胆囊癌

发病原因

胆囊癌的病因尚不清楚，临床观察胆囊癌常与胆囊良性疾患同时存在，最常见是与胆囊结石共存，多数人认为胆囊结石的慢性刺激是重要的致病因素，Moosa指出“隐性结石”5～20年后，发生胆囊癌者占3.3%～50%，国内大宗资料报告20%～82.6%的胆囊癌合并有胆结石，国外报告则高达54.3%～100%，癌肿的发生与结石的大小关系密切，结石直径小于10mm者癌发生的几率为1.0，结石直径20～22mm者的几率为2.4，结石直径，在30mm以上者的几率可高达10%，还有人提出胆囊癌的发生可能与病人的胆总管下端和主胰管的汇合连接处存在畸形有关，因有此畸形以致胰液进入胆管内，使胆汁内的胰液浓度提高，引起胆囊的慢性炎症，粘膜变化生，最后发生癌变，胆囊癌的病因尚不清楚，可能与以下因素有关：

1）.胆石病与胆囊癌的关系胆囊癌患者常合并有胆囊结石，其合并率在欧美为70%～80%，日本为58.8%，我国为80%，胆囊癌好发于易被结石撞击的胆囊颈部，并多发于患结石时间10年以上，故认为胆囊结石与胆囊癌关系密切，结石直径大于3cm者，胆囊癌发病的危险性比直径小于1cm者大10倍，有人认为胆石中含有致癌因子，但缺乏确切的证据，且胆石症患者中胆囊癌发生率仅1%～2%，因此，胆石与胆囊癌之间有无明确的因果关系，目前尚不明确。Strauch从18篇文献中统计胆囊癌与胆石的关系为54.3%～96.9%，Jones报告3/4胆囊癌伴有胆石，Balaroutsos等报告胆囊癌病例77%伴有胆石，Priehler与Crichlow复习文献2000例胆囊癌伴有胆石者占73.9%，动物实验证明从胆酸，去氧胆酸，胆固醇制备的甲基胆蒽(Methyl-cholanthrene)做成丸剂植入猫的胆囊，可以形成胆囊癌，Lowenfels认为胆道肿瘤的发生，与这些脏器的梗阻，感染，致使胆酸转化为更活跃的物质有关，Hill等在2/3的胆石中发现梭状芽孢杆菌，这种细菌可使胆酸脱氧化后转化为去氧胆酸和石胆酸，二者是与多环芳香碳氢化物致癌因素有关物质，胆石可引起慢性炎症，胆囊钙化的瓷胆囊(procellaneousgallbladder)恶变率高，但是，胆囊结石的长期慢性刺激，是否诱发胆囊癌，尚未得到充分的证明，只可以说胆石可使胆囊癌发病率增多，美国印第安人妇女胆石病20年，胆囊癌发病率由0.13%上升至1.5%，Nervi等应用Logistic回归模式计算出胆石患者胆囊癌发生率比无结石者高出7倍。胆囊癌患者中40%～50%有慢性胆囊炎症，有人研究胆囊切除标本发现，胆囊慢性炎症严重组比不严重组的异型细胞增殖和恶性变的比率高;在非癌部位有很高的肠上皮化生率;在癌灶内有类似肠上皮的肿瘤结构，从而认为肠上皮化生是发生癌变的重要病变，胆囊癌的发生可能是：正常胆囊黏膜→慢性胆囊炎(含结石)→肠上皮化生→分化型胆囊癌(肠型癌)的发生发展过程。

