所致；囊性变，全身骨骼均可受累，X线可发现；脊柱裂和多趾（指）畸形。

8. 其他脏器：包括消化道、甲状腺、甲状旁腺、子宫、膀胱、肾上腺、乳腺、胸腺等均可能有受累，目前认为TSC除骨骼肌、松果体外可累及所有组织器官。

头颅平片

脑内结节性钙化和因巨脑回而导致的巨脑回压迹。

头颅CT或MRI

平扫可见室管膜下脑室边缘及大脑皮层表面多个结节状稍低或等密度病灶，部分结节可显示高密度钙化，为双侧多发性，增强呈普遍增强，结节更清晰，可发现平扫不能显示的结节。皮层和小脑的结节有确诊意义。

脑电图

可见高幅失律和各种癫痫波。

脑脊液

正常。

腹部超声

可见肾血管平滑肌脂肪瘤、肾囊肿、多囊肾。

超声心动图

新生儿及婴幼儿易发现心脏横纹肌瘤，肿瘤在最初三年内变小过程显著，成年逐步消失，故大龄儿童及成人检测阳性率低。

心电图

可发现心律失常，常见预激综合征。

胸部X线

可发现肺部错构瘤、气胸等该病。

诊断标准（2004年版）

确诊的TSC：2个主要指征或一个主要指征加上两个次要指征；

拟诊的TSC：1个主要指征加上1个次要指征；

可能的TSC：1个主要指征或2个及以上次要指征。

主要指征

（1）面部血管纤维瘤或前额斑块；

（2）非外伤性指（趾）甲或甲周纤维瘤；

（3）色素减退斑（≧3）；

（4）鲨革样皮疹（结缔组织痣）；

（5）多发性视网膜错构瘤结节；

（6）皮质结节；

（7）室管膜下结节；

（8）室管膜下巨细胞星形细胞瘤；

（9）单个或多发的心脏横纹肌瘤；

（10）肺淋巴管性肌瘤病；

（11）肾血管平滑肌瘤。

次要指征

（1）多发性、随机分布的牙釉质凹陷；

（2）错构瘤性直肠息肉（组织学证实）；

（3）骨囊肿（放射学证实）；

（4）脑白质放射状移行束（放射学证实）；

（5）牙龈纤维瘤；

（6）非肾性错构瘤（组织学证实）；

（7）视网膜色素缺失斑；

（8）Confetti皮损 ；

（9）多发性肾囊肿（组织学证实）。

备注：

（1）若脑内皮质发育异常与脑白质移形束同时存在，只能算一个指征；

（2）若肺淋巴管性肌瘤病与肾血管平滑肌瘤共存，则需有其他TSC指征才能确诊；

（3） 脑白质移形束与局灶皮质发育异常常见于TSC患者，但因其常单独出现且不具特异性，故只做为次要指征。

根 据其多系统、多器官受累特点，需与其他累及皮肤、神经系统和眼的疾病鉴别，如神经纤维瘤病和脑面血管瘤病。在0.8%的新生儿中可发现色素减退斑，大多数 并无医学意义，其他一些疾病如白癫风、色素缺失痣部分白斑病及Vogt-Koyanagi-Harade综合征也可有色素减退斑，需与TSC鉴别。有癫痫 表现的患者需与原发或继发性癫痫鉴别。影像学上需与脑囊虫病鉴别。

目 前认为仅有TSC1和TSC2两个基因与结节性硬化发病相关。TSC1基因定位于9q34.13，与扭转痉挛基因（DYT1）及ABO血型基因紧密相邻， 有23个外显子；TSC2基因定位于16p13.3，与PKD1（多囊肾）基因紧密相邻，有41个外显子。遗传方式为常染色体显性遗传，外显率极高，接近 100%。

表1. 结节性硬化症的分子遗传学检测

基因 确诊先证者基因突变率 检测方法 基因突变检出率

家族性患者 散发性患者

TSC1 ~31% 序列分析 ~30% ~15%

缺失或重复片段分析 0 ~1%

TSC2 ~69% 序列分析 50% ~60%-70%

缺失或重复片段分析 ~1% ~6%

高 危妊娠：若已证实有TSC基因突变，则其后代的患病危险性为50%。可取妊娠10-12周的绒毛膜细胞或15-18周时的羊水进行产前基因诊断，检测前需 先确定先证者的致病突变位点。若尚无法找到基因突变位点，可采用高分辨率的超声检查肿瘤存在情况，但其敏感尚无法肯定。

低危妊娠：若在妊娠之前未能查出基因突变位点，可用超声检查胎儿心脏情况是否存在心脏横纹肌瘤的存在。但无法进行产前基因诊断。如无阳性家族史而心脏超声提示横纹肌瘤则患病可能为50%。

植入前基因诊断：如先证者致病突变位点已确定，可考虑此检测。

若 先证者无明确家族史，建议其父母进行皮肤、视网膜、脑影像学及肾B超检查。先证者兄弟姐妹的患病危险性取决于其父母是否为患者。若是患者，则其患病的危险 率为50%；若父母无肯定发现，则先证者的兄弟姐妹的患病危险性为1-2%，这是由于存在生殖细胞嵌合体现象。先证者的子女的患病危险性为50%。其他家 族成员患病的可能性取决先证者父母是否为患者，父母中患病方其家庭成员亦有患病危险性。

由 于TSC1和TSC2蛋白参与调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）激酶活性，因此考虑应用雷帕霉素治疗TSC。雷帕霉素属于大环内酯类抗生素，因抑制mTOR活性、参与调节细胞生长用于抗 真菌治疗，在器官移植术后也作为免疫调节药物应用。临床前和临床研究显示雷帕霉素可能缩小室管膜下巨细胞星型细胞瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤或肺淋巴管肌瘤病 的肿瘤体积，可能可用于治疗TSC，这一研究成果也被新英格兰杂志评为转化医学领域的典范。

室管膜下巨细胞星型细胞瘤：2010年11月，经过一系列临床研究对疗效的证实，美国FDA批准应用mTOR抑制剂依维莫司治疗室管膜下巨细胞星形细胞瘤，药物可减少肿瘤体积及癫痫发生频率，使很多病人避免手术治疗。

抗癫痫治疗：早期控制癫痫发作有助于预防继发的癫痫脑病和认知行为损害，婴儿痉挛症的治疗推荐个体化用药方案，研究显示氨己烯酸对73%的TSC婴儿痉挛症患者有效，TSC相关癫痫可能对多种抗癫痫药效果不佳，部分小样本研究显示外科手术治疗可达到满意效果。

肾血管平滑肌脂肪瘤：肿瘤直径大于3.5-4.0cm时易发生出血而出现疼痛，此时有干预指征，可行肾动脉栓塞或肾部分切除术。部分研究也证实mTOR抑制剂对肾血管平滑肌脂肪瘤有效，但FDA尚未批准此适应症。

肺淋巴管肌瘤病：该病多见于育龄妇女提示雌激素可能参与刺激肺部平滑肌细胞生长。孕酮激素治疗和/或卵巢切除术可减少雌激素产生，但治疗效果个体差异较大。也有研究显示mTOR抑制剂对肺淋巴管肌瘤病有效，同样FDA也尚未批准此适应症。

其他对症治疗包括脱水降颅压，脑脊液循环受阻可行手术治疗，面部皮脂腺瘤可整容治疗。

目前尚缺乏有效手段治愈疾病，也无法准确预测疾病的病程和严重程度，但经过严密的监测和适当的治疗，患者寿命可不受影响。

2018年5月11日，《关于公布第一批罕见病目录的通知》公布，结节性硬化症名列其中。