2）.胆囊良性息肉与腺瘤和胆囊癌的关系Sawyer报告29例胆囊良性肿瘤，其中4例恶变，他复习了近20年文献资料，认为胆囊腺瘤是癌前病变，胆囊腺瘤多单发，有蒂，癌变率约10%，若合并胆囊结石则癌变的危险性增加，有研究发现，直径小于12mm者，多为良性腺瘤;直径大于12mm者，多为恶性病变，所有原位癌和19%的浸润癌有腺瘤成分，从而认为腺瘤有癌变的可能。Yamagiwa及Tomiyama研究1000例胆囊的组织学检查，不含胆石者有4%肠化生现象，含有胆石病例，肠化生者占30.6%，发育异常者69.8%，胆囊癌占61.1%，36例胆囊癌的组织中，发育异常与腺瘤分别为22.2%与8.3%，所以认为肠化生到发育异常到胆囊癌，可能有发病顺序的意义。胆囊腺肌增生症以往认为胆囊腺肌增生症无恶变可能，但近年陆续有胆囊腺肌增生症患者发生胆囊癌的报道，目前已被确认为胆囊癌的癌前病变。

3）.胆胰管合流异常与胆囊癌发病的关系Kinoshita及Nagata研究，胆胰管汇合共同通道超过15mm，出现胰胆反流，称为胆胰合流异常，许多作者指出胆胰管不正常的汇合，使胆囊癌的发病率上升，胰胆管汇合部畸形时，胰液长期反流使胆囊黏膜不断破坏，反复再生，在此过程中可能发生癌变，有报道，ERCP检查发现胆囊癌患者中，有16%合并胰-胆管汇合部畸形，Kimura等报告96例胆囊癌经造影证实65例胆胰管合流异常，同时观察65例胆胰合流异常者，16.7%合并胆囊癌，对照组641例胆胰管汇合正常者，胆囊癌发生率为8%，另一组报告胆胰管合流异常者，胆囊癌发生率为25%，正常汇合组635例，胆囊癌发病率为1.9%。

4）.其他因素此外，Ritchie等报告慢性溃疡性结肠炎往往伴发胆囊癌，Mirizzi综合征患者胆囊癌的发生率增加，亦可能为病因之一，有报告胆囊癌发病与胆囊管异常或先天性胆管扩张有关。

胆囊癌有多种不同的组织类型，但无一种有其固定的生长方式和特殊的临床表现，胆囊癌绝大多数为腺癌，约占80%，其中60%为硬性腺癌，25%为乳头状腺癌，15%为黏液腺癌，其余为未分化癌占6%，鳞癌占3%，混合瘤或棘皮瘤占1%，尚有其他罕见的肿瘤包括类癌，肉瘤，黑色素瘤和淋巴瘤等。肉眼观察多表现为胆囊壁弥漫性增厚，并侵及邻近器官，偶见乳头状突起向胆囊腔内生长者，胆囊癌的扩散方式主要以局部浸润肝脏和周围器官如十二指肠，结肠以及前腹壁为多见，如胆囊颈或Hartmann袋的肿瘤直接浸润肝总管，则在临床表现和放射影像学检查上很难与胆管癌相鉴别，早期病变可直接浸润到胆囊窝，也可通过血源性播散，经胆囊静脉沿胆囊颈而侵及肝方叶，胆囊壁具有丰富的淋巴管，有利于肿瘤早期向胆囊管，胆总管和胰十二指肠区周围的淋巴结扩散，直至肿瘤晚期，方可见远处转移及经腹腔播散，临床上仅有10%的患者因胆石症行胆囊切除时发现肿瘤局限于胆囊，另有15%早期已侵犯胆囊窝或周围淋巴结，在此期若行扩大性根治手术，仍有治愈的可能，Piehler等(1978)收集文献报道的984例胆囊癌，侵犯肝脏占69%，区域性淋巴结受侵者占45%。75%的胆囊癌可直接侵犯周围脏器，发生频率依次为肝，胆管，胰，胃，十二指肠，网膜和结肠，60%有淋巴转移，远处转移者约占15%，腹膜转移者不到20%，沿神经鞘扩散是肝胆系统癌肿特点之一，在进展期胆囊癌患者中有近90%发生神经侵犯，是本病引起疼痛的主要原因。

胆囊癌的病理分期：1976年，Nevin等首先提出了原发性胆囊癌的临床病理分期和分级方案，其依据是胆囊癌组织浸润生长和扩散的范围以及细胞的分化程度，由于其简便实用，很快为广大外科学者认同并广泛采用，具体分为5期3级，方案如下：

分期：

Ⅰ期，癌组织仅限于胆囊黏膜;

Ⅱ期，癌组织侵犯胆囊黏膜和肌层;

Ⅲ期，癌组织侵及胆囊壁全层，即黏膜，肌层和浆膜层;

Ⅳ期，癌组织侵犯胆囊壁全层并有淋巴结转移;

Ⅴ期，癌组织直接侵犯肝脏或有肝转移，或者有任何器官的转移，

分级：

Ⅰ级，高分化癌;

Ⅱ级，中分化癌;

Ⅲ级，低分化癌，分期和分级与预后单独相关，分期和分级的相加值与预后有明显的相关性，数值越高，预后越差。

国际抗癌联盟(UICC)于1995年公布了统一的胆囊癌TNM分期标准，成为全面衡量病情，确定治疗策略和评估预后的重要参考(表1)，研究表明，行胆囊癌根治性手术后，Ⅰ，Ⅱ期肿瘤的生存曲线无明显差异，累计生存期均明显长于Ⅲ，Ⅳ期患者，影响胆囊癌预后的因素很多，如组织分级，病理类型等，但以病理分期最为重要，此外，正确判定胆囊癌的TNM分期在制定手术方式，辅助治疗计划时非常必要。

1）病理形态分型

①浸润型:最常见，约占75%～80%，早期多见于胆囊颈部壁内。肿块呈浸润性生长，胆囊壁广泛增厚变硬，胆囊因癌性收缩而萎缩，易侵犯邻近器官，晚期为实体性肿瘤，呈皮革样，切面为灰白色，预后差。

②肿块型：约占15%，癌灶呈肿块状向胆囊腔内生长，位于胆囊颈或胆囊管可阻塞胆囊出口，引起胆囊肿大和急性胆囊炎。此型发展到一定程度，可引起局部组织坏死脱落，导致出血和感染，预后相对好。

③胶质型：约占5%～8%，肿瘤组织内含大量黏液而呈胶冻样改变，胆囊壁常有浸润。

2）、病理组织学分型

①腺癌：最多见，约占87%，腺癌的病理类型可分为硬化性腺癌、乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌等。

②未分化癌：约占10%，恶性程度较高，预后差。未分化癌的病理类型可分为间变性、多形性、梭形和肉瘤样四型。

③腺鳞癌：约占3%，病理特点为腺癌组织中含有大量的鳞状细胞。

④鳞癌：约占2%～3%，根据鳞状上皮分化程度可分为腺棘皮癌、腺鳞癌，鳞癌多为浸润型，常侵犯整个胆囊壁，为实体癌。

⑤其他罕见类型还包括类癌、肉瘤、癌肉瘤、黑色素瘤、透明细胞癌等等。

1.右上腹疼痛

80%以上患者由于合并有胆囊结石，因而表现与胆囊结石胆囊炎相似的症状，以右上腹不适继之出现持续性隐痛或钝痛，有时伴阵发性剧痛并向右肩部放射。

2.消化不良

消化不良、厌油腻、嗳气、胃纳不佳。这是由于胆囊功能不足以对脂肪物质进行消化所致。

3.黄疸伴皮肤瘙痒

黄疸及皮肤瘙痒：往往在病程晚期出现，由于癌组织侵犯胆管或者转移肿大的淋巴结压迫胆管引起胆道梗阻所致，肝脏分泌的胆汁不能顺利排入肠道，进而反流入血表现为皮肤粘膜黄染，多数伴有难以缓解的皮肤瘙痒，尤以夜间为重。

4. 发热及消瘦

约25%的患者出现发热，多由于继发胆道感染所致。晚期患者常伴有消瘦，甚至出现恶病质。

5.右上腹肿块

右上腹或上腹部出现肿块。是因为肿瘤迅速增长阻塞胆管使胆囊肿大；如侵犯十二指肠也可以引起梗阻；另外肿瘤侵及肝胃胰也可出现相应部位包块。

主要有胆囊感染，积脓，穿孔，以及肝脓肿，膈下脓肿，胰腺炎，门静脉血栓形成，肠梗阻，胃肠道与腹腔内出血等，也可与附近胃肠道形成瘘管。

1）多数病例表现逐渐消瘦，体重减轻，乏力，呈现恶病体质。

2）部分病例锁骨上可触及转移之淋巴结，亦可有乳房等处的转移性肿块出现。

3) 晚期病例，可因门脉受压而有消化道出血，腹水以及肝功能衰竭表现。

4) 脓肿 胆总管梗阻可引起多发性肝脓肿，在发生肿瘤的胆囊腔内或其周围形成脓肿是常见的。

1）、超声检查：B超检查简便无损伤可反复使用，其诊断准确率达90%以上，为诊断胆囊疾病的首选检查方法。随着仪器的不断换代，目前不但可以明确地观察到胆囊病变的大小，而且通过对病变组织血流的观察有助于判定是否有癌变的发生，并且可以观察到是否有明显的淋巴结转移及肝脏是否受累，有经验的检查者甚至可以判定病变累及到胆囊的哪一层。

2）、彩色多普勒血流显像：国内文献报告在胆囊肿块和壁内测到异常的高速动脉血流信号是胆囊原发性恶性肿瘤区别于胆囊转移癌或胆囊良性肿块的重要特征

3）、CT扫描：CT扫描对早期胆囊癌的诊断不如超声检查。但对于已经超声检查发现高度可疑胆囊癌的患者，增强的CT检查是有必要的。胆囊癌的CT影像改变可分三种类型：①壁厚型：胆囊壁局限或弥漫不规则增厚；②结节型：乳头状结节从胆囊壁突入腔内；③实变型：因胆囊壁被肿瘤广泛浸润增厚加之腔内癌块充填形成实质性肿块。在增强扫描时一般均可见到病变组织有丰富的血供。如果肿瘤侵犯肝脏或有相关的淋巴结转移多能在CT影像下显示。

4）、核磁共振检查（MRI）：MRI一般不做为胆囊癌的首选或者必要检查项目，只是在需要判定病变是否累及肝脏或者当患者出现梗阻性黄疸时可以考虑做MRI。其准确率与CT相似，但具有无射线损伤的优点，可以多次重复检查。

5）、PET-CT：做为相对定性的检查项目，在排除急性胆囊炎的前提下，该检查有助于对胆囊占位性病变做出定性诊断，并有助于判定是否有胆囊以外的病变存在，但是价格较昂贵，而且当合并有急性胆囊炎时容易出现假阳性结果，所以一般不做为常规检查。

6）、ERCP：有人报告ERCP对于能够显示出胆囊的胆囊癌诊断率可达70%～90%但ER-CP检查有半数以上不能显示胆囊其影像表现可分三种情况：(1)胆囊胆管显影良好：多为早期病变典型病例可见胆囊充盈缺损或与囊壁相连基底较宽的隆起病变胆囊壁浸润者可见囊壁僵硬或变形(2)胆囊不显影：多属中晚期病例(3)胆囊不显影并有肝或肝外胆管狭窄：充盈缺损及梗阻上方肝胆管扩张已是晚期征象。

7）、细胞学检查：细胞学检查法有直接取活检或抽取胆汁查找癌细胞两种直接活检的方法有：B超引导下胆囊病变穿刺PTCCS(经皮胆囊镜检查)经腹腔镜等方法采取胆汁的方法更多如ERCP下抽取胆汁B超引导下胆囊穿刺PTCD胆道子母镜等文献报告的细胞学检查的阳性率虽不高但结合影像学检查方法仍可对半数以上胆囊癌患者作出诊断

8）、实验室检查：当胆囊病变出现癌变时一般会伴随着肿瘤标记物水平的升高。检查血清肿瘤标记物（CEA、Ca125、Ca19-9、Ca724、Ca153等）是否升高有助于对胆囊癌进行定性诊断，但早期的癌变可能并不表现出升高，或者当合并有其它消化道疾病及某些肿瘤时该检查会有假阳性结果出现。肝功能检查一般表现正常，仅在有胆道梗阻时会有相关的异常表现。

1）、早期症状极不典型，诊断比较困难。多数病人临床表现与慢性胆囊炎，胆石症相似。以右上腹痛为主要症状，向右肩胛部放射，伴有食欲不振、乏力、腹胀、低热，恶心及黄疸等。对40岁以上女性病人，有长期慢性胆囊炎、胆石症病史，若疼痛性质从阵发性发作转变为右上腹持续钝痛，且进行性加重，局部触及胆囊肿块，进行性黄疸，消瘦明显等情况出现，应考虑胆囊癌。胆囊癌晚期则可有肝脏肿大、肝占位、腹水、恶病质等表现易与肝癌、胰腺癌及胆管癌等相混。

（1）、多数病例表现体重减轻、乏力并很快呈现恶病体质。

（2）、部分病例锁骨上可触及转移之淋巴结，亦可有乳房等处的转移性肿块出现。

（3）、晚期病例，可因门脉受压而有消化道出血、腹水以及肝功能衰竭表现。

2）、实验室检查：肝功能检查可了解肝脏功能情况及鉴别黄疸性质，呈阻塞性黄疸。

3)、X线检查：胆囊造影可见胆囊粘膜不光整，腔内充盈缺损。ERCP发现胆管突然中断，出现充盈缺损呈偏心性，边缘不规则或胆管狭窄范围较长。

4)、其他检查：B型超声、CT、腹腔镜均有较高诊断价值。 胆囊癌鉴别诊断 胆囊癌病人临床上缺乏特异性表现。多数被误诊为胆囊炎、胆石症。这类病人在出现右上腹痛、右上腹包块或贫血等症状时病情常常已属晚期。近年来诊断水平提高主要依靠现代影像学的进展和对本病认识的加深。

综上所述，当超声检查发现胆囊有占位性病变或者胆囊壁不规则增厚时，需要做进一步的化验及检查以明确是否存在胆囊癌。

鉴别诊断

　胆囊癌起病隐袭，不易早期诊断，在症状明显时，往往已属晚期。主要应与胆石症、肝癌，胰腺癌、肌管癌等疾病相鉴别。

1）胆石症

　急性胆囊炎和慢性胆囊炎的急性发作：

①典型胆绞痛、疼痛、压痛和腹肌痉挛位于右上腹部，右肩有放射痛；

②黄疸多见；

③无休克征；

④血渚淀粉酶可稍增高，一般不超过500单位。

2）胆管癌

　①右上腹或上腹部疼痛。

②进行性持续性黄疸，为进行性梗阻性黄疸。

③消瘦，晚期出现恶病质。

④全身瘙痒，食欲不振，乏力，发热。

⑤消化不良，大便呈白陶土色，尿黄。

⑥扪及肿大的肝脏和肿大的胆囊。

3）胰腺癌

　①腹痛位于上腹部，脐周，或右上腹部，性质为绞痛，阵发性或持续性进行性加重的疼痛，向腰背部放射，亦可向前胸及右肩胛部放射。

②黄疸，约70%的患者在病程的某一阶段可有黄疸。

③体重减轻，90%的患者有迅速而显著的体重减轻。

④食欲不振，乏力，呕吐恶心，腹胀，腹泻等。

⑤血清总胆红素进行性增高（以直接胆红素增高为主)，平均在10mg%以上。

⑥血糖增高，葡萄糖耐量试验结果异常为最早表现，血清淀粉酶增高，血清碱性磷酸酶增高。

　4）肝癌

①消化功能障碍，食欲明显减退，腹部胀闷，消化不良，恶心，呕吐。

②乏力，消瘦，进行性贫血或水肿等。

③肝压痛，肝区可有重压感，持续性间歇性疼痛等。

④甲胎球蛋白(AFP)阳性等。

1）手术治疗：早期胆囊癌的治疗以手术切除为首选方案。只要患者一般情况许可，应尽可能争取手术切除病变的胆囊，并根据病理结果决定是否进行扩大的清除手术。一般认为当病变累及胆囊肌层时应该进行扩大清扫手术，包括切除胆囊床附近的肝脏组织及肝十二指肠韧带的软组织并对引流胆囊区域的淋巴结进行清扫，当怀疑有肝外胆道受累时可以考虑行肝外胆管切除。对于晚期胆囊癌的治疗则要具体情况具体分析，一般认为伴有淋巴结转移的患者进行扩大切除手术其远期生存率无明显提高。

2）药物治疗：目前已知的化疗药物对胆囊癌的疗效均不理想，针对消化道肿瘤的药物可以做为选择参照。免疫增强类药物可做为胆囊癌的重要辅助治疗用药。

3）放射治疗：针对局部残余或者复发的病灶，放射治疗可以控制其生长速度，相对延长患者的生存时间。

4）其它治疗：中医中药及保持良好的心态有助于增强患者与疾病斗争的信心，帮助提高生存质量。

5）并发症的治疗：晚期胆囊癌患者可以出现各种各样的并发症，根据不同的并发症采取相应的治疗措施有助于提高生存质量及延长生存时间。

（1）注意饮食的调节胆囊癌病人因胆汁排泄不畅影响食物的消化和吸收，特别是对脂肪性食物更难消化，病人常表现纳呆、食少、腹胀、大便不调。选择易消化吸收并富有营养的食物，如新鲜水果和蔬菜，少吃或不吃高脂肪食物，禁烟酒，多饮开水。

（2）心理护理情绪因素对疾病的发展和治疗效果及预后都有着重要关系。医护人员应鼓励病人保持愉快的心态，树立战胜疾病的信心，充分发挥机体的潜在能力，使患者能够积极配合治疗，提高效果。

（3）静卧休息时应保持舒适的卧位，一般以左侧卧位、仰卧位为佳，以防胆囊部位受压。

（4）鼓励病人做些力所能及的事，以转移不良情绪，自我调理心态，如练气功、散步、听科普知识，做到动静结合。

（5）密切观察体温、脉搏、呼吸、血压的变化，防止合并症的发生。

疾病的预后是非常重要的，但是胆囊癌的预后很差，总的5年生存率不足5%。主要与该肿瘤的恶性程度高，转移、扩散较早，早期确诊率和手术切除率均很低有关。正如前面提到的，肿瘤治疗的效果与胆囊癌的分期密切相关。凡按良性胆囊疾病行胆囊切除术后偶然发现的Ⅰ、Ⅱ期胆囊癌的病人，常能长期存活，据报道5年生存率可达64%～86%;相反，Ⅲ期以上的病例预后很差。肿瘤若已侵犯至胆囊全层时，则几乎均在术后2.5年以内死亡。

　　由于早期胆囊癌的预后显著优于发生淋巴结转移者，故努力提高无症状的早期胆囊癌的检出率成了近年来研究的热点。从目前国内外的研究情况看，要做到及时发现早期胆囊癌，只能是对胆道良性疾病手术治疗。通过对胆囊癌的癌前疾病和高危因素的处理，从而提高胆囊癌的治疗水平。

定期进行B超等检查是早期发现胆囊癌的关键，对已发现的胆囊病变要密切观察其变化，必要时及时采取措施解除病变是可以明显降低胆囊癌的发生率。